內(nèi)鏡下光動力療法治療壺腹部腫瘤的臨床療效

張洪戰(zhàn)，張明，莊東海，孫斌，丁輝，張锎

（山東省立第三醫(yī)院 肝膽外科，山東 濟南 250031）

壺腹部腫瘤中以十二指腸乳頭腺瘤較為常見，且具有一定的癌變傾向，其中十二指腸乳頭癌在壺腹周圍癌中發(fā)病率僅次于胰頭癌，約占胃腸道惡性腫瘤的5%[1]。傳統(tǒng)的治療方法主要是外科手術(shù)，包括：胰十二指腸切除術(shù)和腫瘤局部切除術(shù)等，但手術(shù)創(chuàng)傷大，即使在經(jīng)驗豐富的醫(yī)療中心，仍存在較高的并發(fā)癥發(fā)生率[2]。對于無法行外科手術(shù)的患者，內(nèi)鏡下支架置入是主要的姑息性治療手段，其他治療方法包括化療、放療、靶向或免疫治療等，對大部分患者來說，療效都不理想。

內(nèi)鏡下光動力療法（photodynamic therapy，PDT）是一種腔內(nèi)局部治療腫瘤的新技術(shù)，是光敏劑、激光（特定強度與波長）及氧聯(lián)合作用的結(jié)果。其中，光敏劑被吸收進入細胞內(nèi)，相應(yīng)波長（630 nm）的激光照射病變部位，激發(fā)光敏劑轉(zhuǎn)移能量給氧分子，產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），當ROS 超過一定的閾值后，既可直接殺傷腫瘤細胞，又可封閉腫瘤血管，還能提升抗腫瘤免疫作用[3]。內(nèi)鏡下PDT作為一種新的微創(chuàng)治療手段，可使腫瘤組織壞死、脫落，達到局部殺滅腫瘤的作用，從而延長患者生存期，提高患者生存質(zhì)量，為治療壺腹部腫瘤提供了一種新的選擇。目前，國內(nèi)外關(guān)于PDT治療壺腹部腫瘤的報道較少[4]。本院于2019年2月－2020年12月共開展了14 例壺腹部腫瘤的內(nèi)鏡下PDT 治療。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年2月－2020年12月14 例在山東省立第三醫(yī)院行內(nèi)鏡下PDT治療的壺腹部腫瘤患者的臨床資料。其中，男7 例，女7 例，年齡41～85歲，中位年齡69.5歲。臨床癥狀包括：上腹部脹痛3例，寒戰(zhàn)發(fā)熱2 例，上腹脹痛伴發(fā)熱2 例，皮膚鞏膜黃染7例。所有患者術(shù)前經(jīng)內(nèi)鏡活檢取得病理，結(jié)果證實：腺瘤5 例（低級別上皮內(nèi)瘤變2 例，均為Ⅰb期；高級別上皮內(nèi)瘤變3例，其中Ⅰb期2例，Ⅱa期1例），腺癌9例（Ⅱa期5例，Ⅱb期4例）。TNM分期依據(jù)影像學結(jié)果（上腹增強CT、MRCP），按腫瘤AJCC分期（第8 版）建議[5]進行評估。所有患者拒絕行外科手術(shù)，同意行內(nèi)鏡下PDT治療，排除內(nèi)鏡操作、內(nèi)鏡麻醉及PDT治療禁忌者，術(shù)前均簽署知情同意書。

1.2 器械與材料

電子十二指腸鏡（Olympus TJF 260V），內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù) （endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）相關(guān)耗材（包括三腔乳頭括約肌切開刀、斑馬導絲、鼻膽管引流管、胰管支架和膽管支架等），光動力激光發(fā)生器及光纖（桂林市興達光電醫(yī)療器械有限公司，波長630 nm），血卟啉注射液（商品名：喜泊分，劑量4 mg/kg，重慶邁樂生物制藥有限公司）。

