無(wú)痛胃鏡檢查時(shí)布托啡諾抑制吞咽反射ED50和ED95的測(cè)定

胡君鳳，胡雙燕，仲俊峰，葉鋼，毛琳玲，邱凱，陳棟樑

（紹興市人民醫(yī)院1.疼痛科；2.麻醉科，浙江 紹興 312000）

上消化道內(nèi)鏡檢查或治療時(shí)，約70%的患者會(huì)發(fā)生吞咽和嗆咳反應(yīng)，影響血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)上消化道出血、撕裂或穿孔等并發(fā)癥[1]。充分的鎮(zhèn)靜或麻醉能夠抑制胃鏡置入時(shí)的吞咽和嗆咳。丙泊酚復(fù)合阿片類(lèi)藥物靜脈麻醉使患者血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定[2]。布托啡諾是阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，具有良好的內(nèi)臟鎮(zhèn)痛作用，且呼吸抑制輕，能明顯減少日間胃腸鏡手術(shù)麻醉時(shí)丙泊酚用量[3-4]。臨床上，布托啡諾主要用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛治療，用于無(wú)痛胃腸鏡麻醉的研究較少。本研究擬通過(guò)序貫試驗(yàn)測(cè)定不同劑量丙泊酚復(fù)合布托啡諾行胃鏡檢查時(shí)，布托啡諾抑制吞咽反射的ED50和ED95值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院無(wú)痛胃鏡檢查或治療患者76 例，隨機(jī)分為P1 組（n=37）和P2 組（n=39）。美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)為Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)，年齡20～60歲，男32例，女44例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)鎮(zhèn)痛藥物濫用史，無(wú)嚴(yán)重心肺疾病，無(wú)哮喘史，檢查前24 h內(nèi)未使用鎮(zhèn)靜藥。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，并與患者簽署麻醉知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 麻醉方法

所有患者入檢查室后常規(guī)心電監(jiān)測(cè)，開(kāi)放靜脈。兩組患者分別給予丙泊酚（西安力邦制藥有限公司）2.0 mg/kg（P1組）和2.5 mg/kg（P2組），均復(fù)合布托啡諾（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）靜脈麻醉。麻醉藥物由同一不參與實(shí)施麻醉的醫(yī)生準(zhǔn)備，將布托啡諾稀釋為10 mL。布托啡諾初始劑量為5.0 μg/kg，運(yùn)用Dixon 序貫法[5]確定下一例患者的用量。麻醉均由同一高年資麻醉醫(yī)生實(shí)施，給予負(fù)荷劑量布托啡諾和丙泊酚后3 min，檢查睫毛反射消失，由同一醫(yī)生行胃鏡檢查。將吞咽、干嘔、嗆咳和/或患者拒絕接受胃鏡探頭定義為吞咽反射存在[6]。由另一不知情醫(yī)生觀察胃鏡置入時(shí)吞咽反射情況，如有吞咽反射，下一例患者則增加一個(gè)劑量等級(jí)，如無(wú)吞咽反射，下一例患者則降低一個(gè)劑量等級(jí)。各相鄰劑量等比級(jí)比率為1.1，按此比率布托啡諾劑量依次為2.6、2.9、3.2、3.5、3.8、4.1、4.6、5.0、5.5 和6.0 μg/kg。若血壓降低，則加快補(bǔ)液，當(dāng)血壓低于80/40 mmHg時(shí)，則靜注麻黃堿6.0 mg，若心率<45 次/min，則靜注阿托品0.3～0.5 mg。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄每個(gè)布托啡諾濃度的有效和無(wú)效病例數(shù)，觀察檢查過(guò)程中血流動(dòng)力學(xué)情況，記錄麻黃素和阿托品使用情況，蘇醒時(shí)間及蘇醒后頭暈、惡心和嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 24.0 軟件包分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例表示，行χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。布托啡諾抑制吞咽反射ED50和ED95值及各自95%CI用Probit進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者麻醉藥用量比較

P2 組丙泊酚負(fù)荷量和總量明顯多于P1 組，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者麻醉藥用量比較 （±s）Table 2 Comparison of anesthetic dosage between the two groups （±s）

表2 兩組患者麻醉藥用量比較 （±s）Table 2 Comparison of anesthetic dosage between the two groups （±s）

組別P1組（n=37）P2組（n=39）t值P值丙泊酚負(fù)荷量/mg 126.9±26.5 154.8±22.2 4.99 0.000丙泊酚總量/（mg/kg）3.5±0.7 3.9±0.6 2.60 0.011布托啡諾用量/（μg/kg）3.7±0.5 3.4±0.6 2.22 0.030

2.2 兩組患者麻醉相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者蘇醒時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。P1組低血壓發(fā)生率明顯低于P2組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者均無(wú)心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生，蘇醒后不良反應(yīng)兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者使用麻黃堿和阿托品例數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者麻醉相關(guān)指標(biāo)比較Table 3 Comparison of anaesthesia related indexes between the two groups

2.3 兩組患者ED50和ED95值

應(yīng)用Probit分析得出，P1組布托啡諾抑制吞咽反射ED50 為3.5 μg/kg（95%CI：2.9～4.1），P2 組ED50為3.1 μg/kg（95%CI：2.4～3.5）；P1組抑制吞咽反射的ED95 為5.8 μg/kg （95%CI：4.7～15.9），P2 組ED95 為5.0 μg/kg（95%CI：4.1～12.3）。兩組序貫試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖1和2。

圖1 P1組布托啡諾抑制吞咽反射Dixon序貫試驗(yàn)圖Fig.1 Dixon test of butorphanol combined with propofol in group P1 to avoid swallow reflex

