早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎危險(xiǎn)因素分析

盧燕 潘珊珊

[摘要] 目的 探討胎齡<34周的早產(chǎn)兒發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）的危險(xiǎn)因素。 方法 納入2018年1月至2019年12月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院新生兒監(jiān)護(hù)病房住院的、胎齡<34周且Bell分期≥Ⅱ期的NEC早產(chǎn)兒，以同期住院的非NEC早產(chǎn)兒（胎齡相差小于1周，出生體重相差小于100 g）為對(duì)照組，樣本量對(duì)照組與NEC組1∶1。收集母親產(chǎn)前激素應(yīng)用、母親疾病（高血壓、糖尿?。⑽桂B(yǎng)方式、新生兒疾?。ㄖ舷⑹?、貧血、呼吸衰竭、新生兒呼吸窘迫綜合征、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、敗血癥）、干預(yù)措施（輸血、靜脈置管、抗生素使用、補(bǔ)充益生菌）等因素，行單因素分析和多因素logistic回歸分析。 結(jié)果 NEC組納入52例，單因素結(jié)果分析，母親孕期產(chǎn)前激素應(yīng)用、母親糖尿病、新生兒敗血癥、輸血、補(bǔ)充益生菌比例NEC組和對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多因素logistic 回歸分析顯示，輸血可增加NEC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=5.207，95%CI：1.063～25.508），母親產(chǎn)前激素應(yīng)用（OR=0.176，95%CI：0.049～0.632），母親糖尿?。∣R=0.085，95%CI：0.014～0.528）及新生兒益生菌應(yīng)用（OR=0.124，95%CI：0.027～0.573）為NEC發(fā)生的保護(hù)因素。結(jié)論 輸血是<34周早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而母親產(chǎn)前激素應(yīng)用、母親糖尿病及新生兒口服益生菌可能為發(fā)生NEC的保護(hù)性因素。

[關(guān)鍵詞] 壞死性小腸結(jié)腸炎;危險(xiǎn)因素;早產(chǎn)兒;病例對(duì)照研究

[中圖分類號(hào)] R725.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）02-0060-04

Analysis of risk factors for necrotizing enterocolitis in preterm infants

LU Yan1? ?PAN Shanshan2

1.Department of Pediatrics， Affiliated Hangzhou First People's Hospital of Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou? ?310006， China; 2.Clinical College of Hangzhou Medical College， Hangzhou? ?311399， China

[Abstract] Objective To investigate the risk factors for necrotizing enterocolitis （NEC） in preterm infants with a gestational age of <34 weeks. Methods NEC preterm infants with a gestational age of <34 weeks and Bell stage ≥Ⅱ hospitalized in the neonatal care unit of Affiliated Hangzhou First People's Hospital of Zhejiang University School of Medicine from January 2018 to December 2019 were selected as the NEC group. Non-NEC preterm infants with a gestational age difference of <1 week and a birth weight difference of <100 g hospitalized during the same period were selected as the control group. The sample size of the control group and the NEC group was at a ratio of 1∶1. The maternal prenatal hormone application， maternal diseases （hypertension and diabetes）， feeding methods， neonatal diseases （history of asphyxia， anemia， respiratory failure， neonatal respiratory distress syndrome， patent ductus arteriosus， and sepsis）， interventions （blood transfusion， intravenous catheterization， use of antibiotics， supplement of probiotics） and other factors were collected. Single-and multi-factor conditional logistic regression analyses were conducted. Results There were 52 patients in the NEC group. Single-factor logistic regression analysis suggested that there were statistically significant differences in the maternal prenatal hormone application during pregnancy， maternal diabetes， neonatal sepsis， blood transfusion， and probiotic supplementation between the NEC group and the control group （P<0.05）. Multi-factor logistic regression analysis showed that the risk of NEC was increased by blood transfusion （OR=5.207， 95%CI： 1.063-25.508）. Maternal antenatal hormone application （OR=0.176， 95%CI： 0.049-0.632）， maternal diabetes （OR=0.085， 95%CI： 0.014-0.528） and use of neonatal probiotics （OR=0.124， 95%CI： 0.027-0.573） were the protective factors for NEC. Conclusion Blood transfusion is an independent risk factor for NEC in premature infants with a gestational age of <34 weeks. Maternal prenatal hormone application， maternal diabetes and use of oral probiotics may be protective factors for NEC.

