前庭性偏頭痛腦功能網(wǎng)絡(luò)研究進展 *

劉 妮 潘永惠 賀麟媛 侯 岳

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱 150001）

偏頭痛是最常見的神經(jīng)血管性疾病，其特征是中重度頭痛發(fā)作和可逆的神經(jīng)系統(tǒng)及全身癥狀，年患病率為15%[1]，世界衛(wèi)生組織將偏頭痛列為世界上第三大流行疾病和第二大致殘性神經(jīng)疾病。偏頭痛的相關(guān)癥狀不僅有畏光、畏聲、皮膚痛覺超敏和惡心嘔吐等胃腸道癥狀，還可能有眩暈、頭暈、耳鳴和認知功能障礙等各種其他神經(jīng)癥狀[2]。偏頭痛性眩暈又稱前庭性偏頭痛 (vestibular migraine, VM)，其特點是反復(fù)發(fā)作性頭暈/眩暈伴惡心、嘔吐，同時伴或不伴偏頭痛癥狀[3]。前庭性偏頭痛占偏頭痛病例的10.3%～21%[4]，是繼良性陣發(fā)性位置性眩暈之后的第二大復(fù)發(fā)性眩暈疾病[5]。2012 年國際頭痛協(xié)會和國際巴拉尼(Barany)協(xié)會共同制訂了VM 的診斷標準[6]。頭痛加眩暈癥狀的反復(fù)發(fā)作給病人生活帶來了極大的痛苦，因此需要從疾病的病理生理機制上研究治療方案來緩解病人的痛苦。

VM 的病理生理機制尚不完全明確，主要的假說有皮質(zhì)擴散抑制學(xué)說、三叉神經(jīng)血管假說、離子通道功能異常學(xué)說、神經(jīng)遞質(zhì)異常學(xué)說以及遺傳異常學(xué)說等。這些機制交互作用，共同參與了VM 的發(fā)病過程。而關(guān)于偏頭痛和眩暈之間的重疊機制也不確定，可能與前庭和疼痛通路交叉、神經(jīng)遞質(zhì)在兩系統(tǒng)中共同表達有關(guān)。近年來，隨著影像技術(shù)的快速發(fā)展，功能核磁的應(yīng)用發(fā)展到腦功能階段。血氧水平依賴功能磁共振成像 (blood oxygen level dependent magnetic resonance imaging, BOLD-MRI) 包括任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)，任務(wù)態(tài)需要受試者接受某一特定任務(wù)，而靜息態(tài)反應(yīng)受試者在靜息狀態(tài)下的功能活動，其分析方法主要包括功能分離和功能整合，功能分離主要關(guān)注腦區(qū)的功能，包括低頻振幅、局域一致性等，而功能整合關(guān)注腦區(qū)之間的交互，主要包括基于種子點功能連接分析法、獨立成分分析等。因此fMRI 對于研究大腦自發(fā)活動、功能連接、功能網(wǎng)絡(luò)等具有重要作用。本文通過對前庭性偏頭痛的fMRI 腦功能網(wǎng)絡(luò)研究予以綜述，以期為理解VM 的病理機制提供新思路，并為進一步開展相關(guān)研究以及治療提供理論依據(jù)。

一、前庭性偏頭痛病人腦區(qū)功能變化

既往研究表明，VM 病人在涉及中樞前庭通路及疼痛通路的諸多腦區(qū)發(fā)生了代謝及功能改變，下面將分別從腦干、丘腦、大腦皮質(zhì)層面對VM 涉及的腦區(qū)功能變化進行總結(jié)。

1.腦干

腦干在偏頭痛的三叉神經(jīng)血管疼痛通路的調(diào)控中起著重要的作用，對疼痛處理有廣泛影響。研究表明三叉神經(jīng)和前庭神經(jīng)節(jié)細胞具有相同的神經(jīng)化學(xué)特性，這些具有相同特性的傷害性傳入和前庭傳入在臂旁核、中縫背核和藍斑等腦干結(jié)構(gòu)中匯聚[7]。正電子發(fā)射體層成像 (positron emission tomography, PET) 和fMRI 發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作時腦干的顯著激活（包括中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、中縫背核等）[8]，可能與腦干前庭神經(jīng)核和三叉神經(jīng)血管疼痛通路的調(diào)控有關(guān)。相關(guān)研究表明，紅核和黑質(zhì)在功能上與島葉皮質(zhì)和楔前葉有密切聯(lián)系[9]，這些區(qū)域是突顯網(wǎng)絡(luò)和默認模式網(wǎng)絡(luò)中的重要部分，與情緒情感、認知等功能密切相關(guān)，同時紅核可能在偏頭痛發(fā)作時參與體感處理[10]。

