經(jīng)腰入路枕大池嗎啡輸注治療頭頸部難治性癌痛安全性及有效性評(píng)價(jià)*

譚燕夢(mèng) 肖祥和 張 宇 李 欣 張 偉 江興華△

（1 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院疼痛科，長(zhǎng)沙 410011；2 湖南省武岡市人民醫(yī)院麻醉科，武岡 422400；3 湖南省人民醫(yī)院麻醉科，長(zhǎng)沙 410000）

疼痛和進(jìn)食困難是頭頸部晚期惡性腫瘤病人的常見問題，一旦惡性腫瘤組織侵犯口咽部位導(dǎo)致食道出現(xiàn)梗阻或吞咽困難，緩釋劑型的嗎啡類鎮(zhèn)痛藥物不能經(jīng)口服用，此類病人的癌痛管理將是非常棘手的臨床問題[1]。目前鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于軀干和下肢難治性癌痛的臨床鎮(zhèn)痛治療，但是針對(duì)頭頸部惡性腫瘤導(dǎo)致的難治性癌痛的鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛相關(guān)臨床報(bào)道較少。既往文獻(xiàn)報(bào)道腦室內(nèi)嗎啡輸注可以發(fā)揮有效的鎮(zhèn)痛效果，但經(jīng)顱骨腦室內(nèi)穿刺置管仍存在腦組織損傷和感染風(fēng)險(xiǎn)，操作過程需要特殊的影像引導(dǎo)技術(shù)，臨床難以推廣應(yīng)用。有研究報(bào)道CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺行枕大池植入嗎啡輸注系統(tǒng)，可以為胸部以上部位晚期癌痛病人提供良好的臨床鎮(zhèn)痛效果[2]。前期我們報(bào)道經(jīng)腰骶穿刺植入導(dǎo)管至腦干與中腦交界橋前池治療晚期頭面部難治性癌痛的新技術(shù)[3]，具有良好的操作便利及安全性，但在腦橋前池置管仍存在一定的腦血管損傷風(fēng)險(xiǎn)。因此，我們首次在本研究中采用經(jīng)腰椎穿刺入路行枕大池部位置管植入嗎啡簡(jiǎn)易輸注裝置用于頭頸部難治性癌痛的鎮(zhèn)痛治療，觀察其可行性及安全性。

方 法

1.一般資料

本研究通過中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院倫理委員會(huì)審核(20201005)。回顧性分析2019 年4 月至2021 年10 月在中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院疼痛科行腰椎入路枕大池簡(jiǎn)易嗎啡泵鎮(zhèn)痛治療的13 例病人臨床資料。13 例頭頸部晚期癌痛病人年齡37～62 歲，平均(49.5±10.4) 歲，其中男性8 例，女性5 例，舌癌6 例、牙齦癌2 例、鼻咽癌2 例、食道癌1 例、頸部轉(zhuǎn)移癌2 例。有開放根治手術(shù)史8 例，頭頸部放療史3 例。組織病理學(xué)檢查均已確診為癌癥；經(jīng)口服嗎啡緩釋片日均 (148.1±46.2) mg，疼痛數(shù)字評(píng)分法 (numerical rating scale, NRS) 評(píng)分≥6 分。常規(guī)術(shù)前檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、凝血功能、心電圖、胸片、頭顱和脊柱全序列MRI，確定無鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)植入術(shù)的手術(shù)禁忌證。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①頭面部或頸部惡性腫瘤，經(jīng)組織病理學(xué)檢查已確診；②疼痛與惡性腫瘤直接相關(guān)，其程度為重度，NRS 評(píng)分≥6 分；③每日口服嗎啡劑量超過120 mg，鎮(zhèn)痛效果仍不佳或難以耐受嗎啡不良反應(yīng)；④預(yù)期生命周期≤12 個(gè)月；⑤無鞘內(nèi)藥物輸注裝置植入的手術(shù)禁忌證。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有顱腦損傷、呼吸抑制疾??；②既往有麻痹性腸梗阻、急腹癥及嚴(yán)重便秘史；③存在精神或心理障礙無法進(jìn)行自我評(píng)估。

收集所有病人術(shù)后臨床資料及相關(guān)并發(fā)癥情況：術(shù)后疼痛NRS 評(píng)分、術(shù)后鞘內(nèi)嗎啡類藥物使用情況、術(shù)后日均爆發(fā)痛次數(shù)、生活質(zhì)量評(píng)分 (short form-36, SF-36)、術(shù)中及術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥，如神經(jīng)損傷、蛛網(wǎng)膜下腔感染、腦脊液漏頭痛、尿潴留、瘙癢、嗜睡、呼吸抑制、譫妄、惡心嘔吐、便秘和導(dǎo)管移位發(fā)生情況。

