腹瀉型腸易激綜合征中醫(yī)證候分布與VIP、SP、5-HT動(dòng)態(tài)變化的相關(guān)性分析*

石家莊市中醫(yī)院 趙振興傳承工作室

張艷霞 趙 蓉 呂雙然 陳惠東△ 趙振興(石家莊 050051)

提要 目的：研究腸易激綜合征(IBS)中醫(yī)證候與病程、年齡、性別及癥狀的分布規(guī)律及與血管活性腸肽(VIP)、P物質(zhì)(SP)、5-羥色胺(5-HT)水平的相關(guān)性。方法：將118例腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型(肝郁脾虛證、脾虛濕盛證、脾腎陽(yáng)虛證、脾胃濕熱證、寒熱錯(cuò)雜證)，并選取50名健康人作為對(duì)照組，了解其證候分布規(guī)律，分析IBS-D患者中醫(yī)證候與VIP、SP、5-HT之間的水平變化。結(jié)果：118例患者中肝郁脾虛證所占比率最高，其次為脾虛濕盛證、脾腎陽(yáng)虛證；病程、年齡、性別、癥狀對(duì)中醫(yī)證型的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；IBS-D患者的VIP、SP、5-HT水平表達(dá)較正常組明顯升高，脾胃濕熱證患者VIP水平表達(dá)高于其他證候(P<0.05)，SP水平表達(dá)中肝郁脾虛證患者最高，脾虛濕盛證及肝郁脾虛證患者5-HT水平明顯高于其他證候(P<0.05)。結(jié)論：IBS-D患者主要發(fā)病機(jī)理是肝郁脾虛，其證候分布與病程、年齡、性別及癥狀相關(guān)。IBS-D的發(fā)病與VIP、SP、5-HT水平異常表達(dá)有密切關(guān)系，不同中醫(yī)證型的IBS-D患者存在VIP、SP、5-HT的不同變化。

腸易激綜合征(IBS)是臨床常見(jiàn)的功能性腸病，臨床分便秘型(IBS-C)、腹瀉型(IBS-D)、混合型(IBS-M)及不定型(IBS-U)4個(gè)亞型，我國(guó)以IBS-D最為常見(jiàn)，約占IBS病人總數(shù)的46%[1]。多種因素參與了IBS的發(fā)病，但目前尚不能用一種發(fā)病機(jī)制闡明其發(fā)病過(guò)程，因此發(fā)病機(jī)制的研究是仍然是目前的研究重點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，腦腸肽在IBS發(fā)病中起著重要作用，腦腸肽的異常表達(dá)可以導(dǎo)致內(nèi)臟高敏性和胃腸動(dòng)力紊亂，從而導(dǎo)致IBS腹痛、腹瀉等癥狀的發(fā)生[2]。本研究病證結(jié)合觀察120例不同中醫(yī)證型的IBS-D病人的證候分布規(guī)律及血管活性腸肽(VIP)、P物質(zhì)(SP)、5-羥色胺(5-HT)的水平變化，以期有助于IBS-D中醫(yī)辨證論治的個(gè)體化、客觀化和微觀化，為中西醫(yī)結(jié)合治療IBS-D提供評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2019年3月至2020年5月石家莊市中醫(yī)院門診及住院患者120例, 預(yù)先經(jīng)河北省石家莊市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象入組前，均取得患者或家屬的知情同意，并簽署知情同意書。其中脫失病例2例，最終納入統(tǒng)計(jì)病例118例，其中男55例，女63例；年齡19～72歲，平均(36.41±13.07) 歲；病程最短4個(gè)月，最長(zhǎng)17年，平均(4.34±16.28) 年。另選取本院體檢中心健康體檢者50名設(shè)為健康對(duì)照組，其中男性24名，女性26名；年齡24～68歲，平均(34.42±11.67) 歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《腸易激綜合征羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)》中IBS-D的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)( 2017)》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為肝郁脾虛證、脾虛濕盛證、脾腎陽(yáng)虛證、脾胃濕熱證、寒熱錯(cuò)雜證等證候。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，1年內(nèi)經(jīng)結(jié)腸鏡檢查未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變。(2)排除器質(zhì)性疾病所致腹痛、腹瀉者；合并嚴(yán)重心腦血管、肝腎功能不全和造血系統(tǒng)疾病患者；妊娠、孕婦或哺乳期婦女；精神疾患以及過(guò)敏體質(zhì)者。

