不同阿片類藥物長時間儲存于鎮(zhèn)痛泵中的穩(wěn)定性分析*

鄭 歡 王茂瑩 康 儀 鄭碧鑫△ 宋 莉△

（1 四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院麻醉手術(shù)中心，成都 610072；2 四川大學華西醫(yī)院疼痛科，成都 610041；3 四川大學華西醫(yī)院轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學中心·四川省麻醉轉(zhuǎn)化醫(yī)學工程實驗室，成都 641400）

病人自控鎮(zhèn)痛 (patient controlled analgesia, PCA)是臨床管理急、慢性疼痛的重要方法之一，通過皮下、靜脈、硬膜外、鞘內(nèi)等途徑給藥，可維持穩(wěn)定的藥物濃度而產(chǎn)生滿意的鎮(zhèn)痛效果。根據(jù)不同鎮(zhèn)痛目的，PCA 的使用時間非常靈活，用于術(shù)后鎮(zhèn)痛通常為48～72 小時，在癌性疼痛尤其是難治性癌痛的治療中，采用鞘內(nèi)輸注系統(tǒng)外接輸注港的模式，PCA 的使用時間可長達2 周或更久[1,2]。用于PCA 的鎮(zhèn)痛藥物以阿片類藥物為主[3]，儲存于聚氯乙烯 (polyvinyl chloride, PVC) 藥囊中。但PVC材質(zhì)容易對一些脂溶性較強的藥物產(chǎn)生吸附導致藥物衰減，影響治療效果[4]。有研究顯示，枸櫞酸芬太尼在PVC 藥囊中儲存72 小時后濃度衰減可達1.5%[5]，引起國內(nèi)外學者對該問題的廣泛關(guān)注。目前對于不同種類阿片類藥物及其長時間儲存于PVC藥囊的穩(wěn)定性變化還尚不清楚。因此，本研究觀察嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、羥考酮和氫嗎啡酮在PVC 藥囊中儲存最長28 天后藥物相對含量變化和細菌生長情況，為PCA 的安全使用提供理論依據(jù)。

方 法

1. 實驗分組和藥品

選擇25 個電子式PCA 鎮(zhèn)痛泵專用的一次性PVC藥囊（江蘇愛朋醫(yī)療），隨機分為5 組(n = 5)。嗎啡組：鹽酸嗎啡注射液（配置濃度為100 μg/ml）；芬太尼組：枸櫞酸芬太尼注射液（配置濃度為1 μg/ml）；舒芬太尼組：枸櫞酸舒芬太尼注射液（配置濃度為1 μg/ml）；羥考酮組：鹽酸羥考酮注射液（配置濃度為100 μg/ml）；氫嗎啡酮組：鹽酸氫嗎啡酮注射液（配置濃度為20 μg/ml）。在無菌治療室均使用0.9%氯化鈉注射液配置成總量為100 ml 的藥液儲存至PVC 藥囊中。將藥囊放置在室溫條件保存(16～25℃)。于配藥當天（設(shè)定為基礎(chǔ)值），配藥后第3、7、14、21、28 天觀察藥液性狀，檢測藥物含量并進行微生物培養(yǎng)。

2. 藥物相對含量檢測

由于藥物特性不同，嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮使用高效液相色譜 (high-performance liquid chromatography, HPLC) 進行檢測，芬太尼和舒芬太尼使用高靈敏的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜 (liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS)進行檢測。HPLC 色譜條件為：分析柱，SHIMADZU Shim-pack GUST C18(4.6 mm ×150 mm, 5 μm)；流動相，乙腈-水（0.1%甲酸5:95）；檢測波長230 nm。LC-MS/MS 色譜條件為：分析柱，Agilent Poroshell HPHC18(4.6 mm×100 mm, 2.7 μm)；流動相，乙腈-水（0.1%甲酸40:60）。質(zhì)譜條件為：ESI 離子源；離子源溫度，300℃；鞘氣溫度，250℃，毛細管電壓，3500 V；輔助電壓，500 V。用于定量分析的檢測離子對：芬太尼，m/z 337.2/188.1（碎裂電壓136 V/碰撞能量20 eV）；舒芬太尼，m/z 387.2/238.1（碎裂電壓120 V/碰撞能量15 eV）。

