眼針為主治療中風(fēng)后肩手綜合征系統(tǒng)評(píng)價(jià)和試驗(yàn)序貫分析

崔楊，孫忠人，2，尹洪娜

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001）

中風(fēng)病是由于血管問(wèn)題引起的局灶性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，如腦梗死、腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血等［1］。其發(fā)病率、病死率和致殘率居高不下［2-3］，是世界第二大死亡原因［4-5］。而肩-手綜合征（shoulder-hand syndrome，SHS）是中風(fēng)后主要并發(fā)癥之一，約有12%～49%腦卒中患者發(fā)?。?］，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將其命名為反射性交感營(yíng)養(yǎng)不良［7］，又名復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征Ⅰ型［8］。SHS的主要癥狀包括患側(cè)上肢疼痛、局部關(guān)節(jié)腫脹、活動(dòng)范圍受限等，嚴(yán)重者出現(xiàn)患肢攣縮甚至肌肉萎縮［9-10］，影響患側(cè)上肢功能恢復(fù)，降低患者的生活質(zhì)量［11］。SHS起病隱匿，進(jìn)展緩慢，常因患者忽視而延誤最佳治療時(shí)機(jī)，因此及時(shí)有效地治療SHS 對(duì)于中風(fēng)病患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。

針灸療法作為中醫(yī)的重要組成部分，具有起效快、復(fù)發(fā)率低、副作用少的特點(diǎn)，尤其在止痛方面具有重要價(jià)值，已廣泛應(yīng)用于腦卒中患者的康復(fù)治療中［12-16］。近年來(lái)，由著名老中醫(yī)彭靜山教授首創(chuàng)的眼針療法治療中風(fēng)后SHS臨床報(bào)道較多，但尚無(wú)研究者從循證醫(yī)學(xué)的角度客觀分析和評(píng)價(jià)眼針治療中風(fēng)后SHS的療效和安全性。因此，筆者對(duì)眼針為主治療中風(fēng)后SHS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta 分析以及試驗(yàn)序貫分析（trial sequential analysis，TSA），為臨床決策提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

本研究遵照Cochrane Handbook 以及系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析首選報(bào)告項(xiàng)目指南（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）執(zhí)行［17-18］。

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

檢索電子數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）及臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（clinical trial）、灰色文獻(xiàn)（www.opengrey.com）。檢索時(shí)間均從建庫(kù)—2021年6月1日。由2 名研究員使用主題詞結(jié)合自由詞的方式獨(dú)立搜索文獻(xiàn)。中文檢索詞：中風(fēng)后肩手綜合征；肩手綜合征；反射性交感營(yíng)養(yǎng)不良；復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征；眼針；眼針療法；眶周針。英文檢索詞：reflex sympathetic dystrophy［Mesh］；complex regional pain syndrome［Mesh］；poststroke shoulder-hand syndrome［ti，ab，kw］；shoulderhand syndrome ［ti，ab，kw］；acupuncture therapy［Mesh］；eye-acupuncture［ti，ab，kw］。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

基于PICOS（P：participants；I：intervention；C：control；O：outcomes；S：study design）流程采用了以下納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.1 研究類(lèi)型

眼針治療中風(fēng)后肩手綜合征的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）。語(yǔ)言限制為中文和英文。

1.2.2 研究對(duì)象

有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的中風(fēng)后肩手綜合征患者。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》或《各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)》；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》；肩手綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《腦卒中的康復(fù)評(píng)定與治療》?；颊咝詣e、種族、年齡、病程、病例來(lái)源均無(wú)限制。

1.2.3 干預(yù)措施

治療組：眼針療法或眼針聯(lián)合其他療法。當(dāng)治療組為眼針聯(lián)合其他療法時(shí)，必須同時(shí)給予對(duì)照組相同的治療。針具材質(zhì)、留針時(shí)間和療程均無(wú)限制。

對(duì)照組：陽(yáng)性藥物或康復(fù)等非針刺療法。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)

