清熱利濕化痰通絡(luò)開玄方治療腦梗死后遺癥期的臨床療效及其炎性機(jī)制研究*

石家莊第四干休所衛(wèi)生所

張雅雯 趙 蕊△ 張紫微△ 唐瑞雨△ 鄧 歡△ 邊文靜△ 馮瑞雪△ 張再康△(石家莊 050080)

提要 目的：研究清熱利濕化痰通絡(luò)開玄方對腦梗死后遺癥期患者的臨床療效及其可能的作用機(jī)制。方法：選取患者60例，隨機(jī)分成對照組(常規(guī)西藥治療)和研究組(常規(guī)西藥加清熱利濕化痰通絡(luò)開玄方治療)各30例。對比分析治療前和治療后2組神經(jīng)功能缺損評分[采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)]、中醫(yī)癥狀評分、血清炎性因子[白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]。結(jié)果：研究組總有效率為86.67%，對照組總有效率為70.00%，研究組高于對照組，差異有顯著性(P<0.05)。研究組NIHSS評分、中醫(yī)癥狀評分均低于對照組，差異均有顯著性(P<0.05)；研究組血清炎性因子(IL-6、TNF-α)均低于對照組，差異具有顯著性(P<0.05)。結(jié)論：清熱利濕化痰通絡(luò)開玄方對腦梗死后遺癥期患者具有良好療效，能夠促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)和中醫(yī)癥狀的改善，其作用機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

目前，腦梗死后遺癥期患者的治療越發(fā)引起醫(yī)學(xué)界的重視，成為國際醫(yī)學(xué)界治療的難題。中醫(yī)對改善患者神經(jīng)功能、肢體運(yùn)動功能缺損，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢。張再康教授基于劉完素玄府理論及現(xiàn)代人的特點(diǎn)，認(rèn)為濕熱病邪導(dǎo)致玄府郁閉引發(fā)的中風(fēng)十分常見，提出濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀阻絡(luò)、玄府郁閉是中風(fēng)的常見和重要病機(jī)，自擬清熱利濕化痰通絡(luò)開玄方治療腦梗死后遺癥患者，獲得了滿意的臨床療效。現(xiàn)對其進(jìn)一步開展臨床研究和初步的機(jī)制研究。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取2018年12月至2019年5月經(jīng)市級三甲以上醫(yī)院確診為腦梗死屬后遺癥期患者作為研究對象，病例總數(shù)60例。男34例，女26例，年齡40～75歲，平均(57.68±7.28)歲。

本研究遵循醫(yī)學(xué)倫理原則，并已通過倫理委員會審核批準(zhǔn)。根據(jù)研究方案分成對照組和研究組各30例。對照組男性18例、女12例，年齡 40～75歲，平均( 58.90±7.84) 歲；研究組中男16例、女14例，年齡 44～73歲，平均(56.47±6.59)歲。組間一般資料比較，P>0.05，差異無顯著性。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)依據(jù)缺血性腦卒中在《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)符合濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀阻絡(luò)證、玄府郁閉證的中風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[2]，參照濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、痰瘀阻絡(luò)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)加以綜合擬定。①主證：半身不遂，口眼斜，言語蹇澀或不語，感覺減退或消失；②次證：肢體困重，身熱不揚(yáng)，食少納呆，胸脘痞滿，大便黏膩不爽，小便不利或黃赤，頭暈?zāi)垦?，痰多而黏，頭身疼痛、痛有定處，舌質(zhì)黯、舌苔黃膩、舌下脈絡(luò)青紫或迂曲、舌有斑點(diǎn)，脈濡緩或濡滑數(shù)；(3)發(fā)病半年以上，屬于中風(fēng)后遺癥期；(4)性別不限，年齡在40～75歲；(5)資料完整，能配合治療隨訪；(6)自愿參與研究，簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有心、肺、肝、腎等嚴(yán)重的原發(fā)性疾病者或精神病患者；(2)有治療禁忌癥者；(3)有不適宜參與因素者。

1.2 治療方法 根據(jù)病情對照組和研究組均接受控制血壓、血糖的基礎(chǔ)性治療。

1.2.1 對照組：在基礎(chǔ)性治療的同時口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司產(chǎn)品，國藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格100 mg/片)100～200 mg/d，阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司產(chǎn)品，國藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格20 mg/片)20 mg/d進(jìn)行治療，連續(xù)治療3個月。

1.2.2 研究組：在對照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用自擬清熱利濕化痰通絡(luò)開玄方進(jìn)行治療。方藥組成：黃連、石菖蒲各90 g，地龍180 g，木瓜90 g，遠(yuǎn)志18 g，僵蠶、三七各90 g，麻黃45 g，炮附子27 g，山楂、炒枳殼各45 g，上藥共810 g，打粉，裝膠囊，每粒0.5 g，共1 620粒膠囊。服用方法及療程：口服，6粒/次，3次/d，飯后30 min服用，連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)功能缺損評分：觀察2組患者治療前、治療3個月后的神經(jīng)功能并進(jìn)行評價，本研究采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[3]對患者的意識水平、運(yùn)動功能等神經(jīng)功能缺損情況進(jìn)行評價，評分越高則神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重。