1.3 治療方法

術(shù)前48 h 在避光環(huán)境下靜脈輸注血卟啉注射液，手術(shù)操作均由具有豐富ERCP操作經(jīng)驗的內(nèi)鏡醫(yī)師完成。實施靜脈全身麻醉，取左側(cè)臥位，經(jīng)口輕柔進鏡至十二指腸降段找到主乳頭，對于乳頭向十二指腸腔內(nèi)生長超過2 cm 者，可先行內(nèi)鏡下乳頭腫瘤局部切除術(shù)（憩室旁乳頭除外），選擇性胰管插管并放置胰管支架后，再選擇性膽管插管，常規(guī)造影以明確乳頭腫瘤有無膽管侵犯及侵犯范圍。留置導絲更換鞘管，經(jīng)鞘管腔插入適合長度的半導體柱狀激光光纖（頭端可見2個不透X線的標記點，距離3.0～5.0 cm不等），遠端標記點位于膽總管腔內(nèi)狹窄上方約0.5 cm處，近端標記點位于乳頭處腸腔，開始激光照射，采取間斷照射模式（照射5 min，暫停1 min）。若膽總管狹窄長度超過光纖長度，可進行分段照射。若十二指腸乳頭腫瘤橫向侵犯超出1.0 cm，需在十二指腸腔內(nèi)追加照射。激光發(fā)生器設(shè)定輸出功率為600～700 MW，時間16～20 min，能量密度224～240 J/cm。操作完成后予以放置鼻膽管引流。術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗生素、保肝、抑酸、抑酶和補液等藥物。術(shù)后24 h再行1次PDT照射，根據(jù)第1次治療效果調(diào)整再照射部位、功率及時間等，術(shù)后放置膽道塑料支架。所有患者自靜脈輸注血卟啉開始均需避光1個月以上。

1.4 觀察內(nèi)容及評價

技術(shù)成功：ERCP 操作成功，順利完成2 次內(nèi)鏡下PDT 治療，成功放置膽道支架。ERCP 相關(guān)早期并發(fā)癥（≤30 d）[6]：出血、穿孔、膽管炎和胰腺炎等。ERCP相關(guān)晚期并發(fā)癥（>30 d）[7]：膽管狹窄和遲發(fā)性膽管炎等。光敏劑相關(guān)不良反應(yīng)：過敏和皮膚光毒性等。術(shù)后隨訪：一般狀況及影像學檢查，術(shù)后2個月行內(nèi)鏡復查并乳頭活檢。

2 結(jié)果

2.1 治療情況

14例壺腹部腫瘤患者均成功完成ERCP及PDT治療，技術(shù)成功率100%。見附圖。其中，4 例腺癌（Ⅱb期） 患者因乳頭向十二指腸腔內(nèi)生長較深（>2.0 cm），先行內(nèi)鏡下乳頭局部切除，再行PDT 治療，操作順利，術(shù)后均成功放置鼻膽管或膽管支架。

附圖 十二指腸乳頭腺癌的內(nèi)鏡下PDT治療Attached fig.Endoscopic PDT treatment of duodenal papillary adenocarcinoma

2.2 ERCP并發(fā)癥

所有病例均未發(fā)生穿孔和出血等并發(fā)癥。1例輕型急性胰腺炎患者因術(shù)前未放置胰管支架，于第2天PDT治療前順利放置胰管支架，經(jīng)積極抑酶、補液等治療后治愈；1例術(shù)后并發(fā)輕癥膽管炎，經(jīng)抗感染治療后恢復，無膽管狹窄及遲發(fā)性膽管炎發(fā)生?；颊逷DT術(shù)后均可見輕度皮膚色素沉著，無皮膚水腫、潰爛及臟器藥物損傷等情況發(fā)生。1例術(shù)后出現(xiàn)上腹部疼痛，無腹脹、發(fā)熱及黃疸等癥狀，進食好，予以對癥鎮(zhèn)痛治療，3 d后癥狀消失。

2.3 術(shù)后復查

術(shù)后2個月行十二指腸鏡復查，內(nèi)鏡下順利取出膽道支架，鏡下見十二指腸乳頭腫瘤組織壞死脫落，表面光整，黏膜無明顯出血，內(nèi)鏡下于乳頭處再次取活檢送病理，并再次放置膽道塑料支架，病理結(jié)果證實：十二指腸乳頭黏膜慢性炎10 例，十二指腸乳頭腺癌4 例。與患者及家屬溝通病情后，4 例十二指腸乳頭腺癌患者均進行了第2 次PDT 治療。其中，1 例因腫瘤組織殘存較多，先行內(nèi)鏡下乳頭腫瘤局部切除后再行PDT治療，操作順利，無相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)。