2 方法

2.1 病例收集 對(duì)患者的臨床信息進(jìn)行采集，包括基本信息(性別、年齡、職業(yè)、文化程度)、發(fā)病年限、診療經(jīng)過(guò)、既往史、合并疾病及中醫(yī)證候評(píng)分表，制定統(tǒng)一調(diào)查表并詳細(xì)記錄，并由2名副主任中醫(yī)師或以上職稱的醫(yī)師進(jìn)行辨證分型。臨床癥狀采用癥狀計(jì)分評(píng)分法,根據(jù)大便泄瀉、腹脹、腹痛、胸脅脹悶、食欲不振的不同程度分等級(jí)計(jì)分,分無(wú)、輕、中、重4個(gè)級(jí)別,分別記0、3、6、9 分。

2.2 觀察指標(biāo) 清晨空腹抽取外周靜脈血 4 mL，低溫離心，抽取上清液置-7 ℃保存待檢，采用放免法檢測(cè)VIP、SP、5-HT含量，試劑盒由第二軍醫(yī)大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)教研室提供，嚴(yán)格按試劑說(shuō)明書操作。

3 結(jié)果

3.1 中醫(yī)證候總體分布規(guī)律 118例患者中，中醫(yī)證候出現(xiàn)率高低依次為肝郁脾虛證、脾虛濕盛證、脾腎陽(yáng)虛證、脾胃濕熱證、寒熱錯(cuò)雜證，其中肝郁脾虛證所占比率最高，其次為脾虛濕盛證、脾腎陽(yáng)虛證。詳見(jiàn)表1。

3.2 中醫(yī)證候與病程、年齡、性別分布規(guī)律 所觀察118例IBS-D患者病程從4個(gè)月～17年，其中小于1年者13例(11.0%)，1～5年者54例(45.8%)，5～10年者31例(26.3%)，>10年者20例(16.9%)。各證型與病程的關(guān)系經(jīng)單因素方差分析，差異有顯著性(P<0.05)，其中脾腎陽(yáng)虛證明顯高于其他證型；年齡上脾腎陽(yáng)虛證患者年齡值顯著高于其他證候，肝郁脾虛證和脾胃濕熱證年齡值差異無(wú)顯著性(P>0.05)；患者性別各中醫(yī)證候存在差異，男性以脾虛濕盛證和肝郁脾虛證比例最大, 女性占比例較高的是肝郁脾虛證和脾腎陽(yáng)虛證。詳見(jiàn)表2。

表2 IBS-D患者中醫(yī)證候與病程、年齡、性別分布規(guī)律

3.3 中醫(yī)證候與癥狀分布規(guī)律 脾虛濕盛證和脾胃濕熱證中大便泄瀉的程度較其它證型存在差異,腹痛、食欲不振癥狀在肝郁脾虛證及脾腎陽(yáng)虛證程度最重,腹脹癥狀在肝郁脾虛證中最明顯,神疲乏力癥狀在脾虛濕盛證及脾腎陽(yáng)虛證中較其它證候明顯，均P<0.05。詳見(jiàn)表3。

表3 中醫(yī)證候與癥狀分布規(guī)律 (分，

3.4 IBS-D患者與正常對(duì)照組VIP、SP、5-HT水平情況比較 IBS-D組患者VIP、SP、5-HT水平表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組，差異有顯著性(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 IBS-D患者與正常對(duì)照組VIP、SP、5-HT水平情況比較

3.5 中醫(yī)各證候間VIP、SP、5-HT水平表達(dá)情況 脾胃濕熱證患者VIP水平表達(dá)高于其他證候(P<0.05)；SP水平表達(dá)中肝郁脾虛證患者最高，與其他證候相比差異有顯著性(P<0.05)，脾虛濕盛證與脾胃濕熱證相比差異有顯著性(P<0.05)；脾虛濕盛證及肝郁脾虛證患者5-HT水平明顯高于與其他證候(P<0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 中醫(yī)各證候間VIP、SP、5-HT水平表達(dá)情況比較

