基于腸道微生態(tài)探討從脾胃論治干燥綜合征

楊婷婷 高明利 馬璐萍

【關(guān)鍵詞】 干燥綜合征;腸道微生態(tài);腸道菌群;燥痹;脾胃

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種慢性全身性炎癥性自身免疫性疾病，主要累及外分泌腺體，又被稱為自身免疫性外分泌腺病或自身免疫性外分泌腺上皮炎。SS有原發(fā)性和繼發(fā)性之分，本文針對原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）進行論述。本病起病比較隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，除口干、眼干外，可有全身多個器官或系統(tǒng)受累[1-3]。目前，尚無根治方法，以緩解癥狀、延長患者生存期及阻止疾病進展為主要治療目的[2]。由于單純的西藥治療效果較為局限，不良反應(yīng)也較為顯著，為尋求治療的新突破，越來越多的學(xué)者對中醫(yī)治療SS展開研究，且發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療的獨特優(yōu)勢[4]。

腸道微生態(tài)是近年來熱門的研究話題，其對健康和疾病作用的研究，可能會讓很多疾病找到新的治療靶點，且許多學(xué)者們也正在研究其與SS臨床表現(xiàn)和疾病嚴(yán)重程度之間相關(guān)性[5]。

1 SS與腸道菌群的相關(guān)性

人類身體中存在著大量的微生物，這是一個龐大而神秘的角落，基于對其的研究，美國國立衛(wèi)生研究院開展了著名的人類微生物組計劃，并對人體不同部位的細(xì)菌組成進行了研究[5]。隨著對腸道微生態(tài)研究的不斷深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)其與自身免疫性疾病具有密切相關(guān)性[6-8]。事實上，早在2003年，ALMST?HL等[9]分析了導(dǎo)致唾液分泌減少的4組患者的口腔微生物菌群，發(fā)現(xiàn)pSS組有85%的受試者口腔微生物菌群中變形鏈球菌增多。DE PAIVA等[10]對SS模型小鼠及SS患者的腸道菌群進行研究，發(fā)現(xiàn)SS模型小鼠的糞便中腸桿菌、大腸桿菌/志賀氏菌和假單胞菌數(shù)量增加，梭狀芽孢桿菌減少;SS患者的糞便中假丁酸弧菌、大腸桿菌/志賀菌、布魯氏菌和鏈球菌的相對豐度更高，而擬桿菌、副擬桿菌、費氏桿菌和普氏桿菌的相對豐度降低，并且疾病的嚴(yán)重程度與腸道微生物的多樣性呈負(fù)相關(guān)。DING等[11]比較pSS患者組與無口干健康對照組口腔中主要念珠菌種類和數(shù)量，發(fā)現(xiàn)2組念珠菌均以白念珠菌為主，且pSS組中熱帶念珠菌和近平滑念珠菌檢出率較高。

腸道菌群與SS的相關(guān)性雖然明確，但其潛在的分子和細(xì)胞機制仍未得到更深程度的探索。有學(xué)者認(rèn)為，腸道菌群相關(guān)的炎癥的發(fā)生與輔助性T細(xì)胞17（Th17）有關(guān)[12]。SZYMULA等[13]研究表明，源自正常人微生物群的多肽可以激活Ro60反應(yīng)性T細(xì)胞，并認(rèn)為對共生微生物群和條件致病菌的免疫應(yīng)答可能是引發(fā)自身免疫的潛在誘因。

2 脾胃與腸道菌群的相關(guān)性

2.1 生理功能

2.1.1 脾主運化與腸道菌群的消化功能 《素問·經(jīng)脈別論篇》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精?！憋嬍澄镞M入胃中，所得的水谷精微，通過“脾氣散精”輸布全身，即所謂“脾主為胃行津液者也”（《素問·厥論篇》）。脾主運化，胃主受納腐熟，兩者納運相成，升降相因，共同完成食物的消化和吸收、精微的轉(zhuǎn)輸和布散。與之相似，腸道菌群也有對食物消化分解的作用，并可產(chǎn)生諸如維生素K、B族維生素，短鏈脂肪酸等許多對身體有益的營養(yǎng)素和代謝產(chǎn)物[14]。