3 討論

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的快速發(fā)展，無膽胰管內(nèi)浸潤的壺腹部腺瘤推薦行內(nèi)鏡下乳頭切除術(shù)治療，其具有良好的手術(shù)成功率和較低的并發(fā)癥發(fā)生率。但是，因技術(shù)原因（憩室>4.0 cm）和膽胰管內(nèi)受累（>20 mm）無法完成內(nèi)鏡下切除時，應(yīng)考慮外科手術(shù)治療[8]。外科手術(shù)創(chuàng)傷大，并發(fā)癥發(fā)生率高，病死率高達2%～9%[7]。內(nèi)鏡下PDT 治療作為一種超微創(chuàng)的腫瘤局部治療手段，越來越受到臨床關(guān)注。本研究納入了14例壺腹部腫瘤患者，均順利完成內(nèi)鏡下PDT治療，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，無死亡病例，技術(shù)操作安全可行。其中，1例因第1次PDT術(shù)前未放置胰管支架，PDT術(shù)后胰管開口水腫導致術(shù)后急性胰腺炎，其余患者術(shù)前均置入胰管支架，無胰腺炎發(fā)生。術(shù)后膽管炎考慮與PDT治療后壺腹部腫瘤組織水腫、壞死及內(nèi)鏡操作刺激有關(guān)，均可經(jīng)保守治療緩解?；颊逷DT術(shù)后皮膚色素沉著，考慮與其皮膚黏膜有少許血卟啉沉積且避光不嚴有關(guān)，后經(jīng)嚴格避光，色素沉著逐漸減輕。

依據(jù)腫瘤AJCC 第8 版TNM 病理分期[5]，本研究中Ⅰb期及Ⅱa期乳頭腫瘤行內(nèi)鏡下PDT 治療效果較好，術(shù)后2個月行內(nèi)鏡復查見乳頭正常結(jié)構(gòu)消失，局部黏膜光滑平整，再次取病理未見腫瘤殘留，另4例Ⅱb期患者因腫瘤侵犯膽總管達2.0～3.5 cm，采用內(nèi)鏡下乳頭局部切除聯(lián)合PDT治療，但仍可能存在PDT光照深度不夠的問題，術(shù)后2個月內(nèi)鏡活檢提示為腺癌，考慮腫瘤殘存，與患者家屬溝通病情后，均進行了第2次PDT治療，其遠期效果有待進一步評估。此外，對于內(nèi)鏡下乳頭切除術(shù)后的殘存腫瘤，GEREITZIG等[9]及CAMUS等[10]認為，可采用內(nèi)鏡下腔內(nèi)射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療，其療效與外科手術(shù)相當，但遠期效果尚有待評估。目前，尚缺乏PDT 與RFA 治療效果優(yōu)劣的定論。STRAND等[11]回顧性分析了48例無法切除的膽管癌患者的臨床資料，結(jié)果證實：ERCP 下RFA 與ERCP 下PDT 的總體生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義。目前，關(guān)于壺腹部腫瘤PDT治療的報道較少，對比研究類報道更是罕有。

PDT 治療壺腹部腫瘤的效果，主要取決于光敏劑劑量以及激光輸出功率和時間等。本研究中，輸出功率及總能量均略高于高道鍵等[4]采用的功率（400～600 MW/cm）及總能量（180～200 J/cm），患者未出現(xiàn)穿孔和出血等嚴重并發(fā)癥，近期療效好，考慮與注射血卟啉劑量稍大有關(guān)。但最佳照射功率、時間及光敏劑劑量等有待進一步研究。

綜上所述，內(nèi)鏡下PDT 治療壺腹部腫瘤是安全、有效的，臨床療效滿意，具有良好的應(yīng)用前景。但由于本研究病例數(shù)較少，隨訪時間短，其遠期效果及復發(fā)情況，有待今后大樣本和多中心的臨床研究來證實。