原發(fā)性醛固酮增多癥診斷中CXCR4受體顯像的臨床應用專家共識(2022)

中國醫(yī)師協(xié)會泌尿外科醫(yī)師分會腎上腺性高血壓外科協(xié)作組 中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會腎上腺學組 中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會PET學組

原發(fā)性醛固酮增多癥(下文簡稱“原醛癥”)是指腎上腺皮質(zhì)自主分泌過量醛固酮，以致腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性被抑制，患者出現(xiàn)以高血壓伴或不伴低血鉀為主要特征的臨床綜合征[1]。醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)和特發(fā)性醛固酮增多癥(idiopathic hyperaldosteronism，IHA)是原醛癥最主要的亞型，分別約占原醛癥的35%和60%。其他少見類型包括原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生、家族性醛固酮增多癥、分泌醛固酮的腎上腺皮質(zhì)癌及異位醛固酮分泌瘤或癌[2]。原醛癥的分型診斷，尤其APA與IHA的鑒別，一直是原醛癥診療過程中的重點和難點。

現(xiàn)階段對于原醛癥的分型診斷主要依據(jù)腎上腺影像學及腎上腺靜脈插管采血(adrenal vein sampling，AVS)判斷病灶位置及功能性。CT是首選的腎上腺影像學檢查手段，有助于明確單側(cè)/雙側(cè)腎上腺病變及病灶位置。國際指南指出，合并自發(fā)性低鉀血癥、醛固酮明顯高分泌且CT檢查結果符合單側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤的年輕患者(年齡<35歲)，可直接手術而無需行AVS檢測[1]。國內(nèi)研究顯示，對于伴低鉀血癥的患者，如CT提示單側(cè)孤立性低密度腺瘤(CT值<20 Hu)，診斷APA的特異度達95%[3]。但CT易漏診長徑<1 cm的小腺瘤或結節(jié)，且該檢查不能提供功能信息，無法鑒別分泌醛固酮的功能性病灶和腎上腺無功能瘤。總體而言，CT對于原醛癥分型診斷的準確度為60%～70%。AVS被認為是原醛癥分型的“金標準”，可明確是否存在單側(cè)優(yōu)勢分泌，其識別優(yōu)勢分泌側(cè)的靈敏度為95%，特異度為100%[4]。但AVS屬于有創(chuàng)檢查，且價格昂貴、需要住院檢查、操作難度較大、插管有失敗和術后并發(fā)癥風險，故很難在各級醫(yī)院大規(guī)模開展。此外，目前國內(nèi)外尚缺乏統(tǒng)一的AVS評估標準，不同研究中心在AVS操作方式、結果判讀方面存在差異；且雖然AVS可區(qū)分單側(cè)和雙側(cè)病變，但單側(cè)醛固酮優(yōu)勢分泌并非APA的特異性表現(xiàn)，如單側(cè)腎上腺增生、不對稱分泌的雙側(cè)腎上腺增生，在AVS檢測中均可呈現(xiàn)為單側(cè)優(yōu)勢分泌。因此，多方面因素導致AVS難以廣泛開展。

近年來，國內(nèi)外相關領域?qū)W者一直致力于原醛癥分型診斷新方法的探索。越來越多的臨床證據(jù)表明，靶向C-X-C趨化因子受體4(C-X-C motif chemokine receptor 4, CXCR4)的68Ga-Pentixafor PET/CT核素顯像有助于原醛癥的分型診斷。為進一步規(guī)范68Ga-Pentixafor PET/CT顯像檢查，提高我國原醛癥診治水平，經(jīng)內(nèi)分泌科、泌尿外科、核醫(yī)學科、病理科等多學科專家深入討論，共同制定了《原發(fā)性醛固酮增多癥診斷中CXCR4受體顯像的臨床應用專家共識(2022)》。

1 68Ga-Pentixafor PET/CT的顯像原理

CXCR4是一種典型的G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布于細胞膜，激活后可刺激細胞遷移與活化，在造血、免疫、炎癥及癌癥(尤其血液系統(tǒng)來源)調(diào)控中發(fā)揮關鍵作用[5]。近期研究發(fā)現(xiàn)，CXCR4在APA細胞膜上呈高表達，且與醛固酮合成酶(CYP11B2)表達水平具有顯著相關性[6- 7]，而在無功能腺瘤中則呈低表達。核醫(yī)學分子探針68Ga-Pentixafor作為CXCR4的特異性配體，通過與細胞膜上的CXCR4受體特異性結合，在PET/CT中提供功能性成像，可為原醛癥的分型診斷及臨床決策提供簡便、直觀和有效的參考依據(jù)[7- 10]。