4 討論

辨證論治是中醫(yī)診治疾病的核心內(nèi)容，IBS-D證型繁多，證候演變復(fù)雜多變，精準(zhǔn)的對(duì)疾病進(jìn)行辨證論治，掌握各階段的演變規(guī)律是治療關(guān)鍵。本研究中IBS-D患者中醫(yī)證候出現(xiàn)頻率最高為肝郁脾虛證，其次為脾虛濕盛、脾腎陽(yáng)虛，由此可見(jiàn)，無(wú)論證型如何演變，肝郁脾虛、脾虛濕盛、脾腎陽(yáng)虛仍為IBS-D的主流證候[5]。IBS-D涉及臟腑主要在于“肝”與“脾”，日久及腎，脾虛是IBS-D發(fā)病之本，肝郁貫穿疾病的始終，而虛實(shí)夾雜的病理特點(diǎn)是其反復(fù)發(fā)作的基礎(chǔ)，其摻雜于各個(gè)中醫(yī)證候中。研究中發(fā)現(xiàn)病程的長(zhǎng)短和年齡的大小影響IBS-D患者中醫(yī)證候的分布，兩者都表現(xiàn)脾腎陽(yáng)虛證分值明顯高于其他證型。IBS-D起病多以實(shí)證及虛實(shí)夾雜為主，肝郁脾虛證、脾胃濕熱證及寒熱錯(cuò)雜證病程較短，隨著病情的發(fā)展，實(shí)證及虛實(shí)夾雜證減少，脾虛、腎虛證則逐漸增多，乃至于后期發(fā)展為脾腎陽(yáng)虛證及脾虛濕盛證。在IBS-D病程發(fā)展中“肝郁”和“脾虛”2個(gè)病理要素的比例改變是影響中醫(yī)證型分布的主要原因[6]，其表現(xiàn)主要為：“久病必虛”，本病病程較長(zhǎng)，易反復(fù)發(fā)作，日久氣血虧虛，正氣不足，氣虛及陽(yáng)，最終致脾腎陽(yáng)虛。又IBS-D患者長(zhǎng)期飽受壓力、抑郁及焦慮的困擾，其自我調(diào)節(jié)能力增強(qiáng)，此為肝郁減少另一原因。與年齡的分布關(guān)系上，青年人臟腑精氣充沛, 氣血旺盛, 又工作、生活精神壓力較大，飲食、作息不規(guī)律等因素，故病以實(shí)證居多, 肝郁脾虛證和脾胃濕熱證多分布于這個(gè)年齡段。隨著年齡的增長(zhǎng)，中老年陽(yáng)氣漸衰、臟腑精氣日減，脾腎陽(yáng)虛證則占主導(dǎo)地位，并且病變臟腑涉及五臟，心神失養(yǎng)亦成為IBS發(fā)病的重要因素[7]。心神失養(yǎng)，神失所歸，五臟六腑無(wú)主，則人之精神不濟(jì)，肝郁則減少，虛證尤為明顯。

本研究發(fā)現(xiàn)性別對(duì)中醫(yī)證型的分布亦有影響，肝郁脾虛證及脾腎陽(yáng)虛證的女性IBS-D患者多于男性，脾虛濕盛證及脾胃濕熱證則男性多于女性，寒熱錯(cuò)雜證則無(wú)明顯差異。羅丹妮[8]等研究發(fā)現(xiàn)IBS女性高發(fā)病率及隨生理期加重與雌激素作用下女性免疫功能弱于男性，促炎細(xì)胞因子更易升高有關(guān)，而促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的性別差異造成女性心理承受能力更差，焦慮、抑郁狀態(tài)更易發(fā)生。中醫(yī)認(rèn)為“女子陰類，陰性凝結(jié)，易于怫郁”，女性的體質(zhì)特征決定了女性多情緒易于激動(dòng)，情志易于憂郁。又“女子以肝為先天”，肝失疏泄，乘逆脾土，則多見(jiàn)肝郁脾虛證。男性患者濕邪明顯，這與男性多飲酒、吸煙、喜食辛辣肥甘之品有關(guān)。癥狀與中醫(yī)證候分布存在相關(guān)性，分析發(fā)現(xiàn)大便泄瀉在脾虛濕盛證及脾胃濕熱證中程度較重，濕邪是泄瀉的主要致病因素，“濕盛則濡瀉”，脾失健運(yùn)，不能運(yùn)化水濕，濕自內(nèi)而生，下注腸道，清濁不分，下為泄瀉，此可作為判斷證型的特征性證候群。“脾虛”乃IBS發(fā)病之根本，飲食損傷，情志不遂，病后體虛，先天稟賦不足，外邪侵襲等皆可致脾氣虛弱，《素問(wèn)·藏氣法時(shí)論》曰: “脾病者……虛則腹?jié)M腸鳴，饗泄食不化。”無(wú)論是肝郁脾虛或是脾腎陽(yáng)虛證，其所表現(xiàn)的腹痛、腹脹、食欲不振、神疲乏力等癥狀俱是脾虛證多見(jiàn)。目前研究普遍證明本病與心理、精神因素密切相關(guān)[9]，“肝郁”作為IBS-D的重要致病因素，肝病犯脾，肝脾不和，導(dǎo)致肝郁脾虛使腸道氣化不利，則腹痛、腹脹癥狀明顯。其與癥狀的相關(guān)性有利于中醫(yī)辨證分型，也為臨床診治疾病提供依據(jù)。

