氫氣與腸道菌群的關(guān)系研究進(jìn)展

劉梓嘉，姜雪，儀楊，王濛，馬晨，宋怡菲，謝飛

北京工業(yè)大學(xué)環(huán)境與生命學(xué)部，北京 100124

自2007年日本學(xué)者在《自然醫(yī)學(xué)》雜志報(bào)道常壓下吸入少量氫氣（2%）可有效治療大鼠缺血性腦卒中后［1］，氫氣生物學(xué)逐漸成為各國(guó)學(xué)者研究的熱點(diǎn)。盡管目前發(fā)現(xiàn)氫氣對(duì)心腦血管疾病、代謝性疾病、炎癥性疾病和腫瘤等均有潛在的保護(hù)或治療作用，但是氫氣發(fā)揮作用的機(jī)理尚不清楚，這在一定程度上限制了氫氣生物學(xué)的臨床應(yīng)用。最近有多項(xiàng)研究表明，外源氫氣干預(yù)通過(guò)影響腸道菌群組成來(lái)發(fā)揮對(duì)疾病的保護(hù)作用。人體腸道菌群是由超過(guò)100萬(wàn)億個(gè)微生物細(xì)胞組成的復(fù)雜群落，它們可以對(duì)人體的生理、代謝、營(yíng)養(yǎng)和免疫過(guò)程產(chǎn)生重要影響［2］。在這些腸道菌群中存在著大量能夠產(chǎn)生或消耗氫氣的微生物（細(xì)菌或古細(xì)菌），外源氫氣干預(yù)可能對(duì)這些腸道微生物的生長(zhǎng)產(chǎn)生影響，進(jìn)而通過(guò)微生物與宿主之間的互作影響整個(gè)機(jī)體的生理功能。本文將對(duì)腸道菌群的氫氣代謝及其與疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系以及外源氫氣干預(yù)通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群影響疾病進(jìn)展的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，希望為致力于從腸道菌群角度研究氫氣醫(yī)學(xué)效應(yīng)的科研工作者提供參考。

1 腸道菌群的氫氣代謝

氫分子常常被許多細(xì)菌和古細(xì)菌等原核生物用作重要的能量來(lái)源，這與它們能夠表達(dá)氫化酶密切相關(guān)。氫化酶是一類(lèi)能夠催化氫氣氧化或質(zhì)子還原反應(yīng)的金屬酶。根據(jù)氫化酶活性中心組成金屬不同將其分為三類(lèi)，即鎳鐵（［Ni-Fe］）、鐵鐵（［Fe-Fe］）和唯鐵（［Fe］）氫化酶［1］。其中［Ni-Fe］氫化酶的分布最廣泛，大多數(shù)［Ni-Fe］氫化酶都是吸氫型的，主要存在于細(xì)菌和古細(xì)菌中，這類(lèi)氫化酶通常對(duì)氧氣耐受，而對(duì)氫氣的親和力較低；第二類(lèi)是［Fe-Fe］氫化酶，主要存在于一些厭氧原核生物和綠藻中，最近在古細(xì)菌和一些真核生物中也有發(fā)現(xiàn)。目前所發(fā)現(xiàn)的［Fe-Fe］氫化酶嚴(yán)格厭氧，多數(shù)只產(chǎn)生氫氣，但也有少數(shù)具有吸氫酶活性。［Fe-Fe］氫化酶是目前唯一被證實(shí)存在于真核生物中的氫化酶類(lèi)型；第三類(lèi)是［Fe］氫化酶，這類(lèi)酶目前只在古細(xì)菌中被發(fā)現(xiàn)，且不被氧氣滅活。與［Ni-Fe］和［Fe-Fe］氫化酶相比，［Fe］氫化酶不含F(xiàn)e-S簇。Wolf等［3］分析了人類(lèi)微生物組計(jì)劃胃腸道（human microbiome project gastrointestinal tract，HMPGI）數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的343種微生物的氫氣代謝能力發(fā)現(xiàn)，71%的微生物可以合成氫化酶，這提示氫氣的循環(huán)利用（產(chǎn)生和再氧化）可能是一種腸道內(nèi)厭氧生態(tài)系統(tǒng)的主要節(jié)能方式。在這些編碼氫化酶的微生物中有60%編碼［Fe-Fe］氫化酶，21%編碼［Ni-Fe］氫化酶，只有一種（產(chǎn)甲烷古細(xì)菌）編碼［Fe］氫化酶。這些氫化酶基因可能在某些微生物類(lèi)別中集中出現(xiàn)或缺失，例如HMPGI數(shù)據(jù)庫(kù)中所有梭菌屬（Clostridiales）和擬桿菌科（Bacteroidaceae）均攜帶氫化酶基因；除梭桿菌門(mén)（Fusobacteria）外，其他所有菌門(mén)均攜帶［Ni-Fe］氫化酶基因；芽胞桿菌綱（Bacilli）和雙歧桿菌（Bifidobacteria）均不攜帶氫化酶基因。