首要結(jié)局指標(biāo)：眼針治療肩手綜合征臨床總有效率［19］。

次要結(jié)局指標(biāo)：視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）；肢運(yùn)動(dòng)功能評(píng)測(cè)（Fugl-Meyer 評(píng)分）；不良事件［20］。

各結(jié)局指標(biāo)均選取治療結(jié)束終點(diǎn)數(shù)據(jù)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表/二次分析的文獻(xiàn)；②無(wú)法獲取全文/數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn)；③沒(méi)有基線評(píng)估的文獻(xiàn)；④眼針聯(lián)合其他針刺療法的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)選擇

經(jīng)過(guò)EndNote X9 剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，由2 位研究人員分別按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有標(biāo)題和摘要進(jìn)行獨(dú)立評(píng)審，審查和確定合格性研究。在初步排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究后，下載并仔細(xì)閱讀標(biāo)題和摘要符合標(biāo)準(zhǔn)的研究全文，最終確定納入研究，確定并記錄不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究的原因。兩位研究人員通過(guò)討論解決分歧，如果不能達(dá)成協(xié)議，則由仲裁人作出決定。所有研究人員均為具有2年以上針灸臨床經(jīng)驗(yàn)的注冊(cè)中醫(yī)醫(yī)師。

1.5 數(shù)據(jù)提取

確定最終要納入的文章后，準(zhǔn)備預(yù)定義數(shù)據(jù)模板。2名研究員根據(jù)模板分別獨(dú)立提取和錄入數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)包括研究特點(diǎn)（第一作者、發(fā)表年份、實(shí)施地點(diǎn)），參與者特點(diǎn)（組別、人數(shù)、平均年齡、病程），干預(yù)措施（療程、頻次、實(shí)驗(yàn)組類(lèi)型、對(duì)照組類(lèi)型），結(jié)局指標(biāo)及不良事件。完成后由另一位沒(méi)有參與數(shù)據(jù)錄入的研究員進(jìn)行檢查。

1.6 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦［21］，評(píng)估所有納入RCTs的7 個(gè)主要偏倚風(fēng)險(xiǎn)，包括隨機(jī)序列生成（選擇偏倚），分配隱藏（選擇偏倚），參與者盲法（實(shí)施偏倚），結(jié)果測(cè)量者盲法（測(cè)量偏倚），不完整的結(jié)局指標(biāo)（失訪偏倚），選擇性報(bào)告（報(bào)告偏倚）和其他偏倚。2 名研究員獨(dú)立使用軟件Review Manager 5.4 將偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為3 個(gè)等級(jí)：“高”或“低”或“不清楚”。任何分歧通過(guò)討論解決，如無(wú)法解決則由仲裁人作出決定。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Stata 15.1 軟件進(jìn)行Meta 分析評(píng)價(jià)及綜合效果。二分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及其相應(yīng)的95%置信區(qū)間（confidence intervals，CIs）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)有效性分析。連續(xù)變量數(shù)據(jù)采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean differences，WMDs）和相應(yīng)的95%CIs進(jìn)行統(tǒng)計(jì)有效性分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)P＜0.05。以I2進(jìn)行異質(zhì)性定量分析，其中I2＞50%表示納入的所有臨床研究的異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析［22］。相反，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。本研究的目的是評(píng)價(jià)眼針治療中風(fēng)SHS 的有效性，因此，主要根據(jù)干預(yù)措施進(jìn)行分類(lèi)和亞組分析，以減少偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)研究需要，采用敏感性分析對(duì)結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行檢驗(yàn)。如果結(jié)局指標(biāo)包含9 項(xiàng)以上的研究，則使用漏斗圖來(lái)評(píng)估發(fā)表偏倚，如果結(jié)局指標(biāo)沒(méi)達(dá)到9 項(xiàng)研究標(biāo)準(zhǔn)，則使用Egger′s 檢驗(yàn)來(lái)量化發(fā)表偏倚的顯著性，以P＜0.05 代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.8 試驗(yàn)序貫分析

