養(yǎng)心方對(duì)缺血性腦卒中后睡眠障礙患者睡眠質(zhì)量及血清5-HT、BDNF水平的影響

喬煦，吳廣，王鈺

（南陽(yáng)南石醫(yī)院，河南 南陽(yáng) 473000）

缺血性腦卒中是中老年常見(jiàn)的腦血管疾病，一般是在多種因素的誘導(dǎo)和影響下導(dǎo)致參與腦供血的血管動(dòng)脈腔閉塞，患者會(huì)出現(xiàn)一系列神經(jīng)癥狀，具有高發(fā)病率、高并發(fā)癥率的特點(diǎn)［1-2］。卒中后睡眠障礙為本病常見(jiàn)的并發(fā)性功能障礙，流行病學(xué)調(diào)查顯示［3］，卒中后睡眠障礙發(fā)病率可達(dá)36.6%～56.7%，患者表現(xiàn)為失眠、過(guò)度睡眠或睡眠周期紊亂，部分可伴有焦慮、急躁等精神心理癥狀，同時(shí)可加重冠心病、高血壓、糖尿病等疾病風(fēng)險(xiǎn)，不利于腦卒中后康復(fù)。目前臨床上針對(duì)本病的西藥主要包括鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物，但過(guò)度應(yīng)用可能導(dǎo)致患者正常睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生改變并產(chǎn)生藥物依賴(lài)以及不良反應(yīng)［4-5］，而中醫(yī)藥在治療睡眠障礙方面效果較好，因此本研究探討了養(yǎng)心方聯(lián)合黛力新對(duì)腦卒中后睡眠障礙患者睡眠質(zhì)量及血清5-HT、BDNF 水平的影響，研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月—2021年6月于南陽(yáng)南石醫(yī)院就診的78 例腦卒中后睡眠障礙患者進(jìn)行前瞻性研究，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為對(duì)照組和觀(guān)察組，每組各39 例。對(duì)照組39 例，男性21 例，女性18 例；年齡（65.37±4.33）歲。觀(guān)察組39例，男性20例，女性19例；年齡（64.47 ± 4.79）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。本研究已通過(guò)南陽(yáng)南石醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審查（批準(zhǔn)號(hào)：2018-IEC-YJ-002）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］制定。①屬急性發(fā)??；②出現(xiàn)例如單側(cè)肢體或面部出現(xiàn)麻木無(wú)力癥狀、語(yǔ)言功能障礙等明顯神經(jīng)功能局灶性缺損癥狀；③責(zé)任缺血性病灶不明確時(shí)需滿(mǎn)足癥狀持續(xù)24 h 以上、責(zé)任缺血性病灶經(jīng)影像學(xué)檢查明確后可不限癥狀持續(xù)時(shí)間；④排除非血管性病因；⑤經(jīng)腦部CT 或MRI 檢查排除腦出血的可能。腦梗死的分期標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病2周內(nèi)為急性期，發(fā)病2周～6個(gè)月為恢復(fù)期，發(fā)病6個(gè)月后為后遺癥期。

失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《CCMD-3 中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)》［7］制定。以失眠為主要癥狀并繼發(fā)以下癥狀：入睡困難、多夢(mèng)、易醒、醒后難以入眠且感到疲乏、日間頭暈、困倦，每周至少發(fā)生3 次且持續(xù)超過(guò)1個(gè)月。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［8］中風(fēng)病氣虛血瘀證辨證要點(diǎn)。主癥：半身不遂，口舌歪斜，言語(yǔ)謇澀或不語(yǔ)，感覺(jué)減退或消失；次癥：面色白，氣短乏力，自汗出，舌質(zhì)暗淡，舌苔白膩或有齒痕，脈沉細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為卒中后睡眠障礙的患者，患者為首次發(fā)?。虎诨颊吣挲g為18～70 周歲；③匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）［9］評(píng)分＞7分且無(wú)既往失眠史的患者；④簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并心腦血管疾病、肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病或內(nèi)分泌功能紊亂等疾病不適宜參與本次研究的患者；②因關(guān)節(jié)疼痛、心衰或其他因素引發(fā)的繼發(fā)性失眠患者；③患者為妊娠或哺乳期婦女；④有藥物依賴(lài)或有酗酒史的患者；⑤術(shù)前1 個(gè)月有放療或化療治療史的患者；⑥有焦慮抑郁等精神障礙史的患者。

1.5 治療方法

對(duì)照組和觀(guān)察組患者均行常規(guī)對(duì)癥治療，包括臥床休息、降低顱內(nèi)壓、調(diào)節(jié)血壓和血糖以及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等，兩組患者均連續(xù)治療6周。

對(duì)照組：口服氟哌噻噸美利曲辛片（黛力新，廠(chǎng)家：H.Lundbeck A/S，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H201711，規(guī)格：每片含氟哌噻噸0.5 mg 和美利曲辛10 mg）進(jìn)行治療，每日2次，每次1片，早餐和午餐后分別服用。

