慢性腎臟病患者紅細(xì)胞分布寬度與左心室舒張功能不全的關(guān)系

高敏 李啟俊 蔣文功 呂路

廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，廣州 510080

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者的心血管疾病發(fā)病率高于非CKD人群，心力衰竭（heart failure，HF）發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)也隨著腎功能的下降而逐步增加。左心室舒張功能不全（left ventricular diastolic dysfunction，LVDD）會(huì)影響CKD患者HF的發(fā)病率和病死率。心導(dǎo)管檢查是評估左心室舒張功能的金標(biāo)準(zhǔn)，但缺點(diǎn)是有創(chuàng)，且存在費(fèi)用及設(shè)備的限制，不能常規(guī)使用。超聲心動(dòng)圖已成為評估左心室舒張功能的重要手段，然而該檢查在一些基層單位仍不能開展。

紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是一種簡單、廉價(jià)的血液學(xué)檢查的常規(guī)參數(shù)，反映循環(huán)中紅細(xì)胞大小的變異性，有證據(jù)提示RDW是HF患者預(yù)后的有力預(yù)測指標(biāo)，但在LVDD人群中的研究報(bào)道不多。本研究通過超聲心動(dòng)圖評估不同分期的CKD患者的左心室結(jié)構(gòu)和功能，探討CKD患者的RDW與LVDD的相關(guān)性，評估RDW對CKD患者的LVDD的預(yù)測價(jià)值，為早期診斷和干預(yù)提供臨床依據(jù)。

對象與方法

1、研究對象

選取2015年1月至2020年2月在廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院并行超聲心動(dòng)圖的成年CKD患者。采用簡化的MDRD軟件公式估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。本研究為單中心的回顧性研究，研究符合臨床倫理，取得廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性HF；（2）急性心肌梗死；（3）心肌??；（4）嚴(yán)重感染；（5）持續(xù)性房顫；（6）嚴(yán)重心包積液；（7）嚴(yán)重心臟瓣膜病變；（8）CKD基礎(chǔ)上的急性腎損傷；（9）自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

2、研究方法

2.1、臨床資料收集 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的一般資料（年齡、性別、體質(zhì)量、身高、吸煙史、原發(fā)疾病、血壓等），病史（糖尿病、冠心病、高血壓病等病史）、輔助檢查（超聲心動(dòng)圖檢查、血常規(guī)、血生化等檢查）。所有的血液樣本均是清晨空腹時(shí)采集，然后送至院內(nèi)檢驗(yàn)科及核醫(yī)學(xué)科放免室進(jìn)行化驗(yàn)。使用深圳邁瑞B(yǎng)C-6800全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀檢測血常規(guī)，使用日本HITACHI 7180型全自動(dòng)生化分析儀檢測血清白蛋白（ALB）、肌酐（SCr）、尿酸（UA）、血清鈣（Ca）、磷（P）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、胱抑素C（CysC）、高敏肌鈣蛋白I（hs-CTnI），使用美國雅培i2000SR全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測量腦鈉肽（BNP），使用瑞士羅氏Cobas e601型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測全段甲狀旁腺激素（iPTH）和血清鐵蛋白（SF）。

2.2、超聲心動(dòng)圖檢測心臟結(jié)構(gòu)和功能 超聲心動(dòng)圖由廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心臟超聲科的醫(yī)生操作，使用美國PHILIPSSONOS 5500彩色超聲多普勒測定左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVDd）、E峰減速時(shí)間（Edeceleration time，DT）、收縮末期容積（end-systolic volume，ESV）、舒張末期容積（end-diastolic volume，EDV）、每搏輸出量（stroke volume，SV）、縮短分?jǐn)?shù)（fractional shortening，F(xiàn)S）、室 間 隔 厚 度（interventricular septal thickness，IVST）、二尖瓣血流舒張?jiān)缙谂c瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)峰值速度比值（E/e′）、二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度（e′）、二尖瓣血流的舒張?jiān)缙诤屯砥谒俣确逯当戎担‥/A），推算左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。根據(jù)Devereux和Reichek公式計(jì)算左心室心肌重量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）：公 式①LVM（g）=1.04×［（IVST+LVPWT+LVDd）3-LVDd3］-13.6；公式②體表面積（BSA）（m2）=0.006 1×身高（cm）+體質(zhì)量（kg）-0.152 9；公式③LVMI（g/m2）=LVM/BSA。根據(jù)2016年歐洲心臟協(xié)會(huì)頒布的專家共識(shí)［1］及2018年中國心力衰竭診斷和治療指南［2］綜合評定，本文LVDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：LVEF正常的患者符合以下條件兩項(xiàng)以上：1.平均E/e′≥13；2.e′平均值（室間隔和游離壁）＜9 cm/s；3.三尖瓣最大反流速度＞2.8 m/s；4.左 房 容 積指 數(shù)＞34 ml/m2；5.LVMI≥115 g/m2（男 性）或95 g/m2（女性）。