2.手術(shù)方法及術(shù)后處理

所有的手術(shù)過程均在局部麻醉下進(jìn)行。C 形臂X 光引導(dǎo)下，病人側(cè)臥位，在多普勒彩超定位下，均選擇L2-3椎板間入路穿刺，植入式導(dǎo)管（蘇州林華醫(yī)療有限公司，型號(hào)：ZS2 系列植入式給藥裝置，導(dǎo)管規(guī)格：內(nèi)徑0.9 mm/外徑1.6 mm，75 cm 總長(zhǎng)）頭向輕柔置管，待導(dǎo)管尖端通過頸椎后C 形臂下再次確認(rèn)導(dǎo)管位于寰枕關(guān)節(jié)上方，拔出引導(dǎo)細(xì)鋼絲，回抽腦脊液成功后再于同側(cè)腋前線平肋弓水平切開皮膚鈍性分離皮下組織制作囊袋，使用隧道針從穿刺點(diǎn)至囊袋處做一皮下隧道，經(jīng)隧道針引導(dǎo)導(dǎo)管至囊袋，保留合適長(zhǎng)度導(dǎo)管后將鞘內(nèi)導(dǎo)管與輸液港連接，并插入無損傷針回抽腦脊液，腦脊液回抽通暢，拔出無損傷針固定輸注港，充分止血、縫合、敷貼傷口。術(shù)畢無損傷蝶形針經(jīng)皮插入輸注港，包扎固定后，外接PCA 電子泵（江蘇愛朋醫(yī)療科技有限公司）。電子泵盒藥物配方：?jiǎn)岱茸⑸湟?10 mg) + 生理鹽水稀釋至 250 ml；輸注參數(shù)設(shè)置原則為：每小時(shí)嗎啡背景輸注量為術(shù)前24 小時(shí)滴定口服嗎啡總量/(1000×24)，PCA 嗎啡量為10% ×每小時(shí)背景輸注嗎啡量，鎖定時(shí)間為15 分鐘。術(shù)后收集腦脊液樣本行常規(guī)生化檢查。

3. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1.手術(shù)一般資料和術(shù)后不良反應(yīng)

所有手術(shù)均順利完成。手術(shù)時(shí)間在46 ～78(66.4±22.5) min。一次置管成功率100%。術(shù)后隨訪時(shí)間為4～13 (5.3±1.2) 個(gè)月。隨訪期間有2 例病人分別在術(shù)后第4 個(gè)月和第5 個(gè)月因惡性腫瘤快速進(jìn)展而離世。手術(shù)操作相關(guān)并發(fā)癥情況：腦脊液漏相關(guān)頭痛2 例，經(jīng)過臥床1 周和補(bǔ)液等治療處理后，無病人發(fā)生神經(jīng)損傷和蛛網(wǎng)膜下腔感染。枕大池嗎啡藥物輸注術(shù)后相關(guān)不良反應(yīng)情況：尿潴留8例，惡心嘔吐4 例，嗜睡3 例，瘙癢2 例，腦脊液漏頭痛2 例，便秘3 例，譫妄1 例，均經(jīng)過保守治療處理，無病人發(fā)生呼吸抑制和導(dǎo)管移位。術(shù)后住院時(shí)間為5～11 (7.8±2.5) 天（見表1）。

2.術(shù)前和術(shù)后疼痛評(píng)分

比較病人手術(shù)前后疼痛NRS 評(píng)分，術(shù)后1 周、1 個(gè)月、3 個(gè)月NRS 評(píng)分均低于術(shù)前 (P ＜ 0.05)；術(shù)后1 周、1 個(gè)月、3 個(gè)月病人爆發(fā)痛發(fā)生次數(shù)少于術(shù)前（P ＜ 0.05，見表2）。表明術(shù)后1 周、1 個(gè)月、3 個(gè)月，所有病人的疼痛程度均較術(shù)前明顯改善。

3. 術(shù)前和術(shù)后生活質(zhì)量評(píng)分

比較病人手術(shù)前后生活質(zhì)量評(píng)分 (SF-36)，術(shù)后1 周、1 個(gè)月、3 個(gè)月生活質(zhì)量評(píng)分均高于術(shù)前（P ＜0.05，見表2）。表明術(shù)后1 周、1 個(gè)月、3 個(gè)月，所有病人的生活質(zhì)量均較術(shù)前改善。

表2 手術(shù)前后疼痛NRS 評(píng)分及SF-36 評(píng)分比較 (n = 11,±SD)