2 68Ga-Pentixafor PET/CT顯像的適應證和禁忌證

2.1 適應證

(1)已確診原醛癥且有手術意愿的患者：①腎上腺CT示單側(cè)單個結節(jié)時，參考國際指南，除合并自發(fā)性低鉀血癥、醛固酮明顯高分泌且CT特征符合單側(cè)腺瘤的年輕患者(年齡<35歲)[1]，以及參考國內(nèi)研究除血漿醛固酮濃度≥20 ng/dL、血漿腎素濃度≤5 μIU/mL、血鉀≤3.5 mmol/L且CT示腎上腺單側(cè)長徑≥1 cm結節(jié)(對側(cè)正常)的患者外[11]，均推薦行68Ga-Pentixafor PET/CT檢查，進一步明確診斷；②腎上腺CT示單側(cè)或雙側(cè)存在多個結節(jié)或增生性病變時，推薦行68Ga-Pentixafor PET/CT檢查評估功能偏側(cè)性；③腎上腺CT示單側(cè)或雙側(cè)結節(jié)樣增生時，可考慮行68Ga-Pentixafor PET/CT檢查以鑒別是否存在醛固酮功能腺瘤/結節(jié)；④AVS檢查失敗或患者拒絕AVS檢查時，推薦行68Ga-Pentixafor PET/CT評估功能偏側(cè)性。

(2)臨床高度疑診原醛癥，但確診試驗不能明確診斷者，推薦行68Ga-Pentixafor PET/CT檢查以鑒別CT所示的腎上腺結節(jié)是否具有功能，輔助原醛癥的診斷。

(3)原醛癥患者術后出現(xiàn)復發(fā)，推薦行68Ga-Pentixafor PET/CT檢查探尋病因，如發(fā)現(xiàn)陽性結節(jié)，可權衡手術獲益及術后激素分泌減少等風險情況，決定下一步治療方案。

2.2 禁忌證

(1)兒童、妊娠期及哺乳期婦女。

(2)自主行為能力差(如不能平躺)、嚴重幽閉恐懼癥、需進行生命支持的危重癥患者等無法配合完成該檢查的患者。

(3)存在其他情況，不適合進行該檢查的患者。

3 68Ga-Pentixafor PET/CT顯像檢查方法和結果判讀

3.1 檢查前準備

(1)檢查前簽署知情同意書。

(2)檢查前無需禁食，無需停用降壓藥、補鉀藥及醛固酮受體拮抗劑等藥物。

(3)檢查當日避開增強CT/MRI、血管介入或其他核醫(yī)學檢查。

(4)病史采集：包括臨床癥狀、血壓(血壓水平，高血壓病程、分級與危險分層，降壓藥使用與血壓控制情況，是否為難治性高血壓等)、血鉀(血鉀水平，是否低血鉀，低血鉀病程，補鉀藥使用及血鉀控制情況等)、血/尿生化及激素水平(血鉀與血鈉，24 h尿鉀與尿鈉，血漿醛固酮水平，腎素濃度/腎素活性，血總皮質(zhì)醇，24 h尿游離皮質(zhì)醇，24 h尿兒茶酚胺等)、原醛癥確診試驗結果、腎上腺CT結果(病變?yōu)殡p側(cè)/單側(cè)，結節(jié)/增生)。此外，需記錄患者既往腎上腺手術史、內(nèi)分泌疾病及其他疾病史。

3.2 藥物準備

無菌條件下，首先通過0.1 mol/L HCl淋洗68Ge/Ga發(fā)生器獲得68GaCl3，利用加樣槍吸取1 mL68GaCl3與94 μL 1.25 mol/L醋酸鈉緩沖液混合，調(diào)節(jié)pH至3.5～4.0；隨后加入20 μg Pentixafor前體，100 ℃下反應10 min。反應液室溫冷卻后，采用無菌水稀釋并通過C18固相萃取柱(5 mL無水乙醇活化)進行萃取。采用0.5 mL 75%乙醇將吸附于C18萃取柱上的標記物洗脫，稀釋后經(jīng)0.22 μm無菌濾過膜過濾，然后采用5 mL以上無菌水稀釋，得到68Ga-Pentixafor注射液(保證乙醇含量<10%)。隨后進行產(chǎn)品質(zhì)量控制，質(zhì)量控制方案需包括使用經(jīng)過驗證的方法進行放射性核素純度、放射化學純度、化學純度(緩沖液、溶劑)以及無菌與內(nèi)毒素測試的評定。最終產(chǎn)物中68Ge含量應低于68Ga放射性的0.001%，放射化學純度>95%。有關68Ga-Pentixafor藥物制備及質(zhì)量控制的詳細信息參見《2021年鍺鎵發(fā)生器及鎵標記顯像劑臨床應用質(zhì)量標準》。需注意的是，注射68Ga-Pentixafor總質(zhì)量應小于50 μg，此劑量的68Ga-Pentixafor不會產(chǎn)生任何臨床上具有顯著意義的藥理作用。

