CYP2C19基因指導非體外循環(huán)冠脈旁路移植術后抗血小板治療的意義

張憲芬 張殿寶 韓婉青 王永生

河南科技大學臨床醫(yī)學院河南科技大學第一附屬醫(yī)院心外科，洛陽 471003

冠脈旁路移植術（CABG）始于1968年，并迅速成為嚴重多支血管病變及存在左主干病變冠心病患者的標準治療方式。非體外循環(huán)冠脈旁路移植術（OPCAB）由于減少了體外循環(huán)引起的缺血再灌注損傷及全身炎性反應，降低CABG術后病死率及并發(fā)癥發(fā)生率，目前已成為冠心病外科治療的首選術式。但OPCAB術后患者處于圍術期高凝狀態(tài)，且術后1年內大隱靜脈（SVG）橋血管閉塞率高達15%～20%［1］，患者遠期預后較差。血小板激活、血栓形成是早期SVG閉塞的主要危險因素［2］。研究證實術后積極抗血小板治療可提高OPCAB術后橋血管通暢率并降低主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率［3］。單用阿司匹林抗血小板治療，OPCAB術后1年MACE發(fā)生率仍超過10%［4］。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療可提高移植血管通暢率，降低MACE，已成為CABG術后標準雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）策略［5-7］。2015年美國心臟學會將DAPT作為Ⅰ類推薦［8］。DAPT即阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗劑（氯吡格雷或替格瑞洛）增強抗血小板活性。氯吡格雷是一種前體藥，經細胞色素P450（CYP2C19）代謝轉化為活性產物，發(fā)揮抗血小板聚集、粘附作用。替格瑞洛非競爭性抑制P2Y12受體，可逆性地抑制血小板［9］。臨床上一部分患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗［10-11］，即在接受常規(guī)劑量氯吡格雷后有缺血性心血管不良事件發(fā)生［12］，其發(fā)生率達30%［13］，主要與CYP2C19基因突變有關，其中CYP2C19*2、*3變異居多，引起CYP2C19酶變異，氯吡格雷活性產物下降，導致血栓形成［14］。與攜帶正?；蚧颊呦啾?，攜帶CYP2C19*2、*3基因者發(fā)生MACE的風險上升1.53～3.69倍［15-16］。研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛在OPCAB術后患者全因死亡及心血管死亡事件方面優(yōu)于氯吡格雷［17］，且其作用不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響［18］。然而，替格瑞洛費用較高，且需每日服藥2次，給患者帶來一定的經濟負擔及出血風險。同時，亦有一項研究顯示，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛或氯吡格雷均可在CABG術后早期維持較高的移植物通暢率，這一作用與CYP2C19基因型無關［19］。因此，本研究探討真實世界中根據(jù)CYP2C19基因檢測結果指導OPCAB患者術后雙聯(lián)抗血小板治療，通過分析OPCAB術后30 d及6個月MACE發(fā)生率、出血情況，了解CYP2C19基因檢測可否精準指導OPCAB患者術后合理選用雙聯(lián)抗血小板藥物，可否改善OPCAB患者臨床預后。

資料與方法

1、一般資料

選擇2018年1月至2020年9月入住河南科技大學第一附屬醫(yī)院擬行OPCAB患者158例為研究對象。納入標準：（1）確診冠心病且具有OPCAB指征；（2）無消化道潰瘍及出血病史；（3）血小板計數(shù)＞100×109/L且＜300×109/L。排除標準：（1）同期進行其他心臟手術或術中轉體外循環(huán)下CABG者；（2）存在嚴重肝、腎、凝血功能障礙者；（3）阿司匹林禁忌患者；（4）術前或術中應用主動脈內球囊反搏（IABP）者；（5）術前心臟超聲檢查左心室射血分數(shù)＜30%者。本研究經河南科技大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

2、方法

158例患者擇期行OPCAB，左乳內動脈（LIMA）與左前降支吻合，SVG與其他目標血管吻合，主動脈—冠狀動脈或序貫旁路。按照隨機數(shù)字表法分為基因指導組和傳統(tǒng)治療組?；蛑笇ЫM患者根據(jù)CYP2C19基因檢測結果分為快代謝型亞組和非快代謝型亞組，快代謝型亞組OPCAB術后給予阿司匹林（拜爾醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20130078，規(guī)格100 mg）100 mg/次，每天1次與氯吡格雷（賽諾菲杭州制藥有限公司，國藥準字J20180029，規(guī)格75 mg）75 mg/次，每天1次聯(lián)合抗血小板治療，非快代謝型亞組給予阿司匹林及替格瑞雷（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20130020，規(guī)格90 mg）90 mg/次，每天2次治療，傳統(tǒng)治療組隨機分為氯吡格雷亞組及替格瑞洛亞組，分別給予氯吡格雷或替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療。

3、CYP2C19基因檢測

入院后于清晨空腹采集患者靜脈血標本2 ml，置于EDTA管中，應用DNA提取試劑盒（上海百傲科技股份有限公司）基因組DNA。予基因擴增儀（BIOER，杭州博日科技有限公司）進行擴增，使用BaiO擴增產物分析儀（上海百傲科技股份有限公司）對CYP2C19*2（681G＞A）和CYP2C19*3（636G＞A）進行聚合酶鏈反應限制性片段長度多態(tài)性分析，檢測結果使用生物芯片識讀儀（百傲-2.0）進行基因型分析。