圖2 P2組布托啡諾抑制吞咽反射Dixon序貫試驗(yàn)圖Fig.2 Dixon test of butorphanol combined with propofol in group P2 to avoid swallow reflex

3 討論

本研究表明，布托啡諾復(fù)合丙泊酚能有效抑制無(wú)痛胃鏡檢查時(shí)吞咽反射，布托啡諾復(fù)合丙泊酚2.0 mg/kg 時(shí)，抑制吞咽反 射的ED50 為3.5 μg/kg（95%CI：2.9～4.1），ED95 為5.8 μg/kg （95%CI：4.7～15.9）；復(fù)合丙泊酚2.5 mg/kg 時(shí)，抑制吞咽反射的ED50 為3.1 μg/kg （95%CI：2.4～3.5），ED95 為5.0 μg/kg（95%CI：4.1～12.3）。

有研究[2，7-8]表明，強(qiáng)阿片類(lèi)藥物芬太尼和舒芬太尼等能有效減少無(wú)痛麻醉時(shí)丙泊酚用量。BORRAT等[6]研究顯示，復(fù)合不同濃度丙泊酚（2.0 和3.0 μg/mL）靶控輸注時(shí)，瑞芬太尼抑制上消化道內(nèi)鏡檢查時(shí)吞咽反射的ED50 分別為1.00 和4.79 ng/mL，ED90 分別為0.72 和3.19 ng/mL。筆者最近的一項(xiàng)研究[9]表明，復(fù)合1.5 mg/kg丙泊酚時(shí)，阿芬太尼抑制老年患者無(wú)痛胃鏡檢查吞咽反射的ED50 為2.8 μg/kg。但強(qiáng)阿片類(lèi)藥物屬于毒麻藥品，門(mén)診患者使用時(shí)管理繁瑣，流程復(fù)雜，存在安全隱患。布托啡諾屬于二類(lèi)精神藥品，管理相對(duì)簡(jiǎn)便，且其對(duì)內(nèi)臟鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，在門(mén)診無(wú)痛胃腸鏡麻醉中具有一定優(yōu)勢(shì)[3-4，10]。布托啡諾是阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，主要作用于κ 受體，對(duì)μ 受體具有部分拮抗作用，幾乎不影響呼吸，能夠降低低氧血癥的發(fā)生率[10]。臨床上，布托啡諾主要用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛，用于無(wú)痛胃腸鏡麻醉中的研究較少。馮建標(biāo)等[4]將布托啡諾（10.0 μg/kg）復(fù)合丙泊酚（1.0～2.0 mg/kg）滴定給藥應(yīng)用于日間胃腸鏡手術(shù)，鎮(zhèn)痛效果確切，可明顯減少丙泊酚用量，降低低血壓發(fā)生率。筆者預(yù)試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，單純胃腸鏡檢查時(shí)，布托啡諾劑量過(guò)大可能導(dǎo)致蘇醒延遲，增加蘇醒后頭暈和惡心嘔吐發(fā)生率。無(wú)痛麻醉需要足夠的鎮(zhèn)靜和適度的鎮(zhèn)痛，才能保障患者和醫(yī)生檢查過(guò)程中的舒適性。本研究的目的是：既要保證麻醉效果，又要能抑制吞咽、嗆咳反應(yīng)，避免消化道撕裂、穿孔等并發(fā)癥，還能減輕頭暈和惡心嘔吐等不良反應(yīng)，縮短蘇醒時(shí)間。序貫試驗(yàn)是研究ED50 的有效方法，可以節(jié)省樣本量，從而選擇更適合的麻醉藥物和腫瘤藥物[5]。臨床上，麻醉醫(yī)生不僅要關(guān)注藥物的ED50，更多情況下還需應(yīng)用ED95指導(dǎo)用藥。筆者根據(jù)預(yù)試驗(yàn)，將5.0 μg/kg 布托啡諾作為初始劑量，采用Dixon 序貫試驗(yàn)，測(cè)定布托啡諾抑制吞咽反射的ED50 和ED95值。丙泊酚是目前最適合的無(wú)痛鎮(zhèn)靜藥物，但劑量增大可能會(huì)影響患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[2]。本研究結(jié)果顯示：隨著丙泊酚負(fù)荷量增加，低血壓發(fā)生率明顯升高，但不會(huì)延長(zhǎng)蘇醒時(shí)間，且沒(méi)有增加蘇醒后不良反應(yīng)。因此，筆者認(rèn)為，丙泊酚2.0 mg/kg 負(fù)荷布托啡諾對(duì)循環(huán)影響更小，更適合無(wú)痛胃腸鏡檢查。

嗜睡是布托啡諾的主要不良反應(yīng)，老年患者使用布托啡諾復(fù)合其他麻醉或鎮(zhèn)靜藥物時(shí)，可能會(huì)加重嗜睡、譫妄現(xiàn)象，甚至導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[3]。但本研究中患者年齡均小于60 歲，患者選擇方面仍有不足，需進(jìn)一步納入老年患者，對(duì)合適劑量做進(jìn)一步測(cè)定。

綜上所述，布托啡諾復(fù)合丙泊酚2.0 和2.5 mg/kg無(wú)痛胃鏡檢查時(shí)，抑制吞咽反射的ED50分別為3.5和3.1 μg/kg，ED95 分別為5.8 和5.0 μg/kg。本研究結(jié)果對(duì)臨床無(wú)痛胃鏡麻醉用藥具有一定的指導(dǎo)意義，但布托啡諾半衰期長(zhǎng)，鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，容易引起嗜睡和譫妄，下一步研究應(yīng)關(guān)注老年患者用藥劑量測(cè)定。