3.3 檢查過程

根據(jù)Directive 96/29/Euratom和97/43/Euratom劑量要求，推薦68Ga-Pentixafor注射劑量范圍為100～200 MBq(2.7～5.4 mCi)，注射后40～60 min進行PET/CT檢查(檢查前需排空膀胱)。圖像采集時，患者取仰臥位，雙手置于頭頂，采集部位以腎上腺區(qū)域為中心，單床位采集即可滿足診斷需要。根據(jù)臨床經(jīng)驗，單床位采集10 min可獲得較高圖像質(zhì)量。先進行低劑量CT掃描，然后采用3D模式采集PET圖像。隨后采用快速迭代法重建圖像(2次迭代，10個有序子集，矩陣尺寸為192×192×117，體素為3.147×3.147×1.87 mm3)，并采用Gaussian濾波進行平滑處理(半寬高4.5 mm)。

3.4 圖像判讀

由2名具有執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格證和大型設備上崗證的核醫(yī)學科醫(yī)師進行結果判讀，包括視覺評估與半定量分析2個方面。

3.4.1 正常顯像劑分布特點

68Ga-Pentixafor PET/CT圖像上，正常腎上腺與肝臟表現(xiàn)為輕度攝取，脾臟與泌尿系統(tǒng)一般攝取程度較高。正常情況下，腎上腺平均標準攝取值(mean standardized uptake value, SUVmean)約為2～4，肝臟SUVmean約為1～3，脾臟SUVmean范圍跨度較大，一般情況下高于5。

3.4.2 視覺評估

評估腎上腺病變部位與形態(tài)。將腎上腺病灶與鄰近腎上腺組織的攝取程度進行對比，陽性病灶考慮為比對側(cè)及鄰近正常的腎上腺組織放射性攝取程度高的腎上腺結節(jié)；陰性病灶考慮為攝取程度與對側(cè)及鄰近正常的腎上腺組織相似或更低的腎上腺病灶。若雙側(cè)腎上腺均表現(xiàn)為彌漫/結節(jié)樣增粗而無明顯正常腎上腺組織，可將增粗部位的放射性攝取程度作為參考，若存在局灶性放射性攝取增高結節(jié)，仍可考慮為陽性病灶。

3.4.3 半定量分析

采用后重建軟件在腎上腺病灶勾畫感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，軟件可自動計算病灶的最大標準攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)。此外，需在正常肝臟組織中勾畫直徑為20 mm的ROI，獲取肝臟組織SUVmean；在腎上腺病灶對側(cè)正常腎上腺組織中勾畫直徑為6 mm的ROI，獲取正常腎上腺組織SUVmean，進而計算腎上腺病灶SUVmax與正常肝臟SUVmean比值(lesion to liver ratio，LLR)以及腎上腺病灶SUVmax與正常腎上腺組織SUVmean比值(lesion to normal adrenal ratio，LAR)。若對側(cè)腎上腺為彌漫/結節(jié)樣增粗病灶，可勾畫非結節(jié)樣增粗腎上腺區(qū)域并計算腎上腺SUVmean，以此計算LAR。

3.4.4 報告描述

(1)顯像方式：68Ga-Pentixafor給藥活性、注射時間、顯像時間及顯像區(qū)域。

(2)圖像描述：腎上腺病變部位(左側(cè)、右側(cè)或雙側(cè)；內(nèi)側(cè)支、外側(cè)支或結合部)、病變形態(tài)(結節(jié)、彌漫或結節(jié)樣增粗)、病變大小與SUVmax、正常肝臟與正常腎上腺SUVmean，并計算LLR與LAR。