2.1.2 脾為氣血生化之源與腸道菌群的免疫功能 中醫(yī)的脾胃并不等同于西醫(yī)解剖學(xué)的脾與胃，它包含了整個消化系統(tǒng)，其生理與病理的意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出解剖學(xué)脾和胃的范疇[15]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾胃是“后天之本”，為“氣血生化之源”。《壽世保元》中提出：“人之一身，以脾胃為主……脾胃既虛，四臟俱無生氣。”《醫(yī)方考·脾胃證治》曰：“蓋中氣者，脾胃之氣也。五臟六腑，百骸九竅，皆受氣于脾胃而后治?！本f明脾胃的重要性。人體氣血有賴于脾胃的化生，而中醫(yī)正氣的作用與西醫(yī)學(xué)的“機體免疫力”相似，所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”[16]?！督饏T要略》云：“四季脾旺不受邪?！币嗾f明脾胃具有防御衛(wèi)外的功能。人體腸道中蘊含一個復(fù)雜而龐大的微生態(tài)系統(tǒng)，它可以參與機體免疫等生命活動。腸道菌群中的益生菌可以抑制有害菌群的生長，同時激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，促進抗菌多肽的分泌。菌群之間相互作用，刺激宿主免疫應(yīng)答，以維持腸道菌群的生態(tài)平衡[17-18]。

2.1.3 脾屬土治中央與腸道菌群的“內(nèi)穩(wěn)態(tài)” 根據(jù)五行學(xué)說理論，脾屬土，居中央，生載萬物，四方兼顧。它位置在中央，是氣機升降之樞紐，陰陽變化之關(guān)鍵[19]，所以對于維持人體陰陽平衡起著至關(guān)重要的作用。而在腸道微生態(tài)系統(tǒng)中，菌群種類繁多，腸道菌群在維持腸道微環(huán)境的動態(tài)平衡中也起著重要作用，即所謂“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”。腸道菌群與宿主之間保持一種互利共生的相對穩(wěn)定狀態(tài)，從而維系機體的健康[15]。

2.2 病理表現(xiàn) 明·張介賓云：“脾主運化，胃司受納?！笓p則不能納，脾損則不能化。”（《類經(jīng)·藏象十二官》）脾胃損傷，則納運失司，或因饑飽失常，或因勞累所傷，輕者單純脾虛失運，出現(xiàn)納呆、便溏、腹脹、完谷不化等癥狀，日久可致脾氣虛弱，或傷及脾陽，或中氣下陷，或氣血化生不足，變生他病[20]。

正常情況下，腸道微環(huán)境會維持動態(tài)平衡。如果受到年齡、飲食、藥物、腸道動力異常等內(nèi)外因素的影響，菌群失衡程度超出了其自身的調(diào)節(jié)范圍，就會影響人體的正常生理功能，表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、腸鳴等癥狀[21-22]，這些癥狀類似于中醫(yī)學(xué)的“脾虛證”。相關(guān)研究也證明了慢性腹瀉患者腸道菌群存在異常[23-24]。

3 從脾胃論治SS

中醫(yī)古籍中沒有“干燥綜合征”的病名記載，路志正根據(jù)本病的發(fā)病特點以及“痹者，閉也，閉塞不通，不通則痛”，提出“燥痹”的病名。1989年，全國現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕痹病防治專業(yè)學(xué)術(shù)委員會正式將“干燥綜合征”的中醫(yī)病名命為“燥痹”[25]。燥邪是SS發(fā)病關(guān)鍵。燥痹的病因較多，但概括起來不外乎“虛、邪、瘀”;病機也比較復(fù)雜，但基本病機為津液不足或運行、輸布異常[26]。而脾胃在津液化生、運行、輸布中起著重要的作用。路志正[27]在治療SS時，重視調(diào)理脾胃，并提出“持中央，運四旁，怡情致，調(diào)升降，顧潤燥，納化常”的學(xué)術(shù)思想。姜泉等[28]秉承路志正學(xué)術(shù)思想，治療燥痹合并肺痹之重癥時，在辨證論治的基礎(chǔ)上，不忘顧護脾胃，取得良好的療效。高明利[29]治療燥痹時，亦考慮到脾胃的作用，并認(rèn)為人體是一個統(tǒng)一的整體，從上焦的肺到中焦的脾胃，再到下焦的腎，各臟腑互相聯(lián)系，治療應(yīng)整體審查。劉健[30]治療SS中醫(yī)遣方用藥中強調(diào)培土生金、培土治水，認(rèn)為其病機之本在于脾胃虧虛、胃陰不足。