根據(jù)氫化酶的功能不同，可將其分為產(chǎn)氫型（H2evolving）、吸氫型（H2uptake）、電子分叉型（electronbifurcating）、雙向型（bidirectional）和氫感應(yīng)型（H2sensing）［4］。其中產(chǎn)氫型氫化酶通過(guò)催化氫氣的釋放來(lái)消耗發(fā)酵或光生物過(guò)程中多余的還原劑；吸氫型氫化酶通過(guò)氧化氫氣產(chǎn)生低電位電子，電子傳遞進(jìn)入呼吸鏈或用于固定無(wú)機(jī)碳；電子分叉型氫化酶可將質(zhì)子還原產(chǎn)生氫氣的反應(yīng)與NADH和鐵氧還蛋白的氧化反應(yīng)相偶聯(lián)，而普通的產(chǎn)氫型氫化酶無(wú)法通過(guò)氧化NADH來(lái)產(chǎn)生氫氣［5］；雙向型氫化酶可同時(shí)催化產(chǎn)氫和吸氫反應(yīng)；氫感應(yīng)型氫化酶可感應(yīng)環(huán)境中氫氣濃度變化調(diào)節(jié)其他氫化酶基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)整個(gè)細(xì)胞的功能來(lái)適應(yīng)環(huán)境。Sondergaard等［6］根據(jù)系統(tǒng)發(fā)育不同，將氫化酶細(xì)分為3大類(lèi)8個(gè)組38個(gè)亞組：其中［Ni-Fe］氫化酶類(lèi)可分為4個(gè)組29個(gè)亞組，［Fe-Fe］氫化酶類(lèi)可分為3個(gè)組8個(gè)亞組，［Fe］氫化酶類(lèi)僅有1個(gè)組。除系統(tǒng)發(fā)育不同外，不同亞組氫化酶的功能和催化底物也可能不同，在少數(shù)情況下即使同一亞組氫化酶也可能有不同的功能和催化底物。在人類(lèi)腸道生態(tài)系統(tǒng)中，產(chǎn)氫途徑主要依賴(lài)于鐵氧還蛋白Group A1和Group B型［Fe-Fe］氫化酶，而電子分叉型的Group A3型［Fe-Fe］氫化酶是最主要的吸氫型氫化酶（占腸道菌群氫化酶基因的20%）［3］。以往認(rèn)為，腸道內(nèi)產(chǎn)生氫氣的再氧化主要通過(guò)產(chǎn)甲烷、硫酸鹽還原和產(chǎn)乙酸三種方式，而Wolf等［3］認(rèn)為電子分叉型氫化酶催化的反應(yīng)可能是腸道氫氣再氧化的主要方式，同時(shí)他們還推測(cè)發(fā)酵過(guò)程中產(chǎn)生的大部分氫氣會(huì)通過(guò)再氧化和物種間的氫氣轉(zhuǎn)移被立即回收而不被釋放出來(lái)。綜上所述，腸道菌群中的氫化酶具有多樣性，而正是這種多樣性賦予了腸道菌群不同的氫氣代謝功能，將不同菌群的氫氣代謝與能量代謝偶聯(lián)起來(lái)，構(gòu)成了一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的腸道生態(tài)系統(tǒng)。

