清熱解毒祛痰方輔助支氣管鏡治療兒童難治性肺炎支原體肺炎痰熱閉肺證的臨床研究*

河北省兒童醫(yī)院呼吸科

楊會榮 張英謙 黃坤玲 趙紫薇 帥金鳳 牛 波 吳 鵬 張培紅△ 劉建華(石家莊 050031)

提要 目的：評價清熱解毒祛痰方輔助支氣管鏡治療兒童難治性肺炎支原體肺炎(RMPP)痰熱閉肺證的臨床療效。方法：將中醫(yī)辨證為痰熱閉肺證的RMPP 87例隨機(jī)分為研究組(45例)和對照組(42例)，入組患兒均給予支氣管鏡灌洗、阿奇霉素抗菌等治療，研究組加服清熱解毒祛痰方14 d，觀察對比各組退熱時間、咳嗽緩解時間、咳痰減少時間、肺部呼吸音恢復(fù)時間、住院時間及治療前后WBC、C反應(yīng)蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)及胸部CT肺炎實變的變化。在入組病例中發(fā)現(xiàn)有45例氣道分泌物多、堵塞氣道，根據(jù)氣管鏡下分泌物特點分為黏液栓組(20例)和非黏液栓組(25例)，回顧性總結(jié)2組總熱程、WBC、CRP、LDH及CT表現(xiàn)并進(jìn)行比較。結(jié)果：(1)治療后研究組愈顯率77.78%明顯高于對照組的52.38%(P<0.05)；退熱時間、咳嗽緩解時間、咳痰減少時間、肺部呼吸音恢復(fù)時間及住院時間亦均比對照組短(P<0.05，P<0.01)；治療10 d研究組WBC、CRP、LDH水平較對照組明顯下降(P<0.05，P<0.01)；治療14 d CT肺炎實變高密度影吸收情況好于對照組(P<0.05)。(2)氣道黏液栓組熱程長、CRP和LDH水平高、肺CT整葉以上均勻高密度實變影占比高(P<0.05，P<0.01)。結(jié)論：清熱解毒祛痰方輔助支氣管鏡治療RMPP療效顯著，有助于快速緩解臨床癥狀，降低炎癥水平，促進(jìn)肺部炎癥吸收。若出現(xiàn)熱程長、CRP和LDH高、胸部CT整葉以上均勻高密實變影有可能出現(xiàn)氣道黏液栓阻塞氣道，宜早做支氣管鏡。

難治性肺炎支原體肺炎(RMPP)指肺炎支原體肺炎(MPP)使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物正規(guī)治療7 d及以上，仍持續(xù)發(fā)熱、臨床征象加重、肺部影像學(xué)加重、出現(xiàn)肺外并發(fā)癥者[1]。急性期多是重癥患者，有資料顯示[2]重癥MPP支氣管鏡下表現(xiàn)為黏膜改變和分泌物阻塞，黏液腺增生相關(guān)的灰白色結(jié)節(jié)、管腔內(nèi)膠凍樣黏稠分泌物增多是其特征性表現(xiàn)，黏液栓堵塞氣道是危重和難治常見的原因。RMPP中醫(yī)病理主要涉及熱、毒、痰，辨證多屬于痰熱閉肺證，治療以清熱解毒化痰為主。有研究認(rèn)為[3]麻杏石甘湯化裁辨治痰熱閉肺證重癥肺炎可有效改善肺功能、免疫功能及炎性反應(yīng)等微觀指標(biāo)，同時減緩病情進(jìn)展，且安全性高，是治療痰熱閉肺證重癥首選。我科使用麻杏石甘湯化裁而來的清熱解毒祛痰方治療RMPP效果良好，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年10月至2021年2月河北省兒童醫(yī)院呼吸科住院診斷RMPP患兒100例。隨機(jī)分入研究組和對照組，最終完成87例。研究組(45例)，男22例，女23例；年齡3.3～12歲，平均(6.21±2.14)歲；病程5～12 d，平均(8.07±1.86)d。對照組(42例)，男21例，女21例；年齡3.1～10歲，平均(6.15±1.60)歲；病程5～13 d，平均(8.26±2.04)d。2組一般資料比較，差異無顯著性(P>0.05)，有可比性。所有入組患兒均有支氣管鏡肺泡灌洗指征，家長簽署知情同意書。本研究經(jīng)河北省兒童醫(yī)院倫理委員會通過(審批號202132)。

1.2 西醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn) 參照兒童MPP診治專家共識(2015年版)[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)：以高熱咳嗽為主要表現(xiàn)，發(fā)病5～10 d，血清肺炎支原體(MP)抗體大于1∶320和肺泡灌洗液支原體核糖核酸(MP-RNA)陽性，影像學(xué)表現(xiàn)為節(jié)段性或大葉性實質(zhì)浸潤影。RMPP診斷符合：MPP經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素治療≥7 d，仍持續(xù)發(fā)熱或臨床征象或肺部影像學(xué)加重。