采用試驗(yàn)序貫分析（trial sequential analysis，TSA）估計(jì)Meta 分析樣本量的標(biāo)準(zhǔn)值，軟件版本為T(mén)SA 0.9.5.10 Beta。計(jì)算所需信息規(guī)模（RIS）、α 支出函數(shù)、試驗(yàn)利益的連續(xù)監(jiān)測(cè)邊界和無(wú)效邊界評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初步檢索到332 篇文獻(xiàn)，其中PubMed 61 篇，Embase 126 篇，CENTRAL 19 篇，Web of Science 25 篇，CNKI 15 篇，VIP 7 篇，萬(wàn)方8 篇，CBM 7 篇，灰色文獻(xiàn)和候選文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)64篇。刪除重復(fù)后，剩余185篇，其中有143 篇不相關(guān)研究和12 篇非RCT 研究。在進(jìn)一步閱讀全文后，有2篇研究無(wú)法獲得全文，18篇研究不符合治療組與對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)。最終，納入10 項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的特點(diǎn)

納入10 篇RCTs，包括20 個(gè)干預(yù)組，1 045 例患者。有4 篇研究報(bào)道了詳細(xì)的資金資助信息［23-26］。所有研究均發(fā)表于2014年或之后。詳情見(jiàn)表1。

表1 納入RCT的基本特征

在10項(xiàng)研究中，8項(xiàng)研究提到了隨機(jī)序列的產(chǎn)生，其中6項(xiàng)研究使用了隨機(jī)數(shù)表法［25-30］，1項(xiàng)研究使用了軟件程序隨機(jī)法［31］，1 項(xiàng)研究使用了不恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)方法［32］，其余研究未報(bào)告隨機(jī)方法。有2 項(xiàng)研究使用不透明的密封信封實(shí)施了分配隱藏［23-24］，1 篇研究使用了不恰當(dāng)?shù)姆峙潆[藏方法［30］，其余研究均未提及。2 篇研究進(jìn)行了臨床試驗(yàn)前期注冊(cè)［23-24］，其余均未提及試驗(yàn)的前期研究方案。納入的研究均未使用盲法。偏倚風(fēng)險(xiǎn)細(xì)節(jié)見(jiàn)表2，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估詳情見(jiàn)圖2和圖3。

表2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.3 結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 臨床總有效率

9篇研究報(bào)道了臨床總有效率，包含18個(gè)干預(yù)組，803例患者。各研究間的異質(zhì)性為I2=14.9%，說(shuō)明各研究間具有較好的同質(zhì)性。選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有極顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR= 1.39，95%CI= 1.18～1.64，P=0.000 ＜0.001）。7 項(xiàng)研究的亞組分析結(jié)果顯示（RR=1.15，95%CI=1.07～1.25，P=0.000 ＜0.001），差異有極顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明眼針+康復(fù)療法優(yōu)于常規(guī)康復(fù)療法；2 項(xiàng)研究亞組分析結(jié)果顯示（RR= 1.39，95%CI=1.18～1.64，P=0.000 ＜0.001），差異有極顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明眼針+熥療+康復(fù)臨床療效優(yōu)于熥療+康復(fù)組。敏感性分析表明，逐條去除數(shù)據(jù)點(diǎn)，結(jié)果穩(wěn)定。見(jiàn)圖4和圖5。

2.3.2 VAS評(píng)分

8 篇研究報(bào)道了VAS 評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=82.2%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，治療組在降低VAS評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有極顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.88，95%CI=-1.17～-0.59，P=0.000 ＜0.001）。亞組分析，眼針+康復(fù)組優(yōu)于常規(guī)康復(fù)組，差異有極顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.85，95%CI=-1.17～-0.53，P=0.000 ＜0.001）；眼針+熥療+康復(fù)組優(yōu)于熥療+ 康復(fù)組，差異有極顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-1.03，95%CI=-2.00～-0.05，P= 0.000 ＜0.001）。見(jiàn)圖6。