*P ＜ 0.05，與手術(shù)前相比

指標(biāo) 手術(shù)前 術(shù)后1 周 術(shù)后1 個(gè)月 術(shù)后3 個(gè)月NRS 評(píng)分 7.5±1.2 1.4±1.2* 1.2±0. 9* 0.8±0.7*生活質(zhì)量評(píng)分(SF-36) 31.8±6.5 42.8±7.3* 46.1±8.8* 55.2±10.8*每日爆發(fā)痛次數(shù) 6.1±1.7 2.8±1.6* 1.4±1.6* 0.6±1.5*日均嗎啡劑量(mg) 148.1±46.2 0.2±0.05* 0.7±0.12* 1.0±0.64*

討 論

目前嗎啡中樞輸注鎮(zhèn)痛技術(shù)已成為治療晚期難治性癌痛病人的有效手段[4]。側(cè)腦室穿刺植入導(dǎo)管和埋置輸注系統(tǒng)因?yàn)榇嬖谀X組織損傷風(fēng)險(xiǎn)，限制了其在晚期癌痛病人中的臨床應(yīng)用。而腰椎穿刺鞘內(nèi)置管操作相對(duì)簡(jiǎn)單，并發(fā)癥少，因此目前在臨床上廣泛應(yīng)用于上胸段以下部位的晚期癌痛病人鎮(zhèn)痛治療，取得非常理想的鎮(zhèn)痛效果[5]。

頭頸部晚期惡性腫瘤病人往往因?yàn)榭谘什磕[瘤手術(shù)或因局部放療導(dǎo)致進(jìn)食困難，由于研磨藥物的鼻飼方法會(huì)導(dǎo)致嗎啡緩釋劑型的結(jié)構(gòu)破壞，很難維持穩(wěn)定的有效血藥濃度[6]。頭頸部神經(jīng)結(jié)構(gòu)重要且復(fù)雜，毗鄰重要血管和臟器組織，因此傳統(tǒng)的神經(jīng)毀損鎮(zhèn)痛技術(shù)不適于在頭頸部晚期癌痛臨床治療中應(yīng)用，并成為疼痛科復(fù)雜而又具有極高風(fēng)險(xiǎn)的臨床挑戰(zhàn)[7]。由于人體腦脊液循環(huán)特點(diǎn)，有研究報(bào)道采用枕大池穿刺置管進(jìn)行上胸段以上或全身多處轉(zhuǎn)移難治性晚期癌痛病人嗎啡中樞鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用，獲得與腦室嗎啡鎮(zhèn)痛相似的臨床治療效果[2,8]。而經(jīng)腰椎穿刺置管至枕大池需要通過全脊髓序列節(jié)段，仍然存在很多未知的風(fēng)險(xiǎn)因素，近年來極少有相關(guān)的臨床文獻(xiàn)報(bào)道[9]。我們既往報(bào)道過腰骶部穿刺行腦橋橋前池置管輸注嗎啡的新技術(shù)，可以有效管理頭面部晚期癌痛[3]。因此針對(duì)頭頸部晚期癌痛病人，為了減少枕大池寰枕關(guān)節(jié)后路直接鞘內(nèi)穿刺置管可能存在的腦組織和椎動(dòng)脈血管損傷的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[8]。本研究嘗試進(jìn)行經(jīng)腰椎穿刺置管至枕大池的中樞嗎啡鎮(zhèn)痛新技術(shù)。術(shù)前要求所有病人常規(guī)進(jìn)行頭部和脊柱全序列MRI 檢查，排除嚴(yán)重的椎管內(nèi)占位。在手術(shù)過程中13 例病人均一次性順利完成經(jīng)腰椎穿刺向上行枕大池置管（見圖1），術(shù)中沒有出現(xiàn)脊髓或神經(jīng)根激惹或損傷的臨床表現(xiàn)，同時(shí)術(shù)中多次C 形臂投照，實(shí)時(shí)觀察調(diào)整導(dǎo)管前行方向，及時(shí)處理導(dǎo)管前行過程中可能出現(xiàn)的導(dǎo)管頭端發(fā)生彎折或扭曲的特殊情況。本研究均采用林華公司ZS2 植入式給藥裝置，導(dǎo)管外徑1.6 mm，導(dǎo)管材質(zhì)非常柔軟，內(nèi)置細(xì)的引導(dǎo)鋼絲可輔助導(dǎo)管順利置入。除了充分的術(shù)前評(píng)估和術(shù)中術(shù)者熟練的影像投照技術(shù)外，輕柔的置管手法及豐富的臨床操作經(jīng)驗(yàn)也是保證導(dǎo)管一次到位和避免神經(jīng)損傷的重要因素。