[Key words] Necrotizing enterocolitis; Risk factors; Preterm infants; Case-control study

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生兒死亡的主要病因之一，好發(fā)于早產(chǎn)兒，尤其是極低及超低出生體重兒，在極低出生體重兒中發(fā)病率高達(dá)5%～10%，死亡率高達(dá)25%左右[1]。腸道炎癥發(fā)展可導(dǎo)致腸壞死、穿孔，炎癥進(jìn)一步擴(kuò)散可引起敗血癥及全身炎癥反應(yīng)綜合征。存活者生長發(fā)育不良和神經(jīng)發(fā)育障礙風(fēng)險(xiǎn)增加，是早產(chǎn)兒最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[2]。然而，對(duì)于早產(chǎn)兒NEC的發(fā)病機(jī)制目前仍然不十分清楚，目前認(rèn)為多種因素和NEC發(fā)生有關(guān)[3]。本研究探討與NEC發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為NEC的預(yù)防及早期干預(yù)提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院NICU住院的新生兒，胎齡<34周，NEC Ⅱ期及以上的極低出生體重兒（<1500 g）作為NEC組，NEC診斷標(biāo)準(zhǔn)參考第5版《實(shí)用新生兒學(xué)》。對(duì)照組選擇在同期入住浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院NICU的非NEC新生兒，選擇出生胎齡相差小于1周、出生體重相差小于100 g與NEC組匹配的病例為對(duì)照組，樣本量對(duì)照組與NEC組為1∶1。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并先天性免疫缺陷、遺傳代謝病和消化道畸形的病例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且患者家屬均知情同意。

1.2 方法

收集NEC患兒及對(duì)照組病例資料，包括性別、胎齡、體重、分娩方式、胎膜早破病史、產(chǎn)前激素應(yīng)用、胎兒窘迫、母親疾?。ǜ哐獕?、糖尿?。⑽桂B(yǎng)方式、新生兒疾?。ㄖ舷⑹贰⒇氀?、呼吸衰竭、呼吸窘迫綜合征、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、敗血癥）、干預(yù)措施（輸血、靜脈置管、抗生素使用、補(bǔ)充益生菌）等進(jìn)行回顧性分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)單因素分析后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)一步行l(wèi)ogistic 回歸分析，效應(yīng)量以O(shè)R及其95%CI表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較

NEC組52例，其中Ⅱ期46例，Ⅲ期6例。NEC組平均胎齡（30.08±1.96）周，男31例（59.6%），女21例（40.4%），平均出生體重（1429.04±367.37）g。對(duì)照組平均胎齡（30.31±1.94）周，男22例（42.3%），女30例（57.7%），平均出生體重（1431.63±359.00）g。兩組胎齡、性別、出生體重比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。NEC患兒中治愈出院42例（80.8%），死亡10例（19.2%）。

2.2 NEC患兒臨床特點(diǎn)

患兒起病日齡16 d（10～23）d，主要臨床表現(xiàn)為反應(yīng)差[73.1%（38/52）]、腹脹[76.9%（40/52）]、腸鳴音減弱[69.2%（36/52）]、喂養(yǎng)不耐受（奶汁潴留，嘔吐或腹脹）[73.1%（38/52）]、血便[65.4%（34/52）]、呼吸異常（呼吸暫?；蚱翚獍l(fā)作）[63.5%（33/52）]、休克[34.6%（18/52）]、心動(dòng)過速[59.6%（31/52）]、發(fā)熱[15.4%（8/52）]。

2.3 NEC危險(xiǎn)因素的單因素分析

單因素分析顯示，兩組病例母孕期產(chǎn)前激素應(yīng)用、母親糖尿病、新生兒敗血癥、輸血、補(bǔ)充益生菌比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 NEC危險(xiǎn)因素logistic 回歸分析

將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素logistic回歸模型，輸血可增加NEC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=5.207，95%CI：1.063～25.508），母親產(chǎn)前激素應(yīng)用（OR=0.176，95%CI：0.049～0.632），母親糖尿?。∣R=0.085， 95%CI：0.014～0.528）及新生兒益生菌應(yīng)用（OR=0.124， 95%CI：0.027～0.573）為NEC發(fā)生的保護(hù)因素。見表3。

3 討論

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生兒死亡的主要病因之一，好發(fā)于早產(chǎn)兒，尤其是極低及超低出生體重兒，在極低出生體重兒中發(fā)病率高達(dá)5%～10%，死亡率高達(dá)25%左右。腸道炎癥發(fā)展可導(dǎo)致腸壞死、穿孔和敗血癥。關(guān)于新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制目前不是十分清楚。目前認(rèn)為，腸道發(fā)育不成熟、腸道菌群多樣性失調(diào)，腸道炎癥反應(yīng)都可能和NEC的發(fā)病有關(guān)[4]。本研究采用病例對(duì)照設(shè)計(jì)研究，從病史中多項(xiàng)與NEC發(fā)生可能相關(guān)的因素進(jìn)行單因素和多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)在胎齡<34周早產(chǎn)兒中，輸血可顯著增加NEC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而母親產(chǎn)前應(yīng)用激素、母親糖尿病及新生兒補(bǔ)充益生菌發(fā)生NEC風(fēng)險(xiǎn)降低。