1.3.2 中醫(yī)證候評分：觀察2組患者治療前、治療3個月后的中醫(yī)癥狀并進(jìn)行評價，本研究參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》制定適合于中風(fēng)病濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀阻絡(luò)、玄府郁閉證型的癥狀分級量化表。(1)主癥(半身不遂，口舌斜，言語蹇澀或不語，感覺減退或消失)按無、輕、中、重分別計0分、2分、4分、6分；(2)次癥(肢體困重，身熱不揚(yáng)，食少納呆，胸悶或嘔惡，脘腹脹滿，大便黏膩不爽，小便不利或黃赤，頭身疼痛，痛有定處，面色及口唇色黯，痰多而黏，頭暈?zāi)垦?等，按無、輕、中、重分別計0分、1分、2分、3分，其中舌、脈僅做參考，不參與計分。統(tǒng)計總分進(jìn)行評價，評分越高則中醫(yī)癥狀越嚴(yán)重。

1.3.3 血清炎性因子[白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]水平：抽取患者治療前、治療3個月后空腹肘靜脈血，經(jīng)離心處理(離心半徑10 cm，離心速度3 000 r/min，離心時間10 min),取血清保存，統(tǒng)一測試。以酶聯(lián)免疫吸附試驗對血清IL-6、TNF-α水平進(jìn)行測定，試劑盒由杭州聯(lián)科生物技術(shù)有限公司提供，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評分標(biāo)準(zhǔn)》[4]制定臨床總療效評分標(biāo)準(zhǔn)?；救翰埖燃?級，神經(jīng)功能缺損評分減少91%～100%；顯著進(jìn)步：病殘等級1～3級，神經(jīng)功能缺損評分減少46%～<91%；進(jìn)步：功能缺損評分減少>17%～<46%；無變化：神經(jīng)功能缺損評分減少≤17%或增加≤17%；惡化：神經(jīng)功能缺損評分增加>17%；死亡?？傆行?(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)÷總數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 研究組與對照組臨床療效情況 對照組和研究組總有效率分別為70.00%和86.67%，研究組臨床療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，差異有顯著性。詳見表1。

表1 研究組與對照組臨床療效情況比較 (例)

2.2 研究組與對照組神經(jīng)功能損傷、中醫(yī)癥狀評分情況 治療前2組患者神經(jīng)功能損傷評分、中醫(yī)癥狀評分比較，差異無顯著性(P>0.05)。治療后2組患者神經(jīng)功能損傷、中醫(yī)癥狀評分均較治療前有明顯下降(P<0.05)，差異有顯著性；治療后研究組的神經(jīng)功能損傷、中醫(yī)癥狀評分均優(yōu)于對照組(P<0.05)，差異有顯著性。詳見表2。

表2 2組神經(jīng)功能缺損、中醫(yī)癥狀評分情況比較 (分，

2.3 研究組與對照組血清炎性因子IL-6、TNF-α情況 治療前2組患者血清炎性因子指標(biāo)比較，差異無顯著性(P>0.05)。治療后2組患者血清IL-6、TNF-α同治療前相比均明顯下降(P<0.05)，差異具有顯著性；治療后研究組IL-6、TNF-α下降均優(yōu)于對照組(P<0.05)，差異具有顯著性。詳見表3。

表3 血清炎性因子IL-6和 TNF-α比較

3 討論

玄府一詞首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，是指具有排泄汗液、調(diào)節(jié)營衛(wèi)作用的汗孔。劉完素豐富了玄府的內(nèi)涵，認(rèn)為玄府是遍布全身的一種幽微難見的通道和門戶，具有“氣液宣通，運(yùn)轉(zhuǎn)神機(jī)”的作用和貴開忌闔的特性。玄府通暢，則氣液流通無阻，神機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)靈敏，各臟腑組織器官正常運(yùn)轉(zhuǎn)；反之，玄府郁閉，則氣液、神機(jī)升降出入障礙，相關(guān)臟腑組織器官的正常生理功能活動失調(diào)而發(fā)生種種病變。

腦梗死在中醫(yī)屬于“中風(fēng)”范疇。近年來，很多醫(yī)家基于玄府理論辨治中風(fēng)，認(rèn)為玄府郁閉作為具有廣泛意義的病機(jī)，也適合于中風(fēng)病。有學(xué)者提出玄府郁閉是引發(fā)中風(fēng)的重要病機(jī)，玄府郁閉的原因包括外感風(fēng)寒，內(nèi)積熱毒、瘀血、水飲、腑實等[5-8]，并將開通玄府的治法應(yīng)用于臨床并取得顯著療效[9-11]，為中醫(yī)治療中風(fēng)提供新的借鑒和思路。