(3)診斷結論：①若CT表現(xiàn)為等密度或低密度結節(jié)且結節(jié)長徑≥1 cm，68Ga-Pentixafor PET/CT顯像視覺評估為陽性病灶時即可診斷為APA，靈敏度和特異度分別約為98%和88%；如根據(jù)半定量指標，分別以SUVmax≥7、LLR≥2.5、LAR≥2.4為診斷APA的閾值，靈敏度約為91%、96%、89%，特異度約為85%、88%、92%[8]。由于半定量指標受多種因素的影響，上述診斷閾值僅供參考，以視覺評估結果為診斷標準。②若CT表現(xiàn)為等密度或低密度結節(jié)且結節(jié)長徑<1 cm，推薦以68Ga-Pentixafor PET/CT視覺評估為診斷參考，視覺評估為陽性病灶考慮診斷為“APA可能性大”。③若CT表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺彌漫增粗，68Ga-Pentixafor PET/CT視覺評估無明顯陽性病灶，考慮為“IHA可能性大”，此時可通過SUVmax值進一步評估功能偏側(cè)性(雙側(cè)基本一致，左側(cè)為著或右側(cè)為著)。④若存在雙側(cè)PET陽性病灶，可根據(jù)雙側(cè)結節(jié)大小、SUVmax值進一步評估功能偏側(cè)性(雙側(cè)基本一致，左側(cè)為著或右側(cè)為著)。

4 68Ga-Pentixafor PET/CT指導下原醛癥的治療決策

4.1 手術治療

(1)腎上腺單發(fā)病灶原醛癥患者

68Ga-Pentixafor PET/CT檢查陽性的腎上腺單發(fā)病灶原醛癥患者首選手術治療，推薦行腹腔鏡單側(cè)腎上腺全切術或腎上腺腫瘤切除術。結合北京協(xié)和醫(yī)院59例68Ga-Pentixafor PET/CT指導下手術治療的單發(fā)病灶原醛癥患者的隨訪數(shù)據(jù)可知，陽性病灶切除后46%的患者臨床治愈，54%的患者好轉(zhuǎn)，手術治療獲益率很高。單純腺瘤切除和單側(cè)腺體全切2種術式的療效尚存爭議，有研究顯示此2種術式的手術預后無統(tǒng)計學差異[12]，但國內(nèi)外相關指南通常更傾向于推薦單側(cè)腺體全切術。北京協(xié)和醫(yī)院隨訪數(shù)據(jù)表明，對于68Ga-Pentixafor PET/CT陽性單發(fā)病灶原醛癥患者，單純腺瘤切除安全可行。但對于懷疑存在多發(fā)微小腺瘤或增生結節(jié)可能性的患者，腺體全切可能更為適宜[13]。

(2)腎上腺多發(fā)病灶原醛癥患者

對于68Ga-Pentixafor PET/CT明確提示一側(cè)腎上腺病灶為陽性而對側(cè)腎上腺病灶為陰性，或單側(cè)腎上腺多發(fā)陽性病灶而對側(cè)腎上腺正常的原醛癥患者，首選治療方法為手術切除陽性側(cè)腺體，推薦術式為腹腔鏡腎上腺全切術[14]。

對于68Ga-Pentixafor PET/CT檢查提示雙側(cè)腎上腺均可見陽性病灶的原醛癥患者，建議根據(jù)病灶大小、數(shù)量及SUVmax值評估兩側(cè)病灶陽性程度的差異，必要時可行AVS，并結合患者具體情況制訂個體化治療策略?？煽紤]對病灶陽性程度更為顯著的一側(cè)腎上腺行腹腔鏡腎上腺全切術，但由于對側(cè)腺體的陽性病灶仍可能具有自主分泌醛固酮的功能，導致患者術后未愈或復發(fā)，需進行藥物治療或再次手術切除對側(cè)腺體的陽性病灶。對于僅表現(xiàn)為單發(fā)腺瘤樣陽性病灶的腺體，也可選擇單純腺瘤切除術，從而保留部分正常腺體。

4.2 藥物治療

對于68Ga-Pentixafor PET/CT檢查提示雙側(cè)腎上腺多發(fā)病灶陽性程度基本一致的原醛癥患者，若影像學示雙側(cè)腺體呈結節(jié)樣增粗而非腺瘤樣表現(xiàn)，則應考慮為“IHA可能”，可進一步行AVS檢測，如確診為IHA則推薦首選藥物治療。對于68Ga-Pentixafor PET/CT檢查提示雙側(cè)腎上腺多發(fā)病灶均為陰性的原醛癥患者，手術治療效果有限，亦推薦首選藥物治療。藥物治療的目標為控制血壓，糾正低鉀血癥，減少靶器官損害風險。目前臨床上推薦安體舒通為一線治療藥物，依普利酮為二線治療藥物[13]。

5 預后評價

5.1 術后隨訪

術后第1天可停用螺內(nèi)酯，同時停用或減量使用降壓藥物，監(jiān)測血壓、血鉀水平，指導術后治療。推薦術后3個月進行首次隨訪，術后6～12個月進行再次隨訪，測量血壓并檢測血鉀、內(nèi)分泌指標等評估患者恢復情況。