吳青青[31]從中國知網(wǎng)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫中收集2012至2017年有關(guān)中藥治療SS的文獻，運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對其處方用藥特點和規(guī)律進行分析，發(fā)現(xiàn)補陰藥（如麥冬、石斛）和補氣藥（如黃芪）的使用頻次最高。這些藥即益胃養(yǎng)陰、健脾益氣之藥，也為從脾胃論治SS提供了依據(jù)?，F(xiàn)代研究表明，健脾補氣方藥對腸道菌群有一定的調(diào)節(jié)作用[32]。也有研究證明，麥冬多糖和石斛多糖對小鼠腸道微生態(tài)的影響[33-34]。

4 從腸道微生態(tài)探討SS的中醫(yī)理論依據(jù)

中醫(yī)藥學(xué)具有其悠久的歷史、獨特的理論體系，是中國優(yōu)秀傳統(tǒng)文化中重要的組成部分。而所謂微生態(tài)，是指人體中存在大量的微生物，它們寄居于口腔、皮膚、腸道、上呼吸道、泌尿生殖道等部位，形成相對穩(wěn)定的群落，并與宿主之間相互作用、相互影響，形成互利共生的統(tǒng)一體[35]。近年來，微生態(tài)成為醫(yī)學(xué)研究的熱點，而隨著研究的不斷深入，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)并探討了微生態(tài)學(xué)說與中醫(yī)理論的相關(guān)性[36-39]。中醫(yī)的整體觀、平衡觀、系統(tǒng)觀、恒動觀等思想核心均可在腸道微生態(tài)中體現(xiàn)[36]。中醫(yī)學(xué)強調(diào)，人體是一個有機的統(tǒng)一整體，人與自然界相統(tǒng)一，而微生態(tài)學(xué)認(rèn)為一切生物都與環(huán)境對立統(tǒng)一的觀點與中醫(yī)“整體觀”不謀而合。微生態(tài)學(xué)中認(rèn)為的微生物與人體之間存在對立統(tǒng)一的關(guān)系，這與中醫(yī)學(xué)“陰陽學(xué)說”中陰陽互根互用、相互制約的理論相似。腸道微生態(tài)中的菌群有益生菌，也有有害菌，若腸道菌群失調(diào)，益生菌減少，有害菌滋生，則會引發(fā)疾病，這與中醫(yī)學(xué)“正邪學(xué)說”相通;而調(diào)節(jié)腸道菌群，補充有益菌，減少有害菌，也是“扶正祛邪”的過程。人體的微生物存在于許多器官中，一旦這些微生物的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，這些器官便可出現(xiàn)相應(yīng)的病理表現(xiàn)，這就如同中醫(yī)學(xué)的“藏象學(xué)說”，“藏之于內(nèi)，必觀之于外、以表知里、以象測臟”[37-39]?？傊?，微生態(tài)學(xué)理論與中醫(yī)學(xué)理論有很多契合之處，從腸道微生態(tài)的角度探討中醫(yī)治療有助于對中醫(yī)傳統(tǒng)理論的理解和中醫(yī)現(xiàn)代化的研究，從而更好地解析和發(fā)揚中醫(yī)思想。而對中醫(yī)理論的探討，也更有助于腸道微生態(tài)的深入研究。

從脾胃治療SS對患者腸道微生物影響的研究，目前尚不十分充分。周志強等[40]分別收取健康人、氣陰兩虛型pSS患者以及非氣陰兩虛型pSS患者的糞便樣本，并對其細(xì)菌DNA進行測序，發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛型pSS患者腸道菌群致炎、致病的有害菌比例升高，而抑制炎癥、平衡免疫的細(xì)菌減少。WU等[41]采用養(yǎng)陰益氣活血方對16例pSS患者治療2個月后，發(fā)現(xiàn)不但改善了疾病活動度，其腸道菌群的失衡也得到了調(diào)節(jié)。

5 小 結(jié)

