表觀擴(kuò)散系數(shù)鑒別低及中高級別前列腺癌的應(yīng)用價值

張?zhí)K波 徐永軍 劉靜芳 夏加寶 張海軍

1江蘇大學(xué)附屬連云港醫(yī)院連云港市第二人民醫(yī)院影像科，連云港 222000；2伊犁哈薩克自治州霍爾果斯市人民醫(yī)院影像科，霍爾果斯 835221

前列腺癌是中老年男性常見的惡性腫瘤，近年來由于前列腺特異性抗原及多點(diǎn)穿刺活檢的應(yīng)用，前列腺癌的檢出率不斷增高。Gleason評分是目前最常用的前列腺癌病理分級系統(tǒng)，同時也是前列腺癌初治后最有效的預(yù)測因子。Gleason評分分級不同，生存預(yù)后和侵襲性的差異明顯。文獻(xiàn)報道，不同級別前列腺癌的生存預(yù)后有著明顯差異，5年生存率可由29%～100%不等［1］。張勝捷等［2］研究認(rèn)為，Gleason評分7～10分與≤6分者在疾病進(jìn)展速度、病死率方面差異明顯，前者具有更快的進(jìn)展速度和更高的病死率。2018版歐洲泌尿外科前列腺癌指南建議［3］，Gleason評分≤6分為低危，多進(jìn)行主動監(jiān)測和隨訪觀察，預(yù)后良好；Gleason評分≥7分為中高危，需要積極進(jìn)行手術(shù)、放化療等，預(yù)后較差。故此，術(shù)前精準(zhǔn)評估Gleason評分，對指導(dǎo)臨床決策有著重要的意義。擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）反映了組織及細(xì)胞內(nèi)微觀水的擴(kuò)散特點(diǎn)，可以作為評價腫瘤侵襲性的生物標(biāo)志物，其表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值能夠?qū)λ肿拥臄U(kuò)散程度定量分析，反映腫瘤組織的病理特點(diǎn)及分化程度，并且與Gleason評分存在相關(guān)性。由于ADC值會因掃描條件的不同而改變，目前國內(nèi)外關(guān)于ADC值與Gleason評分相關(guān)性程度仍未有共識。并且鮮有涉及不同ADC值與前列腺癌Gleason評分相關(guān)性對比研究的報道。因此，本文將嘗試對3種常用ADC值鑒別前列腺癌病理分級的價值進(jìn)行研究，以期獲得最佳的ADC參數(shù)。

資料與方法

1、一般資料

收集2017年3月至2021年6月經(jīng)連云港市第二人民醫(yī)院病理證實(shí)的58例前列腺癌患者的磁共振成像（MRI）檢查資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者術(shù)前均進(jìn)行完善的MRI檢查，檢查序列包括磁共振常規(guī)序列［T1加權(quán)成像（T1WI）、T2WI］、DWI；（2）病理結(jié)果在MRI檢查后2周內(nèi)獲得，并且具備明確的Gleason評分分級；（3）患者在MRI檢查前均未接受任何相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者M(jìn)RI檢查不完善或者圖像質(zhì)量不佳無法測量ADC值；（2）腫瘤范圍較大導(dǎo)致前列腺外周帶顯示不清；（3）患者檢查前接受相關(guān)治療；（4）臨床病理資料不完善。最終入組患者58例，年齡55～84歲，中位年齡65歲?；颊呒凹覍倬橥猓液炇鹬橥鈺?；本研究經(jīng)連云港市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

2、檢查設(shè)備和方法

均在前列腺穿刺或手術(shù)前進(jìn)行MRI檢查。所有檢查在3.0T MRI機(jī)器上進(jìn)行（德國SIEMENSsyngo MRI E11）。檢查前囑患者盡量清潔腸道內(nèi)容物，以避免腸腔內(nèi)容物影響圖像質(zhì)量，適量飲水充盈膀胱。取仰臥位，選擇腹部線圈。掃描范圍包括前列腺、精囊腺和盆腔結(jié)構(gòu)。均行軸位、矢狀位、冠狀位高分辨T1WI、T2WI、高b值DWI。掃描參數(shù)：T2WI脂肪抑制序列［重復(fù)時間（TR）4 000 ms，回波時間（TE）110 ms，視野（FOV）250 mm，層厚4 mm，層間距1 mm，矩陣224×380］；DWI序列（b值取0，1 500 s/mm2，TR 6 000 ms，TE 76 ms，F(xiàn)OV 290 mm，層厚4 mm，層間距1 mm，矩陣128×128）。