2 腸道菌群氫氣代謝與疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

2.1 氫氣代謝參與病原菌入侵

有些病原菌可以表達(dá)氫化酶，它們依靠氫氣作為能量來(lái)源維持自身的生長(zhǎng)。研究表明，與胃炎和消化性潰瘍密切相關(guān)的幽門(mén)螺旋桿菌可表達(dá)一種與細(xì)胞膜結(jié)合的吸氫型氫化酶，幽門(mén)螺旋桿菌在利用氫氣的同時(shí)也伴隨著細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)能相關(guān)蛋白的變化，使幽門(mén)螺旋桿菌可以利用腸道內(nèi)的氫氣作為能量來(lái)源而定植于胃粘膜表面［7］。此外，作為引發(fā)腹瀉的常見(jiàn)病原菌，鼠傷寒沙門(mén)氏菌同樣可以表達(dá)吸氫型氫化酶。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物產(chǎn)生的氫氣可能是鼠傷寒沙門(mén)氏菌最初入侵腸道生態(tài)系統(tǒng)的重要能量來(lái)源，當(dāng)引入新的耗氫菌與其競(jìng)爭(zhēng)時(shí)，鼠傷寒沙門(mén)氏菌的定殖會(huì)受到抑制［8］。從這個(gè)角度來(lái)看，腸道微生物產(chǎn)生的氫氣可能是腸道生態(tài)系統(tǒng)的一個(gè)缺陷，因?yàn)樗梢员灰恍┎≡脕?lái)入侵腸道生態(tài)系統(tǒng)。

2.2 氫氣代謝參與腸易激綜合征疾病進(jìn)展

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一組持續(xù)或間歇發(fā)作，以腹痛、腹脹、排便習(xí)慣和（或）大便性狀改變?yōu)榕R床表現(xiàn)，而缺乏胃腸道結(jié)構(gòu)和生化異常的腸道功能紊亂性疾病。Tap等［9］研究了飲食與腸道微生物的互作和IBS癥狀嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，分析了149名IBS患者和52名健康對(duì)照的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)腸道微生物氫代謝和飲食狀況與IBS癥狀嚴(yán)重程度密切相關(guān)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)［Fe-Fe］氫化酶的豐度與飲食和宿主糖代謝有關(guān)，其中嚴(yán)重IBS患者中Group A3型［Fe-Fe］氫化酶具有更高的豐度，因此IBS的疾病進(jìn)展可能與腸道菌群的氫氣代謝密切相關(guān)，氫化酶的豐度可作為IBS癥狀嚴(yán)重程度的一個(gè)預(yù)測(cè)因素。而作為GroupA3組［Fe-Fe］氫化酶的增多意味著腸道菌群主要通過(guò)產(chǎn)乙酸途徑消耗氫氣，但相關(guān)研究表明IBS患者中呼出氫氣量的增加意味著放氫代謝也得到增強(qiáng)，從整體上看，氫代謝功能相比正常腸道被打亂，這可能與某些致病菌豐度變化打破腸道穩(wěn)態(tài)有關(guān)。

2.3 氫氣代謝調(diào)節(jié)小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)患者的腸道功能

小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）又稱(chēng)小腸淤積綜合征、小腸污染綜合征或盲袢綜合征。以前認(rèn)為SIBO是遠(yuǎn)端腸道菌群易位進(jìn)入小腸引起，現(xiàn)在普遍認(rèn)為是腸道菌群失調(diào)所致，由于器質(zhì)性或功能性原因引起小腸淤滯、細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，造成小腸細(xì)菌的數(shù)量和/或種類(lèi)發(fā)生變化，最終引起腹脹、腹痛等癥狀，臨床上多用甲烷氫乳果糖呼氣試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行診斷。Jung等［10］研究表明，在非便秘型腸易激綜合征患者中小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)所形成的氫氣與肥胖呈負(fù)相關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在接受過(guò)減肥手術(shù)的SIBO患者中，氫呼氣測(cè)試陽(yáng)性SIBO患者的體重下降幅度明顯更大［11］。Lee等［12］研究發(fā)現(xiàn)，體重最輕的SIBO患者組采用利福昔明療法清除過(guò)度生長(zhǎng)的產(chǎn)氫細(xì)菌后體重明顯增加，推測(cè)可能是由于SIBO會(huì)導(dǎo)致腸道通透性增加，清除過(guò)度生長(zhǎng)的細(xì)菌后腸道細(xì)胞得到恢復(fù)，從而增強(qiáng)了營(yíng)養(yǎng)吸收能力，促使患者體重增加。以上研究結(jié)果提示，SIBO患者腸道菌群的氫氣代謝能力與其腸道功能密切相關(guān)。