4、術后30 d及6個月不良事件

通過電話隨訪結合電子病歷系統(tǒng)統(tǒng)計患者術后30 d及術后6個月MACE及出血發(fā)生率。MACE［20］包括：心血管死亡、非心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中發(fā)生率。出血［21］分為：①CABG相關出血，即術后再次開胸止血、出血性卒中、致死性出血、48 h內輸注紅細胞≥5 U或24 h內引流量≥2 L；②非CABG相關出血，即主要出血（血紅蛋白濃度下降＞3 g/dl）、次要出血（血紅蛋白濃度下降≤3 g/dl）。

5、統(tǒng)計學方法

利用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，經方差齊性檢驗后采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1、基線資料

因不符合標準，31例患者先后退出本研究。最終入組127例患者，其中基因指導組63例：分為快代謝型亞組20例和非快代謝型亞組43例。基因分布情況：快代謝基因型（野生型CYP2C19*1/*1）20例，占31.7%；中代謝基因型（突變雜合型CYP2C19*1/*2為30例，CYP2C19*1/*3為4例）共34例，占54.0%；慢代謝基因型（突變純合型CYP2C19*2/*2為6例，CYP2C19*2/*3為3例，CYP2C19*3/*3為0例）共9例，占14.3%。傳統(tǒng)治療組64例：其中氯吡格雷亞組32例，替格瑞洛亞組32例。兩組患者性別、年齡、體質量指數(shù)、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心梗史、吸煙史、腦血管意外史、腎功能不全史、術前心絞痛分級（CCS標準）、心功能分級（NYHA標準）、左心室射血分數(shù)、房顫史及術中橋血管數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表1。

2、兩組患者術后30 d、6個月MACE情況比較

如表2所示，基因指導組和傳統(tǒng)治療組術后30 d的MACE發(fā)生率分別為1.6%（1/63）、10.9%（7/64），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.703，P=0.030）；術后6個月MACE發(fā)生率分別為3.2%（2/63）、14.1%（9/64），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.757，P=0.029）。

表2 兩組非體外循環(huán)冠脈旁路移植術患者術后30 d、6個月主要心血管不良事件發(fā)生情況比較（例）

3、兩組患者術后30 d、6個月出血情況比較

如表3所示，基因指導組和傳統(tǒng)治療組患者術后30 d出血并發(fā)癥發(fā)生率分別為6.3%（4/63）、10.9%（7/64），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.845，P=0.358）；術后6個月出血并發(fā)癥發(fā)生率分別為7.9%（5/63）、12.5%（8/64），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.720，P=0.396）。

表3 兩組非體外循環(huán)冠脈旁路移植術患者術后30 d、6個月出血情況比較（例）

討 論

目前SVG仍為CABG常用橋血管［22］，但其1年通暢率僅為80%～85%［23-24］，遠期預后差［1］。CABG術后雙聯(lián)抗血小板治療可以改善移植血管通暢率，降低MACE發(fā)生率［25］。CYP2C19基因多態(tài)性引起氯吡格雷療效存在個體化差異。對攜帶氯吡格雷慢代謝基因型的患者進行研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林可顯著降低CABG術后1年MACE發(fā)生率［17］。因而本研究探討基于CYP2C19基因檢測對OPCAB術后患者進行精準雙聯(lián)抗血小板治療，可否減少術后MACE發(fā)生率及其對出血發(fā)生率的影響。

GIFT研究證實，即使應用高劑量氯吡格雷，攜帶CYP2C19*2的患者仍有血小板高反應性的風險，臨床不良事件顯著增高［26］。因而本研究對攜帶中代謝型基因與攜帶慢代謝型基因患者統(tǒng)稱為非快代謝型亞組，均直接選用替洛瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療。結果顯示，快代謝型和非快代謝型亞組患者術后30 d的MACE發(fā)生率分別為0.0%（0/20）、2.3%（1/43），術后6個月MACE發(fā)生率分別為5.0%（1/20）、2.3%（1/43），組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。傳統(tǒng)治療組中兩亞組術后30 d的MACE發(fā)生率分別為18.8%（6/32）、3.1%（1/32），術后6個月MACE發(fā)生率分別為21.9%（7/32）、6.3%（2/32），組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。但替格瑞洛亞組MACE發(fā)生率較氯吡格雷亞組低，但兩亞組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可能與入組本研究樣本量較少有關?；蛑笇ЫM和傳統(tǒng)治療組術后30 d的MACE發(fā)生率分別為1.6%（1/63）、10.9%（7/64），術后6個月MACE發(fā)生率分別為3.2%（2/63）、14.1%（9/64），組間比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；這表明基于CYP2C19基因檢測對OPCAB術后患者進行抗血小板治療指導，可降低MACE發(fā)生率。這也進一步說明，攜帶CYP2C19*2、*3基因患者常規(guī)劑量應用氯吡格雷發(fā)生心血管事件的風險增加，而根據(jù)基因檢測結果對攜帶中、慢代謝型基因患者選用替格瑞洛可有效減少這一風險。而兩組患者術后30 d、6個月出血并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。這說明選用替格瑞洛抗血小板治療并未增加出血發(fā)生的風險。

綜上所述，本研究結果表明基于基因指導對OPCAB術后患者進行精準雙聯(lián)抗血小板治療，可減少攜帶突變等位基因CYP2C19*2、*3患者MACE發(fā)生的風險且并不增加出血并發(fā)癥發(fā)生率。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突