3、圖像處理和數(shù)據(jù)分析

由2名10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的腹部MRI診斷副主任醫(yī)師在不知道患者臨床信息和病理結(jié)果的情況下分別對病灶進(jìn)行獨(dú)立診斷和定位，間隔1 d完成。參照高分辨T1WI、T2WI圖像，在工作站自動生成的ADC圖像上手動勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI），測量不同ADC值。具體方法如下：（1）在ROI最大層面選擇3個不同位置ROI，并測量ADC值（避開出血、鈣化、出血囊變區(qū)），計算其平均值，定義為ADCmean；（2）同步驟（1）測量3個ROI的ADC最小值并計算其平均值，定義為ADCmin；（3）同步驟（1）測量癌灶A(yù)DC值和同側(cè)或?qū)?cè)正常外周帶ADC值，計算標(biāo)準(zhǔn)化ADC值，即ADCn=ADC癌灶/ADC外周帶，測量3次，取其平均值。以上所選ROI若不夠3個層面，則分別取病灶3個不同部位測量其均值。

4、病理學(xué)資料分析

所有患者病理標(biāo)本經(jīng)前列腺癌根治術(shù)或穿刺獲得，由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)生進(jìn)行Gleason評分。依據(jù)2005年國際泌尿病理協(xié)會（International Society of Urological Pathology，ISUP）制定的Gleason評分標(biāo)準(zhǔn)：6分為低級別，20例；7～10分為中高級別，38例。

5、統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計分析軟件，依據(jù)病理結(jié)果將前列腺癌患者分為低級別組（Gleason評分≤6分）和中高級別組（Gleason評分≥7分）。采用K-S檢驗(yàn)不同組別的ADC值是否符合正態(tài)分布。計量資料符合正態(tài)分布，采用（±s）表示；采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)分別對符合正態(tài)分布和非正態(tài)分布的計量資料進(jìn)行分析，比較3種不同ADC值在2組間的差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用MedCalc軟件對3種不同ADC值鑒別前列腺癌效能的受試者工作特征曲線（ROC）進(jìn)行繪制，獲取曲線下面積（AUC），在最佳診斷閾值下，計算相應(yīng)的診斷靈敏度、特異度；采用Z檢驗(yàn)比較各AUC之間差異。

結(jié) 果

1、低、中高級別前列腺癌組間ADCmin、ADCmean、ADCn值

低級別組3種ADC值均高于中高級別組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 低、中高級別前列腺癌患者的3種ADC值比較（×10-3mm2/s，±s）

表1 低、中高級別前列腺癌患者的3種ADC值比較（×10-3mm2/s，±s）

注：ADCmin為最小表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值，ADCmean為平均ADC值，ADCn為標(biāo)準(zhǔn)化ADC值

組別低級別中高級別t值P值例數(shù)20 38 ADCmin 0.734±0.063 0.646±0.055 5.331 0.014 ADCmean 0.816±0.091 0.698±0.059 6.655 0.017 ADCn 0.631±0.037 0.570±0.023 7.482 0.041

2、ROC分析

3種ADC值鑒別前列腺癌病理分級的AUC由高到低依次為：ADCn＞ADCmin＞ADCmean；ROC間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2、圖1～3。

表2 3種ADC值診斷58例前列腺癌患者病理分級的效能

圖1 3種不同ADC值預(yù)測58例前列腺癌患者病理分級的ROC

討 論

前列腺癌發(fā)病癥狀隱匿，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已是中晚期或存在轉(zhuǎn)移，因此對高危人群早期診斷并且明確病理分級，具有重要的意義［4］。Gleason評分系統(tǒng)是目前最常用的評價前列腺癌生物學(xué)特征的標(biāo)準(zhǔn)，主要通過根治性切除或穿刺活檢確定。穿刺活檢術(shù)屬于有創(chuàng)性檢查，容易引起患者不適并增加穿刺后感染風(fēng)險。根治性切除更會讓部分微小及惰性低風(fēng)險前列腺癌過度診斷和治療。因而，術(shù)前提供一種無創(chuàng)、有效的Gleason評分評估方法精準(zhǔn)評價腫瘤進(jìn)展及其侵襲性，對指導(dǎo)患者個體化治療具有積極的臨床意義。