腦腸肽是由胃腸道中的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，并且在神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道雙重分布的小分子肽類物質(zhì)，其可傳遞中樞情感與胃腸功能的雙向信息[10-11]。腦腸肽既是神經(jīng)遞質(zhì)，又屬于胃腸激素，在調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺(jué)、分泌和運(yùn)動(dòng)中起著關(guān)鍵作用。VIP屬于多肽類激素，具有抑制胃腸道內(nèi)平滑肌，抑制小腸水電解質(zhì)吸收的作用，導(dǎo)致腹痛、腹瀉的出現(xiàn)，屬于抑制神經(jīng)遞質(zhì)之一[12]。SP為胃腸道和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮遞質(zhì)，其含量在胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最多，是連接中樞神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的重要傳導(dǎo)分子有關(guān)[13]，其作用是可以刺激平滑肌興奮，促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，促進(jìn)腺體和腸道水分泌，此外還與內(nèi)臟感覺(jué)密切相關(guān)[14-15]。5-HT是參與胃腸道運(yùn)動(dòng)和感知功能調(diào)節(jié)的重要信號(hào)分子，其與不同受體亞型相結(jié)合能夠調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)的感覺(jué)，運(yùn)動(dòng)和分泌功能[16]，使胃腸運(yùn)動(dòng)增加，內(nèi)臟敏感性提高，內(nèi)臟分泌增多，液體吸收減少。5-HT和SP都具有促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)液體分泌作用，而IBS-D的病位在肝、脾，肝失疏泄，脾失健運(yùn)，濕熱之邪漸升，濕熱下注，則見(jiàn)腹瀉、腸鳴，這與5-HT、SP致病有相通之處。本研究觀察的所有IBS-D患者的VIP、SP、5-HT水平表達(dá)較正常組明顯升高，提示IBS-D的發(fā)病與VIP、SP、5-HT水平異常表達(dá)有密切關(guān)系。同時(shí)觀察到不同中醫(yī)證型的IBS-D患者存在VIP、SP、5-HT的不同變化，脾胃濕熱證患者VIP水平表達(dá)高于其他證候，SP水平表達(dá)中肝郁脾虛證患者最高，肝郁脾虛證及脾虛濕盛證患者5-HT水平明顯高于與其他證候，具有證候相關(guān)性，提示VIP、SP、5-HT參與了IBS-D的發(fā)病，是IBS-D發(fā)生發(fā)展的部分重要因素，其與IBS-D的中醫(yī)病機(jī)之間可能存在某些客觀的物質(zhì)基礎(chǔ)，可作為IBS-D不同中醫(yī)證候之間鑒別的重要參考指標(biāo)。

IBS因其與環(huán)境、情緒、飲食密切相關(guān)，導(dǎo)致其復(fù)發(fā)率高，病情纏綿難愈，至中后期甚至伴發(fā)嚴(yán)重的精神疾患，給患者的身心健康帶來(lái)極大的危害。中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多方位治療及整體的辨證論治取得良好的臨床療效，而對(duì)中醫(yī)證候與腦腸肽的進(jìn)一步動(dòng)態(tài)分析研究是為中醫(yī)微觀辯證提供客觀指標(biāo)，為中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)發(fā)展提供科學(xué)依據(jù)。IBS-D不同證候間VIP、SP、5-HT水平的差異表達(dá)可能是疾病發(fā)生發(fā)展的部分因素，兩者之間存在密切關(guān)系，其可能對(duì)IBS-D各中醫(yī)證型起到基礎(chǔ)調(diào)節(jié)作用，參與了IBS-D各證型的病機(jī)變化，可作為疾病發(fā)展及預(yù)后的重要指標(biāo)。