觀(guān)察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上服用養(yǎng)心方，組方：黃芪30 g，黨參15 g，當(dāng)歸20 g，茯神20 g，遠(yuǎn)志15 g，酸棗仁15 g，丹參10 g，桃仁10 g 和桔梗10 g。由我院中藥房統(tǒng)一煎制，每日1劑，每劑300 mL，早晚餐后分次溫服。

1.6 觀(guān)察指標(biāo)

①匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表：根據(jù)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）［9］評(píng)估兩組患者治療前和治療后的睡眠狀態(tài)并進(jìn)行療效評(píng)估，PSQI量表分為7個(gè)因子，共18 個(gè)條目，每個(gè)因子根據(jù)嚴(yán)重程度計(jì)為0～3 分，PSQI總分為21 分，PSQI 評(píng)分越高則患者睡眠質(zhì)量越差。②5-羥色胺（5-HT）含量：抽取兩組患者治療前和治療后晨起空腹靜脈血并行血清分離，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）含量，采用高效液相電化學(xué)檢測(cè)法檢測(cè)血清中5-羥色胺（5-HT）含量。③神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表：根據(jù)中國(guó)腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表（CSS）評(píng)估兩組患者治療前和治療后神經(jīng)功能缺損程度，CSS 量表分為意識(shí)、水平凝視功能、面癱、言語(yǔ)、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力等共8 個(gè)項(xiàng)目，總分為45 分，分?jǐn)?shù)越高則神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治愈：PSQI 變化率≥75%，且不良睡眠情況好轉(zhuǎn)；顯著進(jìn)步：50%≤PSQI變化率＜75%，且不良睡眠情況顯著改善；好轉(zhuǎn)：25% ≤PSQI 變化率＜50%，且不良睡眠情況得到改善；無(wú)效：PSQI 變化率＜25%，且不良睡眠情況無(wú)改善。

PSQI 變化率（%）=（治療前PSQI 評(píng)分-治療后PSQI評(píng)分）/治療前PSQI評(píng)分×100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究中的數(shù)據(jù)采用SPSS23.0 軟件進(jìn)行處理分析，對(duì)符合正態(tài)分布和方差齊性的計(jì)量資料用±s表示，采用組間獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和組內(nèi)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，不符合則采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后睡眠質(zhì)量變化情況

兩組患者治療前PSQI 評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者PSQI 評(píng)分均降低（P＜0.05），且觀(guān)察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后PSQI評(píng)分變化情況比較（±s，分）

表1 兩組患者治療前后PSQI評(píng)分變化情況比較（±s，分）

組別對(duì)照組觀(guān)察組t值P值例數(shù)39 39治療前13.64±2.64 13.51±2.54 0.222 0.825治療后11.28±2.48 8.90±2.52 4.204 0.000 t值4.069 8.046 P值0.000 0.000

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療后觀(guān)察組總有效率94.87%，明顯高于對(duì)照組總有效率79.49%（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 兩組患者神經(jīng)功能缺損變化情況

治療前兩組患者CSS 評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者CSS評(píng)分均降低（P＜0.05），且觀(guān)察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者CSS評(píng)分變化情況比較（±s，分）

表3 兩組患者CSS評(píng)分變化情況比較（±s，分）

組別對(duì)照組觀(guān)察組t值P值例數(shù)39 39治療前21.49±4.26 21.71±4.31 0.227 0.821治療后18.28±3.73 15.14±3.66 3.752 0.000 t值3.540 7.256 P值0.000 0.000

2.4 兩組患者血清5-HT、BDNF水平比較

治療前兩組患者血清5-HT、BDNF 水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者血清5-HT、BDNF 水平均升高（P＜0.05），且觀(guān)察組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4和表5。

表4 兩組患者血清5-HT水平比較（±s，pg/mL）

表4 兩組患者血清5-HT水平比較（±s，pg/mL）

組別對(duì)照組觀(guān)察組t值P值例數(shù)39 39治療前27.61±7.26 27.53±7.15 0.049 0.961治療后35.59±6.89 43.42±7.11 4.939 0.000 t值4.979 9.841 P值0.000 0.000

表5 兩組患者血清BDNF水平比較（±s，pg/mL）

表5 兩組患者血清BDNF水平比較（±s，pg/mL）

組別對(duì)照組觀(guān)察組t值P值例數(shù)39 39治療前3 379.80±117.06 3 364.28±129.55 0.555 0.580治療后3 954.29±164.13 4 317.40±170.55 9.580 0.000 t值17.796 27.792 P值0.000 0.000