1.3 中醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn) 參照兒童MPP中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(2017年版)[5]痰熱閉肺證診斷標(biāo)準(zhǔn)：高熱不退，咳嗽，痰黃黏稠，痰涎壅盛，面赤口渴，舌紅、苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.4 排除和剔除標(biāo)準(zhǔn) 多重呼吸道病原體核酸檢測查出流感、腺病毒等嚴(yán)重病毒感染；或有嚴(yán)重并發(fā)癥、伴發(fā)病及免疫缺陷病，如臟器功能衰竭、嚴(yán)重心臟病、血管或氣管畸形及原發(fā)免疫缺陷病等；因故中斷不能完成既定療程。

1.5 方法 入組患兒均給予阿奇霉素、支氣管鏡肺泡灌洗等治療。

1.5.1 對照組：阿奇霉素靜脈滴注序貫治療(首療程用5 d停4 d，之后療程用3 d停4 d，每日10 mg/kg)；完善術(shù)前檢查后入院第2 d予支氣管鏡治療；其他輔助治療包括靜脈、霧化糖皮質(zhì)激素及口服退熱藥等。

1.5.2 研究組：支氣管鏡治療后開始服用清熱解毒祛痰方(炙麻黃6 g，苦杏仁10 g，生石膏30 g，桔梗10 g，連翹、蒲公英各20 g，大青葉10 g，白花蛇舌草、魚腥草各20 g，葶藶子6 g，萊菔子、瓜蔞各10 g。100 mL溫水沖服，由神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司提供免煎顆粒劑)，每日用量2 mL/kg，分2次口服，連用14 d。服藥1周根據(jù)病情變化調(diào)整處方，但主方不變。咳嗽重、痰黃稠多加用天竺黃、鮮竹瀝；便秘、口氣重加用酒大黃、焦三仙；高熱熾盛、喘憋、舌紅芒刺加黃連、水牛角；面唇青紫、舌有淤點加丹參、桃仁。

1.6 評價指標(biāo)

1.6.1 癥狀體征：參考《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]評分標(biāo)準(zhǔn)：48 h不用退熱藥體溫<37.4 ℃為熱退；偶有咳嗽為咳嗽緩解；咳而少痰或偶爾有痰為咳痰減少；肺部聽診僅有呼吸音粗糙為呼吸音恢復(fù)。

1.6.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]：痊愈：癥狀、體征及輔助檢查均恢復(fù)正常；顯效：癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，實驗室和影像學(xué)好轉(zhuǎn)50%以上；有效：病情有好轉(zhuǎn)，實驗室和影像學(xué)好轉(zhuǎn)小于50%；無效：用藥3 d內(nèi)病情無明顯好轉(zhuǎn)或加重。愈顯率=(痊愈+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6.3 治療2周復(fù)查胸部CT肺炎實變面積與治療前相比：未吸收、吸收<1/3、吸收1/3～2/3、吸收>2/3。

1.6.4 選出支氣管鏡下分泌物多、堵塞氣道者(45例)：依據(jù)分泌物性狀分為黏液栓組和非黏液栓組。(1)黏液栓組(20例)：分泌物黏稠，呈塊狀或塑形堵塞氣管，吸引無松動，需經(jīng)鉗夾治療；(2)非黏液栓組：分泌物較稀薄，經(jīng)灌洗及吸引治療支氣管可暢通。

1.6.5 實驗室指標(biāo)檢測：入院24 h內(nèi)和治療10 d后抽取靜脈血6 mL進(jìn)行實驗室指標(biāo)檢測；包括：血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)；病原檢測：血清多項呼吸道病原及MP-IgM，支氣管肺泡灌洗液(BALF)涂片、MP-RNA及病原學(xué)培養(yǎng)。

1.6.6 不良反應(yīng)包括：皮疹、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等癥狀。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料且正態(tài)分布者采用t檢驗，結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；非正態(tài)分布資料采用非參數(shù)秩和Mann-Whitney U Test檢驗，結(jié)果以中位數(shù)及取值范圍表示；計數(shù)資料采用卡方檢驗，結(jié)果以百分比表示。P<0.05被認(rèn)為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒臨床療效愈顯率情況 研究組45例中痊愈顯效35例，愈顯率為77.78%；對照組42例痊愈顯效22例，愈顯率為52.38%。研究組愈顯率明顯高于對照組，經(jīng)χ2檢驗，差異有顯著性(P<0.05)。詳見表1。