現(xiàn)代人多嗜食辛辣肥甘厚味，飲酒無度，工作壓力大，生活節(jié)奏快，加之氣候環(huán)境變化以及食品安全等問題，影響胃腸功能，易致脾胃濕熱。脾胃濕熱所導(dǎo)致的高血脂、原發(fā)性高血壓、糖尿病、代謝綜合征、動脈粥樣硬化等慢性疾病發(fā)病率日益增高，這些慢性疾病是誘發(fā)中風(fēng)的重要因素[12-15]，同時中風(fēng)患者中濕熱證發(fā)病率也顯著提高[16]。張再康教授基于劉完素玄府理論，強(qiáng)調(diào)要高度重視濕熱病邪導(dǎo)致玄府郁閉引發(fā)的中風(fēng)。濕熱之邪，日久釀痰化瘀，阻礙氣機(jī)，氣機(jī)不暢，導(dǎo)致腦玄府郁閉，腦玄府作為腦部氣液運(yùn)行，神機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)的通道及門戶，一旦郁閉，必然會影響氣液正常流通，神機(jī)的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，導(dǎo)致部分腦組織缺失榮養(yǎng)，神機(jī)失用，進(jìn)而引發(fā)中風(fēng)。濕熱之邪不僅為中風(fēng)的始動因素，釀生痰瘀之邪，郁閉玄府，同時因為濕性黏滯，與熱相搏，膠著難解，不易清除，因此極易伴隨中風(fēng)的發(fā)生發(fā)展，貫穿中風(fēng)病程的始終，使中風(fēng)遷延日久，纏綿難愈，且易于復(fù)發(fā)。故張教授認(rèn)為濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀阻絡(luò)、玄府郁閉是中風(fēng)的重要病機(jī)，提出清熱利濕、化痰通絡(luò)、開通玄府的治法，自擬清熱利濕化痰通絡(luò)開玄方對此型患者進(jìn)行治療。

清熱利濕化痰通絡(luò)開玄方，以黃連清熱利濕開玄，石菖蒲化痰通竅開玄，地龍活血通絡(luò)開玄，3藥共為君藥。木瓜助黃連清熱利濕開玄，遠(yuǎn)志、僵蠶助石菖蒲化痰開竅開玄，三七助地龍活血通絡(luò)開玄，4藥共為臣藥。佐以麻黃開通體表之玄府，附子開通體內(nèi)之玄府，2藥配伍開通肌體內(nèi)外玄府，利于濕熱、痰、瘀之邪流轉(zhuǎn)外出。山楂、炒枳殼理氣消積開玄為使，防諸藥壅滯脾胃。全方共奏清熱利濕、化痰通絡(luò)、開通玄府之功。

炎性因子與腦梗死的發(fā)生發(fā)展具有密切相關(guān)性，其血清水平可對腦組織損傷程度予以反映。其中TNF-α作為一種前炎癥細(xì)胞因子，是炎癥反應(yīng)過程中出現(xiàn)最早、最重要的炎性介質(zhì)，能激活中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，使血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，調(diào)節(jié)其他組織代謝活性并促使其他炎性細(xì)胞因子的合成和釋放，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)損傷，推動腦梗死發(fā)生發(fā)展[17-18]。有研究顯示，TNF-α 在肌體炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，其水平異常升高是腦梗死發(fā)生的相關(guān)因素，腦梗死患者 TNF-α水平明顯高于健康人群，且梗死面積與TNF-α水平呈正相關(guān)[19]。IL-6是一種具有廣泛作用的促炎性細(xì)胞因子，是腦梗死發(fā)生發(fā)展過程中起到調(diào)控炎癥機(jī)制的關(guān)鍵遞質(zhì),能有效的評估腦梗死的嚴(yán)重程度。有研究表明，IL-6水平在腦梗死的發(fā)生過程中顯著升高，與梗死直徑呈正相關(guān)，IL-6確切參與腦梗死疾病的發(fā)生發(fā)展[20-21]。本研究中，研究組治療后血清TNF-α、IL-6水平均低于對照組，提示清熱利濕化痰通絡(luò)開玄方具有降低腦梗死患者血清炎性因子表達(dá)水平，減輕患者炎癥損傷的作用。

綜上所述，清熱利濕化痰通絡(luò)開玄方治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀阻絡(luò)、玄府郁閉的腦梗死后遺癥期患者，具有很好的的臨床療效，可有效改善患者的神經(jīng)功能缺損及中醫(yī)癥狀，其機(jī)制可能與其明顯減輕炎性損傷有關(guān)。