3 討論

卒中后睡眠障礙作為腦卒中發(fā)病后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，臨床表現(xiàn)主要為睡眠潛伏期延長(zhǎng)、失眠、白天過(guò)度嗜睡而夜間睡眠過(guò)短等睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，不僅降低患者生活質(zhì)量，同時(shí)也不利于神經(jīng)功能恢復(fù)，部分患者甚至因睡眠障礙而引發(fā)焦慮、抑郁、緊張等不良情緒，進(jìn)一步阻礙了卒中后恢復(fù)進(jìn)程［10］。此外有研究［11］報(bào)道，卒中后睡眠障礙可對(duì)患者免疫功能產(chǎn)生影響，最終誘發(fā)腦卒中復(fù)發(fā)。西醫(yī)治療卒中后睡眠障礙除根據(jù)腦卒中治療指南給予基礎(chǔ)對(duì)癥治療外，大多以鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物輔助睡眠，但此類(lèi)藥物只可短期內(nèi)改善癥狀而非從根本上進(jìn)行治愈，且長(zhǎng)期應(yīng)用可能出現(xiàn)困倦、頭暈、記憶力下降等不良反應(yīng)。黛力新是一類(lèi)復(fù)合制劑，此前主要作為抗焦慮抑郁藥應(yīng)用于臨床治療中。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究［12］報(bào)道，卒中后睡眠障礙患者載脂蛋白-4 和5-HT 的短等位基因（S）的變異與睡眠障礙的發(fā)生具有密切聯(lián)系。5-HT1A 受體作為主要的5-HT 受體，通過(guò)黛力新作用于5-HT1A 受體則可有效激活自身受體而減少抑制5-HT 的釋放，從而實(shí)現(xiàn)改善抑郁癥狀以及調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)的作用。

睡眠障礙屬“不寐”“失眠”等范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血是營(yíng)養(yǎng)全身的重要成分，也為精神情志活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，即血以養(yǎng)神。中風(fēng)患者，正氣本虛，而氣虛則無(wú)力推動(dòng)血行，血行遲緩，積滯成瘀，形成氣血虧虛、瘀血阻滯，難以養(yǎng)神，故見(jiàn)患者健忘、失眠、多夢(mèng)、神志恍惚等精神癥狀。養(yǎng)心方由黃芪、黨參、當(dāng)歸、茯神、遠(yuǎn)志、酸棗仁、丹參、桃仁、桔梗配伍而成，最早出自《證治準(zhǔn)繩》，其中黃芪、黨參為君，黃芪可補(bǔ)中健脾、升陽(yáng)舉陷，在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中有“能補(bǔ)氣，兼能升氣，善治胸中大氣下陷”的記載，黨參有補(bǔ)中益氣、健脾益肺之效，二藥合用能健脾益氣，合治患者氣虛之證；臣藥為丹參、桃仁、當(dāng)歸，丹參、桃仁活血祛瘀、清心除煩，當(dāng)歸補(bǔ)血活血；佐之茯神、遠(yuǎn)志、酸棗仁，茯神、酸棗仁安神寧心，遠(yuǎn)志安神益智，而失眠多夢(mèng)耗傷精氣血，重用安神之品以防精氣血暗耗，桔梗為使且有宣肺排痰之效，諸藥合用補(bǔ)益氣血兼養(yǎng)心安神，故名養(yǎng)心方。游秋云等［13］在一項(xiàng)通過(guò)直接睡眠實(shí)驗(yàn)協(xié)同戊巴比妥鈉作用于小鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，茯神水煎液可增加小鼠入睡率并延長(zhǎng)閾上戊巴比妥鈉小鼠睡眠時(shí)間，提示茯神有鎮(zhèn)靜催眠之效，同時(shí)具有一定的抗驚厥作用；張銀娣等［14］研究表明，黃芪中的活性成分黃芪皂苷甲具有一定的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用。

本次研究結(jié)果表明，治療后兩組患者PSQI評(píng)分均降低，且觀(guān)察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），治療后觀(guān)察組治療總有效率94.87%明顯高于對(duì)照組79.49%（P＜0.05），說(shuō)明養(yǎng)心方聯(lián)合黛力新可有效改善腦卒中后睡眠障礙患者睡眠質(zhì)量，提高療效；治療后兩組患者CSS 評(píng)分均降低且觀(guān)察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明養(yǎng)心方聯(lián)合黛力新可改善患者神經(jīng)功能。5-HT 對(duì)多巴胺的釋放有抑制作用，是一種可產(chǎn)生愉悅情緒的神經(jīng)遞質(zhì)；BDNF 是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族重要成員之一，主要存在于海馬和皮質(zhì)中，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中對(duì)促進(jìn)神經(jīng)元存活具有重要影響［15］，BDNF 可透過(guò)血腦屏障，且血清濃度與腦組織內(nèi)BDNF 的表達(dá)呈正相關(guān)，其含量偏低反映大腦皮質(zhì)發(fā)育不良或發(fā)生了損傷或應(yīng)激缺氧［16］。本研究中，兩組患者治療后血清5-HT、BDNF 含量均升高且觀(guān)察組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明養(yǎng)心方可幫助調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)以及促進(jìn)腦損傷修復(fù)，進(jìn)而改善睡眠結(jié)構(gòu)。

綜上所述，養(yǎng)心方聯(lián)合黛力新對(duì)腦卒中后睡眠障礙患者療效較好，可有效改善患者神經(jīng)功能和睡眠質(zhì)量，其作用機(jī)制可能與血清5-HT、BDNF 含量的升高有關(guān)。