3、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，依據(jù)數(shù)據(jù)分布類型，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料使用中位數(shù)（第25百分位數(shù)，第75百分位數(shù)）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，兩組間比較使用卡方檢驗(yàn)。采用Spearman秩相關(guān)進(jìn)行相關(guān)性分析。LVDD的影響因素分析采用二分類logistic回歸分析。使用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）和 曲 線 下 面 積（area under curve，AUC）評估RDW對LVDD的預(yù)測價(jià)值。

結(jié) 果

1、兩組患者的一般資料

納入132例患者，其中CKD 1～2期6例、CKD 3期25例、CKD 4期21例、CKD 5期80例。左心室舒張功能正常組有59例，LVDD組有73例，LVDD發(fā)生率為55.3%。患者的原發(fā)病包括：糖尿病腎病52例（39.4%）、高血壓性腎病10例（7.5%）、慢性腎小球腎炎62例（46.9%），其他原因包括梗阻性腎病、高尿酸性腎病和骨髓瘤腎病共8例（6.1%），原發(fā)病在兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。LVDD組收縮壓較左心室舒張功能正常組高（P=0.030），LVDD組合并冠心病的患者較非LVDD組的多（P=0.037），兩組間在年齡、性別、舒張壓、BMI、高血壓、糖尿病、血液透析、吸煙史方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組慢性腎臟病患者的基礎(chǔ)資料比較

2、兩組間生化指標(biāo)的比較

LVDD組RDW水平較非LVDD組明顯升高（P=0.028），兩組在Hb、UA、eGFR、ALB、TC、TG、HDL、LDL、CysC、SF、iPTH、Ca、P、Ca×P等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組慢性腎臟病患者的生化指標(biāo)的比較

3、兩組間超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)的比較

兩 組 在LVDd（P=0.001）、e′（P=0.004）、LVMI（P=0.010）、ESV（P=0.050）、EDV（P=0.001）、SV（P=0.001）、E/e′（P=0.001）方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中LVDD組患者LVMI、E/e′明 顯 高 于 非LVDD組，e′低 于 非LVDD組，見表3。

表3 兩組慢性腎臟病患者的超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)的比較[M（P25，P75）]

4、RDW與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

E/e′（r=0.205，P=0.019）、IVST（r=0.333，P＜0.001）、P（r=0.175，P=0.048）、Ca×P（r=0.248，P=0.005）、CysC（r=0.431，P＜0.001）、BNP（r=0.304，P=0.015）與RDW呈正相關(guān)，eGFR（r=-0.293，P=0.001）、Hb（r=-0.255，P=0.003）與RDW呈負(fù)相關(guān)。LVEF、LVMI、Ca、ALB、iPTH等指標(biāo)與RDW無明顯相關(guān)。

5、E/e′與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

LVDd（r=0.218，P=0.012）、LVMI（r=0.181，P=0.046）、ESV（r=0.258，P=0.003）、EDV（r=0.219，P=0.012）、E/A（r=0.429，P＜0.001）、P（r=0.193，P=0.048）、Ca×P（r=0.109，P=0.005）、CysC（r=0.215，P＜0.001）、RDW（r=0.205，P=0.019）與E/e′呈正相關(guān)。e′（r=-0.277，P=0.002）、eGFR（r=-0.384，P=0.001）、Hb（r=-0.350，P=0.003）、TC（r=-0.246，P=0.011）、LDL（r=-0.194，P=0.046）與E/e′呈負(fù)相關(guān)。LVEF、DT、BNP、CTnI、SF、UA、HLD、TG等指標(biāo)與RDW無明顯相關(guān)。

6、多因素logistic回歸分析

以LVDD為因變量，以UA、收縮壓、冠心病、iPTH、Hb、eGFR、LVMI、ALB、RDW為自變量評估其對研究對象發(fā)生LVDD的影響，最終，得出的logistic模型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），該模型能正確分類80.4%的研究對象，模型的靈敏度為80.0%，特異度為80.6%。多因素logistic回歸分析顯示RDW是LVDD的危險(xiǎn)因素，Hb是LVDD的保護(hù)因素，見表4。

表4 132例慢性腎臟病患者左心室舒張功能不全危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

7、ROC分析

為了評估RDW對CKD患者LVDD的預(yù)測價(jià)值，我們進(jìn)行了ROC分析，結(jié)果顯示：RDW的AUC為0.612，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.028）。RDW預(yù)測LVDD的靈敏度為78.9%，特異度為50.8%。見圖1。