2.丘腦

丘腦是感覺傳入皮質(zhì)的中繼站，也是高級前庭功能網(wǎng)絡(luò)的整合中樞[11]，在偏頭痛和VM 的發(fā)病中扮演重要角色[12]，既往的PET 和fMRI 研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)VM 病人丘腦的異常激活[13,14]。丘腦和大腦皮質(zhì)間存在廣泛的聯(lián)系，但丘腦具有眾多核團區(qū)域以及多種多樣的傳入和傳出聯(lián)系，其功能十分復(fù)雜。實驗誘導(dǎo)偏頭痛發(fā)作期間，研究者利用種子點分析法發(fā)現(xiàn)丘腦和疼痛調(diào)控的皮質(zhì)區(qū)域靜息態(tài)功能連接會發(fā)生變化[15]。參與偏頭痛疼痛處理的丘腦核團主要有背外側(cè)核、后外側(cè)核、后核、腹后內(nèi)側(cè)核[16]。后外側(cè)丘腦對畏光癥具有潛在的整合作用，且與痛覺超敏有關(guān)，丘腦后外側(cè)區(qū)的神經(jīng)元向幾個皮質(zhì)區(qū)域發(fā)出廣泛的投射，包括視覺 (V1、V2)、聽覺和頂葉聯(lián)合皮質(zhì)，這種投射模式可能是三叉神經(jīng)血管疼痛通路的一個顯著特征[7]。VM 病人丘腦的代謝增加可能與前庭神經(jīng)核的激活和前庭皮質(zhì)經(jīng)過后外側(cè)丘腦的投射有關(guān)[17]。于煥新等[18]對受試者進行冷水灌耳的前庭刺激，觀察刺激時fMRI BOLD 信號，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VM 病人的丘腦背內(nèi)、外側(cè)核明顯激活，這可能與VM病人在前庭通路和疼痛通路存在交叉有關(guān)。

3.大腦皮質(zhì)

VM 病人的大腦皮質(zhì)多處區(qū)域發(fā)生了功能變化，導(dǎo)致病人出現(xiàn)視覺處理、多感覺整合、傷害感受處理和疼痛調(diào)控的功能障礙[19,20]。Zhe 等[21]利用種子點分析法研究發(fā)現(xiàn)VM 病人左側(cè)頂-島前庭皮質(zhì) (parieto-insular vestibular cortex, PIVC) 與左側(cè)初級體感皮質(zhì) (S1) 和頂下小葉之間的靜息態(tài)功能連接增加，這提示VM 的發(fā)病機制可能與前庭皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的異常有關(guān)。大多數(shù)先兆偏頭痛發(fā)作與視覺先兆有關(guān)，提示視覺皮質(zhì)神經(jīng)活動異常[22]。研究表明前庭、視覺、聽覺系統(tǒng)激活模式存在交互作用，特別是前庭受到刺激時，前庭皮質(zhì)被激活的同時視覺皮質(zhì)會普遍受到抑制[23]。Wang 等[19]通過靜息態(tài)fMRI 利用低頻振幅和種子點分析法研究發(fā)現(xiàn)VM 病人在發(fā)作間期的痛覺、前庭和視覺皮質(zhì)區(qū)存在功能異常，且丘腦-疼痛和丘腦-前庭神經(jīng)通路減少，而丘腦-視覺通路增強，這可能與視覺系統(tǒng)和前庭系統(tǒng)相互抑制有關(guān)[24]。多感覺整合、前庭及傷害性信息處理的失調(diào)可能與VM 病人前庭-丘腦-皮質(zhì)功能網(wǎng)絡(luò)障礙有關(guān)。

大腦作為一個整體，腦區(qū)之間的功能關(guān)系形成了精細的網(wǎng)絡(luò)，許多研究已經(jīng)證明VM 病人在腦干、丘腦、皮質(zhì)等多處區(qū)域均出現(xiàn)功能改變。一項PET影像研究分析了VM 病人的腦代謝情況，結(jié)果顯示VM 病人發(fā)作時前庭-丘腦-皮質(zhì)通路（如顳頂島區(qū)和丘腦等區(qū)域）的激活[14]。前庭熱刺激偏頭痛病人引起雙側(cè)島葉皮質(zhì)、丘腦、小腦和腦干的顯著激活[8]，表明前庭刺激和在疼痛處理關(guān)鍵腦區(qū)的激活之間存在特殊關(guān)系。腦干中前庭神經(jīng)核與調(diào)控三叉神經(jīng)傷害性輸入的結(jié)構(gòu)（延髓頭端腹內(nèi)側(cè)、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、臂旁核、藍斑和中縫背核）之間的相互聯(lián)系對于理解VM 的病理生理學(xué)至關(guān)重要，可能是偏頭痛和前庭通路之間存在顯著重疊的基礎(chǔ)。