目前，SS的發(fā)病機制尚不十分清楚，亦無根治方法。中醫(yī)藥治療SS在改善臨床癥狀、降低藥物不良反應(yīng)、提高患者生活質(zhì)量等方面均具有獨特的優(yōu)勢，但缺少多中心、大樣本的研究，藥物的作用機制研究尚不夠深入，缺乏統(tǒng)一的辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)等。中西醫(yī)結(jié)合治療SS能夠發(fā)揮各自的優(yōu)勢，兩者相得益彰，有利于提高臨床療效，降低藥物不良反應(yīng)，提高治療的安全性等[25]。腸道微生態(tài)是當(dāng)前熱門的研究，如果腸道菌群與SS相關(guān)性的研究能夠更加深入，可能對其發(fā)病機制的研究、治療新靶點的尋找以及疾病的預(yù)后均起到積極作用。腸道微生態(tài)學(xué)與中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論之間有很多共通之處，微生態(tài)與中醫(yī)藥相關(guān)性研究一方面可以更好地闡述與解析中醫(yī)的思想和理論，讓更多人能夠理解其思想內(nèi)涵;另一方面也有利于對微生態(tài)進行更深程度的探索。目前，SS的腸道菌群研究較少，中醫(yī)相關(guān)研究更是十分有限，期待科學(xué)界研究取得新的進展，為更多SS患者帶來福音。

參考文獻

[1] 曾晨，侯雷，寧喬怡，等.干燥綜合征中醫(yī)辨證論治的研究進展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2016，5（10）：70-73.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.干燥綜合征診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（11）：766-768.

[3] 高明利.干燥綜合征的中西醫(yī)治療[J].中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志，2008，15（4）：42-44.

[4] 潘偉娜，高明利.氣陰兩虛型干燥綜合征病機及治則探討[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2020，9（11）：55-57.

[5] TSIGALOU C，STAVROPOULOU E，BEZIRTZOGLOU E.Current insights in microbiome shifts in Sj?gren's syndrome and possible therapeutic interventions[J].Front Immunol，2018，9（1）：1106.

[6] HEVIA A，MILANI C，LóPEZ P，et al.Intestinal dysbiosis associated with systemic lupus erythematosus[J].mBio，2014，5（5）：1-10.

[7] 齊堃，溫偉強.基于腸道菌群治療強直性脊柱炎的研究進展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2020，9（12）：72-76.

[8] AZZOUZ D，OMARBEKOVA A，HEGUY A，et al.Lupus nephritis is linked to disease-activity associated expansions and immunity to a gut commensal[J].Ann Rheum Dis，2019，78（7）：947-956.

[9] ALMST?HL A，WIKSTR?M M，GROENINK J.Lactoferrin，amylase and mucin MUC5B and their relation to the oral microflora in hyposalivation of different?origins[J].Oral Microbiol Immunol，2010，16（6）：345-352.

[10] DE PAIVIA CS，JONES DB，STERN ME，et al.Altered mucosal microbiome diversity and disease severity in Sj?gren syndrome[J].Sci Rep，2016，6（1）：1-12.

[11] DING N，YAN ZM，HUA H.Detection of oral fungal flora in patients with primary Sj?gren's syndrome by real-time PCR[J].Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2013，45（1）：17-21.

[12] WU HJ，IVANOV II，DARCE J，et al.Gut-residing segmented filamentous bacteria drive autoimmune arthritis via T helper 17 cells[J].Immunity，2010，32（6）：815-827.

[13] SZYMULA A，ROSENTHAL J，SZCZERBA BM，et al.T cell epitope mimicry between Sj?gren's syndrome Antigen A（SSA）/Ro60 and oral，gut，skin and vaginal bacteria[J].Clin Immunol，2014，152（1/2）：1-9.

[14] 杜國光，顧文霞.與醫(yī)學(xué)相關(guān)的營養(yǎng)與代謝方面的新概念[J].中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報，2019，35（10）：1094-1097.

[15] 張佳麗，梁翌，趙曉峰.基于腸道菌群探討脾胃為后天之本[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2020，27（10）：21-25.

[16] 封慧，朱欣軼，王長松.健脾中藥對腸道微生態(tài)作用機制研究進展[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2018，25（10）：137-140.

[17] BROWN EM，KENNY DJ，XAVIER RJ.Gut microbiota regulation of T cells during inflammation and autoimmunity[J].Annu Rev Immunol，2019，37（1）：599-624.

[18] 白曉曄，孫志宏，張和平.益生乳酸菌與腸道菌群穩(wěn)態(tài)[J].食品與生物技術(shù)學(xué)報，2020，39（9）：6-15.