2.3.3 Fugl-Meyer評(píng)分

8篇研究報(bào)道了Fugl-Meyer評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=87.1%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，治療組優(yōu)于對(duì)照組（WMD=7.39，95%CI= 4.85～9.92，P=0.000 ＜0.001）。亞組分析，眼針+康復(fù)組優(yōu)于常規(guī)康復(fù)組，差異有極顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD= 7.04，95%CI=4.34～9.75，P=0.000 ＜0.001）；眼針+熥療+康復(fù)組與熥療+ 康復(fù)組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=9.43，95%CI=-2.95～21.81，P= 0.762 ＞0.05）。見(jiàn)圖7。

2.4 發(fā)表偏倚

使用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，圖示無(wú)明顯不對(duì)稱(chēng)情況，但數(shù)據(jù)點(diǎn)大多在圖片下方，表明各研究精確度較低。使用Egger′s 檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，P=0.075 ＞0.05，無(wú)明顯發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖8、表3。

表3 Egger′s Test

2.5 試驗(yàn)序貫分析

TSA 結(jié)果如圖9所示。本篇Meta 分析關(guān)于臨床總有效率共納入9 篇研究，包括803 例患者。關(guān)于臨床總有效率所需的實(shí)際樣本量RIS 為419。RIS 基于以下統(tǒng)計(jì)指標(biāo)進(jìn)行計(jì)算：I 類(lèi)錯(cuò)誤概率（α = 0.05），Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤概率（β = 0.2），相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低（RR= 20%）。TSA 結(jié)果顯示：z 曲線越過(guò)了傳統(tǒng)閾值（紅色虛線），也越過(guò)了TSA 閾值（下方的紅色實(shí)線），說(shuō)明在滿足預(yù)期（RIS=419）之前已經(jīng)得到了一個(gè)堅(jiān)實(shí)的陽(yáng)性結(jié)果，即眼針療效優(yōu)于對(duì)照組的結(jié)果穩(wěn)定，無(wú)需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

2.6 不良事件和安全性

5 項(xiàng)研究報(bào)道了不良事件的發(fā)生［23-25，30-31］，其中3 項(xiàng)研究無(wú)不良事件發(fā)生［25，30-31］，其余2 項(xiàng)［23-24］研究?jī)H出現(xiàn)1 例不良事件。無(wú)論治療組還是對(duì)照組，都很少有不良事件發(fā)生，偶有的不良事件也為眼針療法造成的疼痛或皮下血腫等輕微事件。

3 討論

眼針療法是彭靜山教授根據(jù)五輪八廓學(xué)說(shuō)結(jié)合眼部分區(qū)并在“觀眼識(shí)病”思想指導(dǎo)下創(chuàng)立的一種微針療法［33］。彭老將人眼以瞳孔為中心分為八個(gè)區(qū)域，順時(shí)針由目?jī)?nèi)眥起始分別為下焦區(qū)、肺-大腸區(qū)、腎-膀胱區(qū)、上焦區(qū)、肝-膽區(qū)、中焦區(qū)、心-小腸區(qū)及脾-胃區(qū)，共計(jì)13 個(gè)穴位［34］。通過(guò)刺激眼周眶緣，達(dá)到疏通經(jīng)絡(luò)、活血止痛的目的，既激發(fā)“臟腑”之功能，又起到安“神”之功效［35］，具有取穴少、操作簡(jiǎn)便快捷等特點(diǎn)。有研究指出，眼針療法能改善腦部血流微循環(huán)，并提出了“眼絡(luò)于腦，通調(diào)臟腑”的理論基礎(chǔ)［36］。