2.4 氫氣代謝參與炎癥性腸病的發(fā)生發(fā)展

炎癥性腸病主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和 克 羅恩病（Crohn's disease，CD），是由腸道微生物和腸道免疫系統(tǒng)病變引起的疾?。?3-14］。目前多采用藥物控制緩解癥狀，尚無(wú)有效治療手段。腸道炎癥發(fā)生時(shí)腸道菌群相對(duì)豐度會(huì)發(fā)生改變，這其中就包括腸桿菌科的生長(zhǎng)，但菌群變化規(guī)律仍不清楚。Hughes等［15］根據(jù)已有的宏基因組數(shù)據(jù)研究了腸道菌群氫化酶基因變化，發(fā)現(xiàn)炎癥小鼠腸道和炎癥性腸病患者中腸道菌群的基因組包含更多編碼吸氫酶基因。該結(jié)果提示，炎癥性腸病可能與腸道菌群的氫氣代謝能力密切相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，吸氫型氫化酶基因缺失的大腸桿菌很難定植到炎癥性腸病小鼠腸道內(nèi)，提示腸道內(nèi)氫氣的消耗可能部分依賴(lài)于炎癥所產(chǎn)生的電子受體的呼吸作用。正常腸道中氫氣的消耗主要靠產(chǎn)甲烷菌、產(chǎn)乙酸菌和硫酸鹽還原菌［16-19］，它們通過(guò)氫氣的消耗防止過(guò)多氣體影響腸道穩(wěn)態(tài)，而炎癥性腸病患者中腸道原有氫代謝功能被擾亂。綜上所述，炎癥性腸病患者體內(nèi)腸道菌群吸氫酶基因表達(dá)水平增加，同時(shí)炎癥性腸病的發(fā)生發(fā)展與大腸桿菌等吸氫菌有關(guān)，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.5 氫氣代謝與便秘

功能性便秘（function constipation，F(xiàn)C））是一種普通人群中發(fā)病率較高的胃腸道疾病。FC的確切原因仍不清楚，很可能是多因素導(dǎo)致的。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物菌群組成的變化會(huì)導(dǎo)致便秘癥狀。Mancabelli等［20］對(duì)健康受試者和功能性便秘患者糞便樣品進(jìn)行16S rRNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)某些菌群豐度有明顯改變，比如便秘患者明顯缺乏擬桿菌（Bacteroides）、羅氏菌屬（Roseburia）和糞球菌屬（Coprococcus），而這幾種菌群均編碼放氫酶［6］。此外，還通過(guò)宏基因組學(xué)評(píng)估了腸道菌群的代謝能力，發(fā)現(xiàn)便秘患者腸道菌群中參與放氫、產(chǎn)甲烷和甘油降解的基因高表達(dá)。Wolf等［21］研究慢性便秘患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，結(jié)腸粘膜的產(chǎn)氫與吸氫基因水平更豐富且與結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)關(guān)，且證明呼出的氣體并不能直接反應(yīng)靶向基因豐度。這一結(jié)論可能與腸道菌群氫代謝的復(fù)雜性有關(guān)，因?yàn)槟c道菌群既有產(chǎn)氫菌又有吸氫菌，二者的相對(duì)豐度才能決定是否有多余的氫氣向體外排出，因此呼吸試驗(yàn)有一定局限性。但對(duì)于產(chǎn)氫菌或吸氫菌有明顯變化的疾病來(lái)說(shuō)，呼吸試驗(yàn)仍可以作為診斷的手段。

2.6 氫氣代謝與帕金森

帕金森（Parkinson's disease，PD）是一種常見(jiàn)的老年性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，病因尚不清楚。早期研究表明，氫水可以阻止大鼠模型中帕金森的發(fā)生和發(fā)展［22］。Suzuki等［23］通過(guò)氣相色譜測(cè)定腸道中產(chǎn)氫菌群的產(chǎn)氫含量，發(fā)現(xiàn)腸道7個(gè)主要菌群中球形球芽孢桿菌（Blautia coccoides）和淡色梭菌（Clostridium leptum）產(chǎn)生的氫氣最多；大腸埃希氏菌（Escherichia coli）和脆弱類(lèi)桿菌（Bacteroides fragilis）次之，產(chǎn)氫能力較球形球芽孢桿菌低34～93倍；最后是假卡氏雙歧桿菌（Bifidobacterium pseudocatenulatum）和小球擬雙歧桿菌（Atopobium parvulum），而干酪乳桿菌（Lactobacillus casei）中沒(méi)有檢測(cè)到氫氣的產(chǎn)生。此外，研究還發(fā)現(xiàn)帕金森患者腸道菌群的產(chǎn)氫能力明顯低于健康人群，說(shuō)明腸道產(chǎn)氫菌可能與帕金森病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，但目前關(guān)于帕金森病發(fā)生發(fā)展與不同類(lèi)型氫化酶表達(dá)水平的關(guān)系還不明確。另一項(xiàng)研究認(rèn)為，氫氣干預(yù)可能對(duì)帕金森病有潛在治療效果［24］。綜上，腸道菌群中的氫氣代謝可能與帕金森病發(fā)生發(fā)展有關(guān)，外源氫氣干預(yù)可能是帕金森病的潛在治療手段。