圖1 紅細(xì)胞分布寬度（RDW）對132例慢性腎臟病患者左心室舒張功能不全預(yù)測價(jià)值的受試者工作特征曲線（ROC）

討 論

心血管疾病是影響CKD患者壽命和生存質(zhì)量的關(guān)鍵因素。經(jīng)年齡校正后，CKD患者的心血管疾病病死率仍高于普通人群10～20倍。HF是CKD患者常見的心血管并發(fā)癥，65歲及以上的CKD患者的HF患病率接近26%，而無CKD的患者的HF患病率為6%。心臟舒張功能不全占心血管并發(fā)癥的40%～60%，即使在早期的慢性腎功能不全患者中，也觀察到LVDD。舒張性HF，又稱射血分?jǐn)?shù)保留型或射血分?jǐn)?shù)正常型HF，是指患者有氣促、呼吸困難、水腫等HF的癥狀、體征，左心室收縮功能正常，但存在LVDD的證據(jù)（如左心室充盈壓升高、左心室充盈異常）。本研究發(fā)現(xiàn)超過一半的CKD患者存在LVDD，CKD 1～3期的患者的LVDD患病率也超過30%。目前CKD合并LVDD的具體機(jī)制仍不明確，可能的原因包括內(nèi)皮功能障礙、炎癥級聯(lián)反應(yīng)、尿毒癥毒素、繼發(fā)于壓力超負(fù)荷的心臟重塑等。相對于收縮性HF，糖尿病在舒張性HF患者中更為常見［3］。糖尿病患者的高胰島素血癥、循環(huán)脂肪因子、細(xì)胞因子以及氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致微血管疾病、血管炎癥和內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)舒張性HF的形成。本研究也發(fā)現(xiàn)，LVDD組高血壓、糖尿病的患病率高于非LVDD組，但可能由于樣本量不足，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

超聲心動(dòng)圖是無創(chuàng)評估左心室舒張功能的基礎(chǔ)檢查。在臨床工作中，E/e′比值常被作為簡便的評價(jià)左心室舒張功能的指標(biāo)。E/e′值可預(yù)測CKD患者LVDD等心血管事件發(fā)生率及其病死率［4］，同時(shí)，E/e′值也是評價(jià)血液透析患者左心室舒張功能的可靠指標(biāo)［5］。本研究發(fā)現(xiàn)E/e′與LVMI呈正相關(guān)，LVMI作為左心室肥厚的一項(xiàng)主要指標(biāo)，間接反映了心臟重塑的嚴(yán)重程度，隨著左心室肥厚的進(jìn)展，心肌細(xì)胞外基質(zhì)明顯增加，功能性心肌細(xì)胞被纖維化瘢痕組織代替，引起心肌纖維化，導(dǎo)致左心室順應(yīng)性降低和左室舒張功能受損。

RDW是一種簡單、易獲得的血液檢查的常規(guī)參數(shù)，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室的RDW的正常值范圍是11%～15%。RDW降低無臨床意義，而RDW升高則反映了紅細(xì)胞體積異質(zhì)性升高，提示紅細(xì)胞功能受損或壽命改變。RDW不僅是區(qū)分貧血病因的有效指標(biāo)，RDW還和冠心病、HF、心房纖顫、腦卒中、外周動(dòng)脈疾病、膿毒血癥等疾病的預(yù)后有關(guān)［6-8］。RDW對包括收縮性HF在內(nèi)的各種心血管疾病的預(yù)后均具有重要的預(yù)測作用。隨著RDW的增大，CKD患者及血液透析患者的全因死亡率也增加［9-10］。有研究表明，舒張性HF患者的RDW水平升高，且與腦鈉肽前體（NT-proBNP）和左心室充盈壓升高有關(guān)［11］。Senthong等［12］的研究發(fā)現(xiàn)，RDW與左心室舒張末期壓力、BNP密切相關(guān)，RDW有助于識(shí)別LVDD的患者。本研究表明，LVDD組的RDW水平高于非LVDD組，logistic回歸分析顯示RDW與LVDD獨(dú)立相關(guān)，RDW每增加1%，CKD患者LVDD的風(fēng)險(xiǎn)增加0.247倍。成纖維細(xì)胞生長因子23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23）是一種骨骼衍生的磷調(diào)節(jié)激素，在CKD患者的鈣、磷和維生素D代謝中起重要作用，F(xiàn)GF23可能參與了導(dǎo)致充血性HF的心臟病理性肥大的進(jìn)展，F(xiàn)GF23與CKD患者的心血管疾病病死率和全因死亡率之間也存在關(guān)聯(lián)［13-14］。RDW增大與FGF23裂解增加相關(guān)，而鐵代謝及炎癥可能是FGF23與RDW之間相關(guān)性的潛在機(jī)制［15］。此外，本研究顯示RDW預(yù)測LVDD的AUC為0.612，靈敏度78.9%，特異度50.8%，單獨(dú)檢測RDW對CKD患者并發(fā)LVDD的預(yù)測價(jià)值有限，臨床上應(yīng)聯(lián)合其他指標(biāo)綜合評估CKD人群的左心室舒張功能。

本研究所得的樣本數(shù)量小，且為單中心研究，存在一定的偏倚，尚需更多的研究，尤其是前瞻性研究來證實(shí)RDW在CKD患者并發(fā)LVDD的作用，以便為臨床早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)LVDD提供理論依據(jù)?？傊?，CKD患者較容易發(fā)生LVDD，檢測RDW對于預(yù)測CKD患者并發(fā)LVDD有一定的價(jià)值。