PASO(Primary Aldosteronism Surgical Outcomes)是2016年由31位專家組成的國際學術小組提出的原醛癥患者手術預后評價系統(tǒng)，主要包含臨床獲益評價和生化指標獲益評價2個層面[15]，具體描述如下：

(1)生化指標評價：①治愈：血鉀及血漿醛固酮/腎素比值(aldosterone to renin ratio，ARR)均正常；或ARR仍升高，但確診試驗中醛固酮水平可被抑制。②好轉(zhuǎn)：血鉀正常，ARR仍升高，但血漿醛固酮水平較前下降超過50%或確診試驗結果雖仍未正常但較前改善。③未愈：血鉀仍降低，和/或ARR仍升高，和/或確診試驗中醛固酮水平未被抑制。

(2)臨床評價：①治愈：未應用降壓藥物的情況下血壓正常；②好轉(zhuǎn)：降壓藥物用量較前減少的情況下血壓降至正常或大致同前，或者相同用藥條件下血壓較前下降；③未愈：降壓藥物用量同前或較前增加，血壓無改善或較前升高。

5.2 68Ga-Pentixafor PET/CT檢查結果與原醛癥臨床特征及手術預后的相關性

北京協(xié)和醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示原醛癥患者病灶SUVmax值與腎上腺病灶最大徑呈正相關，與術前血鉀水平呈負相關；術后病理結果為腎上腺皮質(zhì)腺瘤的病灶SUVmax值明顯高于結節(jié)樣增生；術后治愈患者術前病灶SUVmax值明顯高于術后好轉(zhuǎn)患者(21.28±9.34比15.77±4.13)，提示病灶SUVmax值高的原醛癥患者手術切除可能具有更好的術后獲益[7]。

6 小結

68Ga-Pentixafor PET/CT檢查在原醛癥的分型診斷、判斷醛固酮功能腺瘤/結節(jié)以及功能偏側(cè)性、治療決策及預后評價等方面具有重要的臨床應用價值。由于兼具形態(tài)和功能判斷的優(yōu)勢且無創(chuàng)、便捷，68Ga-Pentixafor PET/CT檢查有望成為一項助力原醛癥精準診治且前景廣闊的新技術，一定程度上優(yōu)于CT或AVS，但其是否可替代AVS還需更多臨床研究數(shù)據(jù)加以驗證。目前國內(nèi)開展此項新技術的醫(yī)療機構越來越多，制訂規(guī)范檢查及結果解讀的共識勢在必行。本共識基于現(xiàn)有臨床證據(jù)和經(jīng)驗制訂，隨著未來更多高質(zhì)量臨床研究證據(jù)的出現(xiàn)，專家組將對該共識進行更新和完善。

作者貢獻：張玉石、童安莉、霍力牽頭制訂共識框架，組建共識制訂工作組，并審閱定稿；丁潔、鄭國洋、高寅潔復習文獻， 起草共識初稿；所有專家組成員參與討論、修訂共識初稿，并最后定稿；李啟富、張少玲、劉龍飛、朱育春、盧琳、陳適、孟哲參與共識內(nèi)容的修訂。

利益沖突：所有參與本共識制訂的人員均聲明不存在利益沖突

專家組(按姓氏首字母排序)

常曉燕(北京協(xié)和醫(yī)院病理科)，陳適(北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)，何勇(武漢大學中南醫(yī)院核醫(yī)學科)，胡碩(中南大學湘雅醫(yī)院核醫(yī)學科)，霍力(北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學科)，紀志剛(北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科)，李漢忠(北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科)，李啟富(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科)，劉龍飛(中南大學湘雅醫(yī)院泌尿外科)，盧琳(北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)，馬曉偉(中南大學湘雅二醫(yī)院核醫(yī)學科)，孟哲(武漢大學中南醫(yī)院泌尿外科)，繆蔚冰(福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科)，龐華(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科)，邱玲(北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科)，童安莉(北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)，魏強(四川大學華西醫(yī)院泌尿外科)，徐浩(暨南大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科)，曾天舒(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)，張波(中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科)，張少玲(中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院內(nèi)分泌科)，張玉石(北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科)，趙軍(上海東方醫(yī)院核醫(yī)學科)，周颋(北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)，朱育春(四川大學華西醫(yī)院泌尿外科)

執(zhí)筆人：丁潔(北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學科)，鄭國洋(北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科)，高寅潔(北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)