3 外源氫氣干預(yù)對(duì)通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群影響疾病的進(jìn)展

3.1 外源氫氣干預(yù)緩解炎癥性腸病

目前已有多項(xiàng)研究表明，外源氫氣干預(yù)對(duì)炎癥性腸病有潛在的緩解作用。Song等[25]采用右旋糖酐硫酸鈉（dextran sulfate sodium salt,DSS）誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型研究發(fā)現(xiàn)，富氫水干預(yù)可部分緩解結(jié)腸炎癥狀，改善組織病理學(xué)變化，血液中谷胱甘肽（glutathione,GSH）水平增加而TNF-α水平下降，同時(shí)與DSS模型組相比，富氫水干預(yù)可顯著抑制糞腸球菌（Enterococcus faecalis）、產(chǎn)氣莢膜梭菌（Clostridium perfringens）和脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）的生長(zhǎng)，其相對(duì)豐度與正常對(duì)照組接近，說(shuō)明氫氣干預(yù)對(duì)結(jié)腸炎小鼠腸道菌群失調(diào)有改善作用。LeBaron等[26]同樣采用DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型研究發(fā)現(xiàn)，富氫水在改善體重、降低疾病活動(dòng)指數(shù)、維持結(jié)腸長(zhǎng)度和體重方面與臨床上用于治療結(jié)腸炎的磺胺吡啶同樣有效，二者聯(lián)合使用效果更佳。此外，Koyama等[27]采用硅基材料釋放氫氣對(duì)結(jié)腸炎小鼠進(jìn)行干預(yù)發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸炎癥狀有明顯緩解。由于硅基材料可以實(shí)現(xiàn)持續(xù)大量產(chǎn)氫，有望成為幫助結(jié)腸炎癥狀持續(xù)緩解的高效治療藥物。綜上所述，氫氣干預(yù)有助于炎癥性腸病的緩解，這可能與其對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用密切相關(guān)。

3.2 外源氫氣干預(yù)緩解脂肪性肝病

脂肪性肝病一般是因某些原因引起的肝細(xì)胞脂肪堆積過(guò)多而引發(fā)的病變，往往與肥胖、2型糖尿病和血脂異常密切相關(guān)，是肝移植和肝細(xì)胞癌的主要原因［28-29］。Jin等［30］設(shè)計(jì)了一種氫納米膠囊，可以實(shí)現(xiàn)腸道中持續(xù)釋放氫氣。研究發(fā)現(xiàn)，氫氣干預(yù)可顯著降低肥胖小鼠的血糖水平、體重和肝脂量，并呈現(xiàn)出劑量依賴(lài)性，同時(shí)氫氣干預(yù)還可能通過(guò)重塑腸道菌群來(lái)減輕糖尿病、肥胖或脂肪性肝病。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)高劑量氫分子要比低劑量在降低體重增加幅度、血糖濃度、肝臟重量以及肝脂含量、白色和棕色脂肪程度方面更顯著，但血漿甘油三脂僅在高劑量氫干預(yù)下才顯著降低。探究氫干預(yù)對(duì)擾亂后的腸道菌群影響發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有廣譜抗生素治療時(shí)，氫干預(yù)會(huì)降低上述指標(biāo)；而存在廣譜抗生素治療時(shí)，除了降低血糖濃度或血糖能力被消除外，其他指標(biāo)并無(wú)顯著性變化。該結(jié)果提示，氫氣干預(yù)不僅可以直接通過(guò)重塑腸道菌群提高葡萄糖代謝能力，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪酸代謝來(lái)緩解肥胖和脂肪性肝病。因此，可以推測(cè)氫干預(yù)在重塑腸道菌群的過(guò)程中，氫代謝功能可能會(huì)發(fā)生改變，而外源氫干預(yù)與腸道菌群氫代謝功能的變化仍不明確，有待進(jìn)一步研究。