1、DWI在前列腺癌診斷及病理分級中的應(yīng)用

DWI是目前唯一能夠無創(chuàng)性反映活體組織水分子擴(kuò)散情況的功能性成像技術(shù)手段，可以通過測量ADC值對腫瘤組織微觀結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行量化評估，從而反映組織或病變性質(zhì)。前列腺癌時，由于組織細(xì)胞異質(zhì)性，造成細(xì)胞排列緊密，水分子擴(kuò)散受限，在DWI圖像表現(xiàn)為高信號，其ADC值減低。病理級別越高，ADC值越低。宋震宇等［5］認(rèn)為，前列腺癌組織的不同分化程度造成了其結(jié)構(gòu)的顯著不同，高級別癌組織相較于低級別癌組織細(xì)胞核漿比增大，細(xì)胞外間隙減小，水分子自由擴(kuò)散能力受限，致使ADC值更低。另外，還有國內(nèi)外研究證實(shí)ADC值在前列腺癌診斷和Gleason評分分級中有一定的價值［6-7］。本研究表明，采用的3種不同ADC值與Gleason評分間存在負(fù)相關(guān)，與上述文獻(xiàn)結(jié)論類似。

圖2 男，68歲，體檢發(fā)現(xiàn)PSA升高[A為右側(cè)外周帶T2WI低信號；B為DWI呈不均勻高信號；C為ADC圖呈低信號（ADC值為1.06×10-3mm2/s，左側(cè)正常外周帶ADC值為1.71×10-3mm2/s，計算得ADCn為0.62×10-3mm2/s；＞0.604×10-3mm2/s，預(yù)測為低級別前列腺癌）；D為病理結(jié)果前列腺癌（HE ×200），Gleason評分：3+3=6分]

圖3 男，75歲，PSA升高1個月余[A為右側(cè)外周帶T2WI低信號；B為DWI明顯高信號；C為ADC圖呈低信號（ADC值為0.72×10-3mm2/s，左側(cè)正常外周帶ADC值為1.67×10-3mm2/s，計算得ADCn值為0.43×10-3mm2/s；＜0.604×10-3mm2/s，預(yù)測為高級別前列腺癌）；D為病理結(jié)果前列腺癌（HE ×200），Gleason評分：4+4=8分]

2、3種不同ADC值在前列腺癌病理分級中的應(yīng)用比較

本研究對比分析發(fā)現(xiàn)，ADCmin、ADCmean對鑒別不同級別前列腺癌均表現(xiàn)出了一定的價值，并且ADCmin較ADCmean表現(xiàn)出的效能更高，兩者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。然而，由于腫瘤細(xì)胞的復(fù)雜性和異質(zhì)性特點(diǎn)，僅靠ADCmean可能無法真實(shí)、準(zhǔn)確反映腫瘤細(xì)胞病理分級信息。筆者分析原因：（1）惡性腫瘤侵襲性生長活躍，供血血管的生成不能滿足腫瘤的惡性增殖，癌組織內(nèi)極易發(fā)生囊變、壞死等，會使此區(qū)域的ADC值相對升高；（2）組織結(jié)構(gòu)、血流灌注以及細(xì)胞膜通透性等均對ADC值產(chǎn)生影響。因此，單純的采用ADCmean反映前列腺癌的病理分級顯得并不全面，其價值尚需更進(jìn)一步的論證。近年來ADCmin逐漸成為研究腫瘤病理分級的“熱點(diǎn)區(qū)”［8-9］。ADCmin反映的是劃定ROI內(nèi)水分子擴(kuò)散受限最明顯，增殖最活躍的部分，也只有此部分才是對腫瘤的生物學(xué)行為最真實(shí)的反映，排除了其他復(fù)雜成分的干擾，相對于ADCmean受ROI的放置及大小選擇的影響更小、更穩(wěn)定，故可作為有效的影像學(xué)指標(biāo)預(yù)測腫瘤的惡性程度，反映腫瘤的增殖和侵襲性。已有研究將ADCmin應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌、食管癌及腦膜瘤的病理分級，也大都發(fā)現(xiàn)ADCmin相對更有優(yōu)勢，這也從側(cè)面對本研究提供了佐證［10-12］。