圖1 枕大池置管的術(shù)中C 形臂和術(shù)后CT 圖像

因?yàn)檎泶蟪匚挥诟呶谎铀柚袠校從X干及中腦導(dǎo)水管等疼痛感覺傳導(dǎo)中樞，有文獻(xiàn)報(bào)道在枕大池部位僅需要T12脊髓節(jié)段24%的嗎啡劑量就可以達(dá)到理想的鎮(zhèn)痛效果[10]。本研究中平均鞘內(nèi)日均嗎啡劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于術(shù)前口服嗎啡劑量，病人術(shù)后NRS評(píng)分平均為1.6 分，術(shù)后爆發(fā)痛次數(shù)也低于術(shù)前，所有病人基本停用口服阿片類鎮(zhèn)痛藥物，術(shù)后病人嗎啡類鎮(zhèn)痛藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低，同時(shí)術(shù)后整體生活質(zhì)量評(píng)分 (SF-36) 較術(shù)前明顯提高，這與既往的枕大池中樞鎮(zhèn)痛技術(shù)相關(guān)的臨床報(bào)道結(jié)果相一致[7]。目前由于大腦中腦脊液循環(huán)機(jī)制和流動(dòng)模式仍不十分清楚，因此電子輸注泵嗎啡給藥模式如何更好地匹配腦脊液循環(huán)動(dòng)力學(xué)模式，減少高位神經(jīng)中樞阿片類藥物相關(guān)并發(fā)癥仍有待進(jìn)一步的臨床研究[11]。

枕大池高位神經(jīng)中樞嗎啡輸注鎮(zhèn)痛技術(shù)的安全性和相關(guān)的不良反應(yīng)防治是疼痛科醫(yī)師關(guān)注的核心問題[12]。本研究中全部病人術(shù)后均未出現(xiàn)呼吸抑制和蛛網(wǎng)膜下腔感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。最近有臨床研究報(bào)道[2]術(shù)后譫妄是枕大池嗎啡輸注最常見的并發(fā)癥，盡管具體發(fā)生機(jī)制不明，但認(rèn)為是一種急性大腦神經(jīng)功能失常導(dǎo)致，常常合并有認(rèn)知和記憶功能異常。在本研究中只出現(xiàn)1 例類似病人，有3 例病人出現(xiàn)了嗜睡的表現(xiàn)，均通過減少嗎啡輸注劑量后得到緩解。本研究中出現(xiàn)最多的不良反應(yīng)是有8 例病人出現(xiàn)尿潴留，經(jīng)過一般保守處理無效后，其中有5 例病人需要留置導(dǎo)尿管處理，3～5 天后均順利拔出導(dǎo)尿管恢復(fù)自主排尿功能。有2 例病人術(shù)后第3 天出現(xiàn)瘙癢癥狀，均通過減少嗎啡輸注劑量和給予抗組胺藥物后得到一定程度的緩解。有3 例病人出現(xiàn)便秘，經(jīng)過藥物導(dǎo)瀉與飲食調(diào)整后好轉(zhuǎn)。有2例病人術(shù)后出現(xiàn)體位性頭痛，考慮為腦脊液漏引起，經(jīng)過充分的靜脈補(bǔ)液和持續(xù)1 周的臥床平躺后均有效緩解。本研究仍然采用嗎啡輸注劑量從小劑量開始（按照術(shù)前口服嗎啡日均總量的千分之一計(jì)算），在最初的1 周內(nèi)持續(xù)進(jìn)行劑量滴定，治療過程中仍需嚴(yán)密觀察病人可能出現(xiàn)的中樞抑制情況。盡管臨床觀察和前述相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道均證實(shí)枕大池嗎啡鎮(zhèn)痛技術(shù)是頭頸部晚期癌痛理想的中樞鎮(zhèn)痛技術(shù)，但其臨床應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎，其鎮(zhèn)痛療效及安全性也需要進(jìn)一步的臨床評(píng)價(jià)。

本研究的局限性在于為回顧性分析，不可避免的存在較多混雜因素，另外臨床例數(shù)較少，術(shù)后隨訪時(shí)間短也是本研究的局限所在。但本研究初步表明經(jīng)腰椎穿刺枕大池置管嗎啡輸注鎮(zhèn)痛技術(shù)治療頭頸部晚期難治性癌痛具有手術(shù)時(shí)間短、鎮(zhèn)痛效果佳、并發(fā)癥少的優(yōu)勢(shì)，可以明顯提高晚期癌痛病人的生活質(zhì)量，是一項(xiàng)安全、有效的中樞鎮(zhèn)痛方法。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。