3.3 外源氫氣干預(yù)緩解放化療副作用

放療、化療作為治療腫瘤的主要手段，往往會(huì)帶來(lái)肝臟、腎臟、胃腸道功能損傷等毒副作用。Xiao等［31］對(duì)放療引起的胃腸道毒性研究發(fā)現(xiàn)，氫氣干預(yù)可顯著減輕因輻射引起的腸道毒性。該研究使用氫水灌胃小鼠，發(fā)現(xiàn)氫干預(yù)可改善腸道功能和小腸上皮完整性，并提高腹部全暴露在輻射中的小鼠體重和存活率。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，氫氣干預(yù)通過(guò)上調(diào)miR-1968-5p表達(dá)，導(dǎo)致輻射過(guò)的小鼠小腸中MyD88表達(dá)下調(diào)。Lian等［32］對(duì)化學(xué)誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛（chemotherapy induced neuropathic pain，CINP）小鼠分別飼喂正常水或富氫水，同時(shí)注射生理鹽水或奧沙利鉑，分別在氫氣干預(yù)后第0、5、10、15和20 d測(cè)試小鼠的機(jī)械刺激縮足反應(yīng)閾值，在第20 d收集小鼠糞便樣品進(jìn)行腸道菌群結(jié)構(gòu)和多樣性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)富氫水可降低腸道菌群多樣性和改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，緩解奧沙利鉑引起的痛覺(jué)過(guò)敏。綜上所述，外源氫氣干預(yù)可調(diào)節(jié)腸道菌群以維護(hù)腸道穩(wěn)態(tài)，從而逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)生發(fā)展，在此過(guò)程中腸道菌群的氫氣代謝能力可能發(fā)生改變。

除以上疾病外，氫氣干預(yù)對(duì)硫代乙酰胺（thioacetamide，TAA）誘導(dǎo)的膽管纖維化也被證實(shí)有預(yù)防作用［33］。在該研究中，使用富氫水不僅改善了大鼠的生活質(zhì)量，降低了膽囊纖維化的發(fā)病率，還影響部分腸道菌群的豐度，比如梭菌科、瘤胃球菌等，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在膽管纖維化初期進(jìn)行氫氣干預(yù)可抑制潛在的病原菌感染。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，氫氣干預(yù)對(duì)模擬失重引起的大鼠腸道菌群失調(diào)有顯著改善作用［34］。在失重的情況下，腸球菌和大腸桿菌的基因拷貝數(shù)上升，產(chǎn)氣莢膜梭菌不斷下降，而氫氣干預(yù)后大鼠腸球菌的生長(zhǎng)會(huì)被抑制。以上研究表明，氫氣干預(yù)可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)腸道菌群穩(wěn)態(tài)發(fā)揮保護(hù)作用，進(jìn)而影響腸道菌群與宿主之間的互作以干擾疾病的發(fā)生發(fā)展。

4 展望

腸道菌群中氫化酶的豐富多樣性賦予了腸道菌群不同的氫氣代謝功能，將不同菌群的氫氣代謝與能量代謝偶聯(lián)起來(lái)，構(gòu)成了一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的生態(tài)系統(tǒng)。氫氣代謝平衡的打破可能與很多疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，因此對(duì)腸道菌群的氫氣代謝進(jìn)行干預(yù)很可能是多種疾病的潛在治療靶點(diǎn)。然而，目前關(guān)于腸道菌群氫氣代謝與疾病發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究還有許多不足之處，這也是未來(lái)該領(lǐng)域的重要研究方向，其中包括但不限于以下幾方面：第一，很多研究雖然發(fā)現(xiàn)了氫氣代謝與疾病的關(guān)系，但在氫氣代謝相關(guān)菌群豐度及其代謝物的變化等問(wèn)題上尚未開(kāi)展深入研究；第二，關(guān)于氫氣抗炎癥、抗氧化以及對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用已有很多報(bào)道，腸道菌群產(chǎn)生的氫氣對(duì)宿主細(xì)胞的直接作用對(duì)疾病的影響還需要深入研究；第三，外源氫氣干預(yù)對(duì)不同腸道菌群不同類(lèi)型氫化酶基因表達(dá)的影響及其與疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系也需要進(jìn)一步深入研究；第四，外源氫氣通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群進(jìn)而影響疾病發(fā)生發(fā)展的具體分子機(jī)制也有待深入研究?？傊?，腸道菌群的氫氣代謝可能是很多疾病發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要影響因素，加強(qiáng)該研究領(lǐng)域的深入研究一方面可以為疾病干預(yù)策略提供新的思路，同時(shí)也能為闡明氫氣醫(yī)學(xué)效應(yīng)機(jī)制提供更多線索。