二、前庭性偏頭痛的腦功能網(wǎng)絡(luò)及功能連接變化

大腦內(nèi)存在多個空間連貫的獨立靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)。目前研究表明，與偏頭痛和前庭性偏頭痛相關(guān)的腦功能網(wǎng)絡(luò)主要涉及默認模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò) (executive control network, ECN)、突顯網(wǎng)絡(luò) (salience network, SN)、感覺運動網(wǎng)絡(luò) (sensorimotor network, SMN) 等，同時這些網(wǎng)絡(luò)與視覺聽覺網(wǎng)絡(luò)也存在相互作用。

1.默認模式網(wǎng)絡(luò)

DMN 是休息時活躍的一組大腦區(qū)域，其功能涉及自我參照加工、意識、知覺、思維徘徊、情景記憶和語義知識的操縱，主要特征是在靜息態(tài)下呈現(xiàn)出連續(xù)的高水平激活，而在任務(wù)態(tài)時受到抑制，與維持覺醒和監(jiān)測外部刺激等功能有關(guān)，其核心腦區(qū)有內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì) (prefrontal cortex, PFC)、扣帶回前部、后扣帶回、楔前葉、兩側(cè)頂下小葉和顳葉外側(cè)等[25]。Coppola 等[26]利用靜息態(tài)fMRI 種子點分析法研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛病人內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)與后扣帶回和雙側(cè)島葉之間的功能連接較健康對照者更強，慢性偏頭痛病人DMN 與背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)連接增強，與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)連接減弱[27]。于煥新等[18]在VM 病人發(fā)作間期進行前庭刺激時發(fā)現(xiàn)楔前葉、頂下小葉等區(qū)域激活。Klingner 等[28]對受試者進行冷熱前庭刺激并進行功能磁共振掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)感覺運動皮質(zhì)、視覺皮質(zhì)和DMN（尤其是楔前葉）存在負激活，可能是多感覺交互抑制的結(jié)果。Li 等[29]利用獨立成分分析研究VM 的腦網(wǎng)絡(luò)變化特點，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康對照者相比，VM 病人前默認模式網(wǎng)絡(luò)與聽覺網(wǎng)絡(luò)之間的功能連通性較弱，可能與VM 病人的聽覺、前庭信息處理異常及多感覺整合異常有關(guān)。

2.執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)

ECN 內(nèi)的區(qū)域包括上、中前額葉皮質(zhì)、前扣帶回和扣帶旁回以及腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)，調(diào)控著工作記憶、目標導(dǎo)向計劃、復(fù)雜決策和內(nèi)源性（自上而下）注意等高級認知功能。Coppola 等[27]利用獨立成分分析法研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛病人執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)和注意網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接降低，且病人的頭痛程度與執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)的反向連接模式有關(guān)。Androulakis 等[30]利用節(jié)點間功能連接研究發(fā)現(xiàn)慢性偏頭痛病人相較于健康對照，在ECN 內(nèi)右腹外側(cè)PFC 與對側(cè)丘腦前部之間的連接性以及左背側(cè)PFC/眶額區(qū)與背內(nèi)側(cè)PFC 之間的連接性均降低，這可能與認知控制的缺乏和自上而下的疼痛調(diào)控障礙有關(guān)。VM 病人大腦網(wǎng)絡(luò)的異常既包括網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的連接異常也包括網(wǎng)絡(luò)間的協(xié)調(diào)異常。與偏頭痛病人相比，VM 病人在發(fā)作間期前庭通路可能處于敏感狀態(tài)，ECN 與分配外源注意的突顯網(wǎng)絡(luò)處于競爭關(guān)系，當(dāng)病人前庭刺激與預(yù)期不匹配時，則需兩者相互協(xié)調(diào)并重新分配[29]。

3.突顯網(wǎng)絡(luò)

SN 在結(jié)構(gòu)上主要由前島葉、前扣帶皮質(zhì)以及腹側(cè)紋狀體在內(nèi)的區(qū)域構(gòu)成，參與認知、運動以及情感加工，并調(diào)控著外源性（自下而上）注意信息的傳入。VM 是一種由感官、認知和情感組成的復(fù)雜的多感官體驗，大腦網(wǎng)絡(luò)的改變對于反復(fù)發(fā)作的眩暈和頭痛或可產(chǎn)生一種可塑性變化。感覺加工敏感性可能與SN、DMN 和ECN 這三個大腦網(wǎng)絡(luò)的活動及相互作用有關(guān)，VM 發(fā)作期病人反復(fù)頭暈的經(jīng)歷可能存儲在DMN 中，這導(dǎo)致DMN 中儲存的預(yù)期較高，在發(fā)作間期，VM 病人經(jīng)歷的前庭刺激可能低于DMN 中存儲的預(yù)期，此時SN 到DMN 的信息流以及SN 與ECN 的連接隨之增加，以重新分配注意資源。研究發(fā)現(xiàn)VM 病人與偏頭痛病人相比，突顯網(wǎng)絡(luò)與聽覺網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接增強，這與聽覺和前庭信息的異常整合有關(guān)，可能導(dǎo)致VM 病人對前庭信息的感知閾值降低[29]。