早產(chǎn)兒由于儲(chǔ)備不足，醫(yī)源性失血等原因容易出現(xiàn)貧血，常需要輸血治療[5-6]。一部分觀察性研究發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞輸注和NEC存在相關(guān)性[7]。有meta分析表明，在紅細(xì)胞輸注嬰兒中，NEC的合并校正OR為2.01（95%CI：1.61～2.50，I2=91%）[8]。輸注紅細(xì)胞后48 h內(nèi)NEC 風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。紅細(xì)胞輸注可改變血流分布和腸系膜血供，由于腸道血管床發(fā)育不成熟，腸道貧血后缺血再灌注損傷可能導(dǎo)致NEC發(fā)生[10]。另外有研究表明，貧血可能通過改變巨噬細(xì)胞功能而增加腸道炎癥和屏障破壞，導(dǎo)致早產(chǎn)兒NEC風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。近期一項(xiàng)前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，在特定的1周中，紅細(xì)胞的輸注與NEC 的發(fā)生率沒有顯著相關(guān)，調(diào)整后特定原因的HR為0.44%（95%CI：0.17～1.12，P=0.09）。另外，在特定的1周，患有嚴(yán)重貧血（Hb≤8 g/dl）的VLBW嬰兒NEC的發(fā)生率顯著增加（矯正因果HR 5.99，95%CI：2.0～18.0，P=0.001）[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，<34周早產(chǎn)兒輸注紅細(xì)胞后發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=5.207），與國內(nèi)外研究報(bào)道一致，發(fā)生NEC早產(chǎn)兒特定階段貧血發(fā)生率（67.3%）高于對(duì)照組（51.9%），然而可能由于樣本量小，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示預(yù)防早產(chǎn)兒貧血，減少輸血有可能減少NEC發(fā)生率。

早產(chǎn)兒NEC之前腸道菌群失調(diào)變現(xiàn)為變形桿菌的相對(duì)豐度增加，而硬壁菌和類桿菌的相對(duì)豐度降低，通過調(diào)控腸道菌群進(jìn)而糾正腸道菌群失調(diào)被認(rèn)為是一種有效防治NEC的研究策略[3]。益生菌可以調(diào)節(jié)腸道菌群，改善早產(chǎn)兒腸道黏膜屏障，抑制過度炎癥反應(yīng)，防止有害條件致病菌定植，防治NEC的發(fā)生[13]。臨床試驗(yàn)中使用由于觀察結(jié)局不同，益生菌劑量、類型、給藥時(shí)間的差異，喂養(yǎng)方式不同及干預(yù)人群不同，使用益生菌后結(jié)果有差異[14]。近期一項(xiàng)meta分析表明，統(tǒng)計(jì)了10 520例嬰兒，發(fā)現(xiàn)益生菌顯著降低NEC發(fā)病率和死亡率（RR=0.53，95%CI：0.42～0.66）[15]。本研究發(fā)現(xiàn)使用益生菌為早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的保護(hù)因素（OR=0.124），與國外研究一致。

母親產(chǎn)前因素可影響NEC的發(fā)生[16]。產(chǎn)前激素可以促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)的生成，有助于肺泡發(fā)育，減少新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生及早產(chǎn)兒死亡率[17]。meta分析研究表明，如果預(yù)計(jì)在23～34周內(nèi)出生，給予產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇激素可降低NEC風(fēng)險(xiǎn)（10個(gè)研究，4702例，RR：0.5，95%CI：0.32～0.78）[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒產(chǎn)前激素應(yīng)用可降低NEC風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.176），與國外研究一致。另外，本研究發(fā)現(xiàn)母親糖尿病嬰兒NEC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，可能與母親糖尿病嬰兒大于胎齡兒風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[19]?；仡櫺匝芯匡@示，胎齡22～29周大于胎齡早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)降低（RR：0.82，95%CI：0.77～0.87）[20]。由于母親糖尿病可引起巨大兒、肩難產(chǎn)、新生兒低血糖、呼吸窘迫綜合征、紅細(xì)胞增多癥及高膽紅素血癥等并發(fā)癥，因此，有必要進(jìn)一步評(píng)估糖尿病嬰兒遠(yuǎn)期結(jié)局。

綜上所述，NEC的發(fā)生受多因素影響，本研究顯示，輸血是<34周早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而母親產(chǎn)前激素應(yīng)用、母親糖尿病及口服益生菌為發(fā)生NEC的保護(hù)性因素，對(duì)存在危險(xiǎn)因素的早產(chǎn)兒應(yīng)該早期預(yù)防和干預(yù)，從而改善預(yù)后。

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（收稿日期：2021-03-26）