表1 2組臨床治療效果及愈顯率情況比較 (例)

2.2 2組患兒癥狀體征及住院時間情況比較 經(jīng)治療研究組退熱時間、咳嗽緩解時間、咳痰減輕時間、呼吸音恢復(fù)時間和住院時間與對照組比較，均短于對照組，經(jīng)t檢驗，差異有顯著性(P<0.05，P<0.01)。詳見表2。

表2 2組患兒癥狀體征與住院時間情況比較

2.3 2組患兒炎性指標(biāo)情況比較 2組治療前WBC、CRP、LDH水平比較，經(jīng)t檢驗，差異無顯著性(P>0.05)。治療10 d后，2組血WBC、CRP、LDH水平均比治療前下降，經(jīng)t檢驗，差異有顯著性(P<0.05，P<0.01)；研究組與對照組比較，經(jīng)t檢驗，差異有顯著性(P<0.05，P<0.01)。詳見表3。

表3 2組患兒炎性指標(biāo)情況比較

2.4 2組患兒肺CT實變吸收情況 治療2周后研究組肺CT肺炎實變面積吸收比例比對照組高，經(jīng)χ2檢驗，差異有顯著性(P<0.05)。詳見表4。

2.5 45例支氣管鏡下分泌物堵塞氣道的黏液栓組和非黏液栓組情況比較 血WBC經(jīng)t檢驗，2組差異無顯著性(P>0.05)，總熱程、CRP、LDH及CT高密度實變面積大于整葉比較，2組差異有顯著性(P<0.05，P<0.01)。詳見表5。

表4 2組患兒肺CT實變吸收比例情況比較 (例)

表5 黏液栓組和非黏液栓組情況比較

2.6 安全性評價 治療期間出現(xiàn)惡心嘔吐、腹痛或大便稀等胃腸道癥狀，對照組4例，研究組5例，考慮與靜脈滴注阿奇霉素導(dǎo)致胃腸反應(yīng)有關(guān)，經(jīng)減慢輸液速度癥狀消失?？偘l(fā)生率分別為9.52%(4/42)和11.11%(5/45)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，經(jīng)χ2檢驗，差異無顯著性(P>0.05)。