前列腺的ADC值存在很大的可變性，不僅受MRI設(shè)備、場強(qiáng)、b值選擇以及年齡和種族的影響［13］，前列腺炎、前列腺增生等疾病狀態(tài)的生理變化也使其產(chǎn)生偏差，前列腺不同病理類型間的ADC值亦存在實(shí)質(zhì)性的重疊。諸如以上因素，讓ADC值的臨床應(yīng)用受到了限制，無法橫向?qū)Ρ雀餮芯块g的差異，ADC值對前列腺癌的應(yīng)用也尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，引入一個相對標(biāo)準(zhǔn)化的值來平衡絕對ADC值的變異性顯得尤為重要。近年來，ADCn值的概念被提出，即ADCn=ADC病灶/ADC外周帶，以期可以彌補(bǔ)不足。多數(shù)學(xué)者選用正常外周帶作為參考組織［14-15］，理論上可以部分消除個體間的差異，本研究也予以采用。國外已有研究報道，ADCn在預(yù)測腫瘤特征方面表現(xiàn)出了更加標(biāo)準(zhǔn)化，并可以在不同的研究中心和磁共振設(shè)備之間進(jìn)行更可靠的對比［16-18］。ADCn應(yīng)用于腫瘤的診斷、分級及療效評估，得到了學(xué)者們的肯定與認(rèn)可［11，19-20］，效能較顯著。

本研究觀察到，中高級別組的ADCn明顯低于低級別組。在取最佳截斷值0.604×10-3mm2/s時，ADCn預(yù)測中高級別前列腺癌的AUC值達(dá)到了0.919，顯著高于ADCmin、ADCmean。這也與Jyoti等［21］研究結(jié)果基本一致。筆者分析認(rèn)為，本研究選用的ADCn是前列腺癌病灶最大層面與同側(cè)或?qū)?cè)正常前列腺外周帶組織ADC值的比值，量化了病變組織與正常組織間擴(kuò)散程度的差異，降低不同級別前列腺癌ADC值的重疊程度，更真實(shí)的反映了前列腺癌組織細(xì)胞的擴(kuò)散受限程度，因此相對于ADCmin、ADCmean會更加準(zhǔn)確，表現(xiàn)出的診斷效能亦更高。在本研究結(jié)果中，ADCn的靈敏度略低于ADCmin，分析原因可能為：（1）納入的低級別組病例數(shù)相對較少，造成了低、中高級別樣本量分布不均；（2）前列腺癌多發(fā)生于中老年患者，多合并前列腺增生，正常外周帶受壓變薄，測量時劃定正常外周帶的ROI不易把握，造成了ADCn預(yù)測病理結(jié)果的靈敏度降低。但是，仍表現(xiàn)出了較高的效能，約登指數(shù)明顯增高。

綜上所述，筆者認(rèn)為選取病灶組織與正常外周帶ADC值比值的測量方法來預(yù)測前列腺癌病理分級，更符合疾病本身的組織特性，可操作性強(qiáng)，能夠提高參數(shù)間的可比性，對無創(chuàng)性預(yù)測前列腺癌的生物學(xué)行為、選擇臨床治療方案和預(yù)后判斷提供了很好的影像量化依據(jù)，值得推廣使用。

3、本研究同樣存在不足之處

（1）低級別前列腺癌的入組樣本量相對較少，或?qū)⒋嬖谶x擇偏倚；后期還有待增加樣本研究，進(jìn)一步檢驗(yàn)論證。（2）本研究中一部分Gleason評分結(jié)果是通過穿刺活檢證實(shí)，存在腫瘤組織病理分級最高未取樣而降低了侵襲性評估的可能。但是，此法在臨床應(yīng)用最廣泛，可減少部分患者免于根治性切除。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突