通過HPLC 和LC-MS/MS 方法得到不同阿片類藥物的峰面積值，根據(jù)計算公式：（配藥后不同時間峰面積/基礎(chǔ)值）×100%，得到配藥后各時間點的藥物相對含量。

3. 藥液性狀及細菌培養(yǎng)結(jié)果

每個藥囊中抽取1 ml 藥液，先觀察有無變色、是否澄清等一般性狀，再分別接種到胰蛋白胨大豆瓊脂（法國梅里埃微生物）進行需氧及厭氧菌培養(yǎng)。

4. 統(tǒng)計學分析

應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±SD)表示，不同藥物組間比較采用單因素方差分析，不同時間點比較采用重復測量方差分析。P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1. 藥物相對含量的變化

5 種阿片類藥物在PVC 藥囊中不同時間點的相對含量變化見表1。嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮溶液儲存于PVC 藥囊中的第3、7、14、21 和28天，含量與配置當天（基礎(chǔ)值）比較均無明顯降低（P ＞ 0.05，見圖1）。而芬太尼和舒芬太尼溶液儲存于PVC 藥囊中的第3、7 和14 天，含量保持穩(wěn)定(P ＞ 0.05)，但在第21 天和第28 天發(fā)生了明顯的衰減。芬太尼含量分別降至92.2%±3.6%和90.7%±1.6%（見表1），比配置當天藥物含量明顯降低(P ＜ 0.01)，與嗎啡組相比有顯著性差異（P ＜ 0.01，見圖1）；舒芬太尼含量分別降至88.1%±3.6%和88.9%±8.1%（見表1），比配置當天藥物含量明顯降低(P ＜ 0.01)，與嗎啡組相比有顯著性差異（P ＜0.01，見圖1）。芬太尼和舒芬太尼兩組在不同時間點的組間比較無顯著性差異。

表1 不同阿片類藥物在PVC 藥囊中不同時間點相對含量的變化(n = 5,±SD)

表1 不同阿片類藥物在PVC 藥囊中不同時間點相對含量的變化(n = 5,±SD)

**P ＜ 0.01，與配藥當天相比；##P ＜ 0.01，與嗎啡組相比

組別 藥物相對含量(%)配藥當天（基礎(chǔ)值） 配藥后第3 天 配藥后第7 天 配藥后第14 天 配藥后第21 天 配藥后第28 天嗎啡組 100 101.6±2.5 100.8±2.5 102.1±1.9 101.4±3.2 101.7±3.5芬太尼組 100 102.9±3.5 98.7±3.3 98.6±3.5 92.2±3.6**## 90.7±1.6**##舒芬太尼組 100 98.7±3.1 96.7±2.9 96.7±5.5 88.1±3.6**## 88.9±8.1**##羥考酮組 100 101.1±0.6 101.2±1.3 100.7±0.7 99.6±0.8 100.1±0.6氫嗎啡酮組 100 102.6±0.3 98.4±1.1 100.8±1.1 100.6±0.8 100.2±0.4

圖1 不同阿片類藥物溶液儲存于PVC 藥囊中不同時間點相對含量的變化（n = 5,±SD）

2. 一般性狀及細菌培養(yǎng)