[19] 周錦濤，劉力，周鋮，等.健脾祛濕法對腸道菌群結(jié)構(gòu)影響的研究概述[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報，2020，26（11）：93-97，130.

[20] 紀(jì)云西，黃貴華，蔣歷，等.脾之“運與化”淺析[J].時珍國醫(yī)國藥，2013，24（2）：454-455.

[21] 王溯源，陳慧媧.腸道菌群失調(diào)的臨床研究進展[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2019，6（8）：197-198.

[22] 王方園，彭瑩瑩，楊振弢，等.從脾論治腸道菌群失調(diào)型慢性腹瀉[J].西部中醫(yī)藥，2020，33（3）：159-162.

[23] 韓曉偉，譚健，吳艷梅，等.脾虛泄瀉患者腸道念珠菌群的生態(tài)變化研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2017，44（8）：1569-1571.

[24] 王建平.腹瀉患兒腸道菌群失調(diào)糞便涂片檢查結(jié)果分析[J].中國肛腸病雜志，2018，38（10）：18-20.

[25] 月爾力卡·艾買爾，照日格圖，李紅璞，等.干燥綜合征臨床研究進展[J].新疆中醫(yī)藥，2020，38（6）：97-100.

[26] 李滿意，劉紅艷，婁玉鈐.燥痹的證治[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2020，9（6）：46-50，59.

[27] 黃夢媛，陳祎，杜輝，等.國醫(yī)大師路志正“持中央”“顧后天”以療血痹學(xué)術(shù)思想淺析[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2012，1（1）：76-77.

[28] 姜泉，張華東，陳祎，等.路志正治療干燥綜合征經(jīng)驗[J].中醫(yī)雜志，2016，57（6）：463-465.

[29] 杜天馳，孫蓬遠(yuǎn)，高明利.高明利教授治療氣陰兩虛型干燥綜合征的經(jīng)驗[J].中醫(yī)臨床研究，2019，11（5）：132-134.

[30] 黃旦，劉健.劉健從脾胃論治干燥綜合征經(jīng)驗[J].中國臨床保健雜志，2016，19（3）：311-314.

[31] 吳青青.中藥治療干燥綜合征用藥規(guī)律分析[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2017，13（21）：39-40.

[32] 彭穎，金晶，楊靜玉，等.3種健脾補氣方藥對脾氣虛證大鼠腸道菌群的影響[J].中國中藥雜志，2008，33（21）：2530-2534.

[33] 謝果珍，惠華英，于子真，等.鐵皮石斛多糖對腸道微生態(tài)的影響研究[J].時珍國醫(yī)國藥，2019，30（11）：2603-2605.

[34] 王令儀，王碩，王源，等.麥冬多糖MDG-1對糖尿病小鼠糖耐量及腸道菌群的影響[J].世界華人消化雜志，2011，19（19）：2058-2062.

[35]向毅，巫貴成.腸道微生態(tài)的基本概念[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2019，35（1）：5-7.

[36] 楊化冰，鄒小娟，孔明望，等.腸道微生態(tài)與傳統(tǒng)中醫(yī)思想內(nèi)涵[J].中醫(yī)雜志，2017，58（12）：1070-1072.

[37] 劉峰，嚴(yán)晶，盧冬雪.腸道微生態(tài)研究與中醫(yī)本質(zhì)探索[J].中醫(yī)學(xué)報，2019，34（9）：1859-1863.

[38] 吳國琳，余國友，盧雯雯.腸道微生態(tài)的中醫(yī)本質(zhì)探討[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2015，33（11）：2586-2588.

[39] 王振宇，錢祥，石磊，等.從中醫(yī)學(xué)角度看腸道菌群及其失調(diào)后的治療[J].新中醫(yī)，2017，49（2）：147-149.

[40] 周志強，姜泉，唐曉頗，等.原發(fā)性干燥綜合征氣陰兩虛型患者腸道菌群特點[J].中華中醫(yī)藥雜志，2020，35（10）：5192-5196.

[41] WU GL，LU HF，CHEN YL，et al.Changes of intestinal microecology in patients with primary Sj?gren's syndrome after therapy of yangyin yiqi huoxue recipe（養(yǎng)陰益氣活血方）[J].Chin J Integr Med，2019，25（9）：654-662.

收稿日期：2021-11-01;修回日期：2021-11-27