4.感覺運動網(wǎng)絡(luò)

SMN 是高階認知處理中心的一個關(guān)鍵區(qū)域，包括初級軀體感覺皮質(zhì)、初級運動皮質(zhì)、運動前皮質(zhì)和輔助運動區(qū)，這些區(qū)域涉及多感覺、認知、疼痛處理、前庭處理等多種功能。多感覺整合和感覺運動整合是在大腦皮質(zhì)水平調(diào)控高級前庭認知功能的重要方面。一項fMRI研究基于種子點分析了丘腦-皮質(zhì)間的功能連接，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VM 病人與健康對照者相比，左丘腦和右輔助運動皮質(zhì)之間功能連接降低[24]，運動皮質(zhì)與疼痛的處理和下行控制有關(guān)（這也是磁刺激運動皮質(zhì)用來緩解疼痛的原因），這種功能連接變化可能與疼痛刺激和運動誘發(fā)的前庭癥狀有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)VM 病人與健康對照者相比，在SMN 內(nèi)雙側(cè)中扣帶回和扣帶旁回的功能連通性降低，VM 病人對運動網(wǎng)絡(luò)和空間任務(wù)相關(guān)動作的監(jiān)控功能降低，他們的感覺-運動和前庭皮質(zhì)區(qū)域可能處于敏感狀態(tài)，感覺運動網(wǎng)絡(luò)和前庭皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的去抑制可能與畏光畏聲等癥狀有關(guān)[29]。

功能磁共振為偏頭痛和前庭性偏頭痛的發(fā)病機制的研究提供了重要的基礎(chǔ)，并為基于影像的生物標記物的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)[31]。越來越多的fMRI 研究也開始探索偏頭痛和VM 的功能連通性，以發(fā)現(xiàn)用于診斷目的的影像生物標記物。Tu 等[32]利用靜息態(tài)fMRI 數(shù)據(jù)通過機器學(xué)習(xí)在視覺、默認模式、感覺運動和額葉-頂葉網(wǎng)絡(luò)中識別出一個功能連接異常的神經(jīng)標記物，該標記物可以區(qū)分偏頭痛病人和健康對照者，具有較高的敏感性和特異性，為VM等疾病的研究提供了新范式。

中樞前庭通路和偏頭痛通路存在著機制重疊，丘腦和丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的功能變化在偏頭痛和VM 的異常感覺加工中起到了關(guān)鍵作用[33]。許多研究利用fMRI來探討VM可能的發(fā)病機制，目前尚未得出一致結(jié)論，可能與數(shù)據(jù)量較小和分析方法的差異有關(guān)。但多數(shù)研究已經(jīng)證明了VM 病人在腦干、丘腦、大腦皮質(zhì)等多處區(qū)域發(fā)生功能連接改變，這與病人在前庭-丘腦-皮質(zhì)通路的變化相對應(yīng)，盡管這些區(qū)域的功能變化引起的后果并不確定，但它們可能參與了疾病發(fā)作期以及發(fā)作間期感覺敏感性的調(diào)控，可見大腦網(wǎng)絡(luò)的功能失調(diào)也是VM 的神經(jīng)病理機制之一，這些部位的功能異常是否是VM 特異的變化將有待進一步驗證。

三、總結(jié)與展望

綜上所述，越來越多的fMRI 研究評估VM 的腦網(wǎng)絡(luò)連接變化，VM 病人可能存在前庭-丘腦-皮質(zhì)通路相關(guān)區(qū)域的異常激活，這些區(qū)域所形成的功能網(wǎng)絡(luò)連接可能與VM 的發(fā)病機制有關(guān)。但鑒于樣本量小，且無法明確這些改變是否存在其他疼痛及眩暈疾病中，目前并不能確定這些變化特征是否是VM 特異的改變。未來有望利用功能磁共振通過機器學(xué)習(xí)等分析框架尋找VM 特異性腦網(wǎng)絡(luò)連接變化，獲取VM 受損神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的生物標記物，并通過使用其他疾病驗證來提高VM 診斷的準確性和特異性，也為更精準的非藥物干預(yù)提供治療和效果評價的依據(jù)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。