各時間點檢測每組藥液均未發(fā)現(xiàn)變色、沉淀或懸浮物，接種并培養(yǎng)72 小時后均無細菌生長（見表2）。

表2 不同阿片類藥物在PVC 藥囊中不同時間點細菌培養(yǎng)結(jié)果（n = 5）

討 論

與傳統(tǒng)的肌肉注射、口服給藥等鎮(zhèn)痛方式相比，PCA 鎮(zhèn)痛技術(shù)具有起效迅速、體內(nèi)血藥濃度穩(wěn)定、藥物用量少等優(yōu)點，被廣泛用于各種急、慢性疼痛治療。PCA 主要由注藥泵和儲藥囊系統(tǒng)組成，鎮(zhèn)痛藥液儲存于藥囊，通過注藥泵輸注，實現(xiàn)持續(xù)鎮(zhèn)痛的目標[6]。目前臨床使用的藥囊大多為具有親脂性的PVC 材質(zhì)，該材料中的成分結(jié)構(gòu)可與某些藥物分子配位結(jié)合，從而選擇性將藥物分子吸附到輸液器管壁表面。已發(fā)現(xiàn)PVC 輸液袋可對多種藥物（如硝酸甘油、胰島素、硫噴妥鈉、他克莫司、氯丙嗪）產(chǎn)生具有臨床意義的吸附作用，使藥物濃度不穩(wěn)定，影響用藥的安全性及療效[7,8]。用于鎮(zhèn)痛的阿片類藥物中，嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮為鹽酸鹽類藥物，芬太尼和舒芬太尼為枸櫞酸鹽類藥物。后者的脂溶性較高，更易被PVC 材料吸附，既往也有研究報道舒芬太尼在硬膜外導管中會被吸附[9]。本研究對5 種臨床常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥物在PVC 藥囊中的穩(wěn)定性進行了長時間觀察，發(fā)現(xiàn)嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮在各觀察時間點的相對含量基本保持恒定。此外，PVC 藥囊中藥物的衰減還可隨時間延長而逐漸增加，芬太尼和舒芬太尼在配藥后第21 天和第28天的檢測中發(fā)現(xiàn)更為明顯的衰減，藥物含量降低高達10%～12%。提示臨床長時間使用PCA 應(yīng)高度重視藥物的衰減情況，及時更換藥囊，維持滿意的鎮(zhèn)痛效果。

隨著PCA 使用時間延長，儲藥囊中藥液性狀的穩(wěn)定性也值得關(guān)注。若藥液發(fā)生變性、污染等情況，將造成血液系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等災(zāi)難性后果。本研究將藥囊置于室溫環(huán)境，在各觀察時間點均未發(fā)現(xiàn)藥液變色、沉淀、懸浮物及細菌生長。即便藥液自身性狀保持穩(wěn)定，但病人居家使用PCA的環(huán)境更復雜，且大多數(shù)腫瘤病人免疫力低下，醫(yī)護人員仍然要警惕導管相關(guān)感染(catheter-related infections, CRI)的發(fā)生。病人到院更換藥囊時應(yīng)該仔細檢查導管連接處的皮膚穿刺點，若皮膚局部出現(xiàn)紅腫、流膿等應(yīng)及時更換穿刺部位或者穿刺針，并進行相應(yīng)處理。配置藥液時應(yīng)嚴格無菌操作，另外，加強對病人進行導管護理教育，勤換敷料，做好導管接口、皮膚消毒，增強免疫力等是預防導管相關(guān)感染的主要措施[10]。

綜上所述，不同的阿片類藥物儲存于PVC 藥囊中，嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮在28 天內(nèi)無顯著衰減，藥物含量穩(wěn)定；而芬太尼和舒芬太尼在14天后會發(fā)生一定程度藥物含量的衰減，可能影響臨床鎮(zhèn)痛效果。五種藥物在PVC 藥囊中儲存28 天性狀保持穩(wěn)定，無細菌滋生。本研究結(jié)果為PCA 長時間鎮(zhèn)痛治療及阿片類藥物的選擇提供理論依據(jù)。本研究沒有涉及阿片類藥物與其他藥物配伍（如局部麻醉藥、鎮(zhèn)靜藥物等）對藥物含量的影響，今后可繼續(xù)展開研究。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。