本研究首次從循證醫(yī)學(xué)角度客觀驗(yàn)證了眼針治療中風(fēng)后SHS的有效性及安全性。對(duì)眼針聯(lián)合康復(fù)療法與單純常規(guī)康復(fù)進(jìn)行了多方面的對(duì)比。結(jié)果表明，眼針為主的治療方案對(duì)中風(fēng)后SHS 有更為顯著的療效，在降低VAS 評(píng)分和提高Fugl-Meyer 評(píng)分方面也具有一定的優(yōu)勢(shì)。TSA 結(jié)果提示本Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定，證據(jù)可靠。

盡管本研究納入的文獻(xiàn)全部為RCT，但仍有以下局限性：①VAS評(píng)分和Fugl-Meyer評(píng)分結(jié)果的顯著異質(zhì)性是本研究納入RCTs 的局限性之一。采用I2檢驗(yàn)判斷納入研究的異質(zhì)性，認(rèn)為I2＜50%、I2≥50%，分別為低異質(zhì)性和高度異質(zhì)性。異質(zhì)性的來(lái)源可能由于不同的針灸師沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案（力度、角度、針刺深度都不同），而是基于各自的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)來(lái)實(shí)施，這很可能是高度異質(zhì)性的重要來(lái)源；②納入研究的治療周期為2～4 周不等，缺乏長(zhǎng)期療效觀察和隨訪，因此本Meta 分析結(jié)果中眼針療效僅局限于短期療效；③無(wú)安慰劑對(duì)照組，無(wú)法排除安慰劑效應(yīng)；④納入的RCT 均為來(lái)源于中國(guó)的單中心研究，可能造成偏倚風(fēng)險(xiǎn)；⑤納入研究樣本量較小，精確度不高，多數(shù)研究缺乏分配隱藏和盲法的實(shí)施，導(dǎo)致其方學(xué)質(zhì)量較低，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高。

未來(lái)展望：①現(xiàn)有研究缺乏對(duì)中風(fēng)后肩手綜合征患者生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)和統(tǒng)一的臨床效度標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步研究應(yīng)采用統(tǒng)一的臨床療效標(biāo)準(zhǔn)?？紤]到眼針施術(shù)的特殊位置、針刺的深度以及患者面臨的恐懼感等潛在風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)烈建議對(duì)未來(lái)的眼針臨床試驗(yàn)進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)以及患者的心理評(píng)價(jià)，逐步建立一套同質(zhì)的直接與患者獲益相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)；②但目前尚無(wú)關(guān)于眼針治療的基礎(chǔ)研究，其作用機(jī)制尚不明確，基于本研究結(jié)論，建議未來(lái)開(kāi)展相關(guān)基礎(chǔ)研究明確機(jī)制，探尋眼針治療SHS 的潛在靶點(diǎn)，為眼針療法治療中風(fēng)后SHS提供病理生理學(xué)理論基礎(chǔ)；③未來(lái)臨床研究應(yīng)設(shè)立安慰劑對(duì)照組，排除安慰劑效應(yīng)，明確眼針療法的療效；④開(kāi)展大樣本、多中心以及長(zhǎng)期隨訪的高質(zhì)量RCTs，驗(yàn)證眼針療法的長(zhǎng)期療效，提高眼針療法有效性的證據(jù)質(zhì)量；⑤之前有研究證據(jù)表明毫針針刺、電針治療中風(fēng)后SHS 的有效性［15-16］，未來(lái)應(yīng)進(jìn)行不同針灸療法治療中風(fēng)后SHS 的網(wǎng)狀Meta 分析，從循證醫(yī)學(xué)角度客觀分析不同針?lè)ǒ熜У膬?yōu)劣，為臨床決策提供最優(yōu)方案。

綜上，基于現(xiàn)有研究的證據(jù)，眼針治療中風(fēng)后SHS 有顯著療效且安全可行，為臨床上治療中風(fēng)后SHS 提供了一項(xiàng)更方便安全有效的治療途徑，也為今后臨床開(kāi)展眼針治療其他疾病提供了新思路與方向。然而，在使用上述結(jié)論時(shí)仍然需要謹(jǐn)慎，因?yàn)楸舅C萃分析概述了局限性，需要未來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步研究。