3 討論

RMPP突出特點是難治，常規(guī)抗支原體治療效果差，急性期多表現(xiàn)為重癥病例，病情重、治療困難、并發(fā)癥、后遺癥多，是臨床急切關(guān)注和急需解決的問題。根據(jù)2019版全國專家共識意見[1]：肺部與全身過強(qiáng)的炎癥反應(yīng)、合并肺外并發(fā)癥、合并其他病原體感染、MP感染的高載量、MP對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥、氣道黏蛋白高分泌導(dǎo)致塑型性支氣管炎、肌體高凝狀態(tài)促使微血栓形成甚至出現(xiàn)肺栓塞、壞死性肺炎等均是重癥或難治原因，其中氣道黏蛋白高分泌是主要機(jī)制之一。MP感染常激活肌體過度炎癥反應(yīng)產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，炎性介質(zhì)使呼吸道上皮細(xì)胞內(nèi)的黏蛋白生成速度提高10～100倍[7]，同時MP感染損傷支氣管上皮細(xì)胞和纖毛，導(dǎo)致黏液-纖毛清除系統(tǒng)功能障礙，氣道分泌物聚積。有資料顯示[2，8]管腔內(nèi)黏液性分泌物增多是重癥或難治MPP急性期支氣管鏡下特征之一，在疾病早期多為透明黏液，吸引時呈線狀連續(xù)，隨著病情進(jìn)展分泌物變黏稠，可呈條形黏液栓阻塞氣道，不易吸除，甚至形成支氣管樹樣管型，臨床出現(xiàn)低氧血癥、呼吸窘迫及肺不張。影像學(xué)表現(xiàn)為整葉肺實變或肺不張。目前，呼吸內(nèi)鏡介入治療是解除下氣道黏液栓阻塞的最有效方式，軟式支氣管鏡最遠(yuǎn)可達(dá)亞段支氣管，直接吸出或鉗夾出氣道內(nèi)堵塞物[9]，操作過程中用生理鹽水做肺泡灌洗，可以沖洗出更遠(yuǎn)端的堵塞物。雖然支氣管鏡可以有效清理氣道分泌物，但僅限于清除已形成黏液栓，氣道黏液高分泌狀態(tài)和導(dǎo)致高分泌狀態(tài)的過度炎癥反應(yīng)不改變，氣道就不停地生成新的分泌物，需要反復(fù)多次支氣管鏡介入治療，對于病重患兒身體和家庭經(jīng)濟(jì)都是難負(fù)之重，況且，支氣管鏡是有創(chuàng)操作，技術(shù)成本要求高，很難在基層推廣普及。所以，急需一種經(jīng)濟(jì)有效并有抗炎和抑制高分泌狀態(tài)的措施協(xié)同治療?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)抑制氣道高分泌狀態(tài)常用藥物有膽堿能M受體抑制劑、白三烯受體阻斷劑及大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素等[10]，臨床作用有限。抗炎治療以糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白為主[11]，免疫球蛋白價格昂貴且為血液制品，使用受限。糖皮質(zhì)激素療效與劑量之間存在一定的相關(guān)性，且國內(nèi)有研究[12]顯示對于炎癥指標(biāo)更高的難治患者常規(guī)小劑量激素治療可能無效，但大中劑量糖皮質(zhì)激素眾所周知的毒副作用，同樣成為臨床不得已的選擇。中醫(yī)中藥治療MPP效果良好，且作用機(jī)制有別于糖皮質(zhì)激素等。氣道高分泌屬中醫(yī)“痰飲”范疇，痰多、黃、稠為痰熱證表現(xiàn)；過度炎癥反應(yīng)以高熱、喘憋等膿毒癥特點為主要表現(xiàn)，屬中醫(yī)“毒熱證”范疇，故治療急性期氣道高分泌狀態(tài)MPP以清熱解毒化痰為大法。屈飛等的動物實驗顯示清肺化痰中藥能夠通過降低大鼠血清炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)而降低慢性阻塞性肺部疾病(COPD)氣道黏液高分泌[13]。李探等用自擬清金化痰湯治療急性期痰熱壅肺證患者，結(jié)果表明清金化痰湯能夠減輕患者氣道炎癥，降低MUCSAC表達(dá)，使氣道黏液高分泌得到控制[14]。吳振起等研究[15]穿心蓮提取內(nèi)酯磺化物(喜炎平)可通過調(diào)節(jié)MPP患兒血清中炎癥因子水平抑制炎癥反應(yīng)，從而提高臨床效果，且無增加糖皮質(zhì)激素劑量毒副作用的風(fēng)險。筆者曾用清熱解毒方輔助治療RMPP患兒，結(jié)果不僅癥狀緩解快而且肺泡灌洗液中細(xì)胞因子顯著下降[16]。以上結(jié)果均提示中藥治療有多靶點和菌、炎(炎性介質(zhì)) 并治的特點。本課題以張仲景《傷寒論》中麻杏石甘湯為基礎(chǔ)方，聯(lián)用魚腥草、連翹、蒲公英、大青葉、白花蛇舌草等清熱解毒藥，加用葶藶子、萊菔子、川貝母、瓜蔞等祛痰藥物，具體臨證可配伍消滯通腑、活血祛瘀、健脾益氣等中藥以增效減毒，結(jié)果證明：清熱解毒祛痰方輔助治療組在減輕咳嗽、退熱祛痰、促進(jìn)肺部呼吸音恢復(fù)等方面效果良好，而且在降低炎癥指標(biāo)(WBC、CRP、LDH)及肺炎實變吸收等方面均優(yōu)于對照組，與國內(nèi)多項研究[17-19]結(jié)果一致。進(jìn)一步探討發(fā)現(xiàn)，支氣管鏡下有黏液栓堵塞者發(fā)熱時間更長，炎癥指標(biāo)更高，肺部CT均勻高密實變影更明顯。有研究[20]顯示，當(dāng)MPP患者出現(xiàn)持續(xù)高熱≥10 d、肺CT提示整葉以上均一致密實變影且合并胸腔積液、CRP及LDH明顯增高時，有黏液栓堵塞氣道的可能，宜早做支氣管鏡。

綜上所述，RMPP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種原因?qū)е码y治，清熱解毒祛痰方協(xié)同支氣管鏡介入治療可有效解除氣道高分泌和阻塞狀態(tài)，推廣應(yīng)用可期望打破痰栓阻塞-炎癥加重-痰熱壅滯的惡性循環(huán)，且經(jīng)濟(jì)實惠安全性高。本研究尚有許多不足之處：比如，小樣本單中心研究普遍代表性差；支氣管鏡下黏液栓例數(shù)太少；雖然采用隨機(jī)化分組，并通過統(tǒng)計手段驗證其年齡、性別、病程、炎癥指標(biāo)等均質(zhì)化，但無法均衡疾病的每一個指標(biāo)，個體差異仍有可能在一定程度上影響試驗結(jié)果等。另外，有許多問題需進(jìn)一步探討：MP感染氣道高分泌狀態(tài)與中醫(yī)痰證相關(guān)性；寒痰、熱痰與氣道分泌物黏稠度相關(guān)性；黏液栓阻塞氣道患者中藥治療效果等。