中國新型抗腫瘤藥物現(xiàn)狀分析及啟示

孫雯娟，張 波

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院 1藥劑科 2疑難重癥及罕見病國家重點實驗室，北京 100730

癌癥是全球居民死亡的主要原因，其中肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌、乳腺癌居全球癌癥相關死亡原因前5位[1]。2015年我國惡性腫瘤新發(fā)病例、死亡病例分別為392.9萬例和233.8萬例，2020年該數(shù)據(jù)已增至456.8萬例和300.3萬例。惡性腫瘤已成為我國居民死亡的首要原因，疾病負擔沉重[2]，抗腫瘤藥物在癌癥治療中發(fā)揮極其關鍵的作用。近10年來，全球抗腫瘤藥物研發(fā)數(shù)量和速度明顯加快，新型抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)。為規(guī)范新型抗腫瘤藥物的臨床應用，2018年起，國家衛(wèi)生健康委員會連續(xù)3年發(fā)布新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(下文簡稱“指導原則”)[3]，不僅對新型抗腫瘤藥物進行了規(guī)定(即新型抗腫瘤藥物包括小分子靶向藥物和大分子單抗類藥物以及抗體藥物偶聯(lián)物)，且指出其臨床應用需考慮藥物可及性、患者治療意愿和疾病預后三方面要素。本研究以美國為參照，針對中國上市的新型抗腫瘤藥物進行總結(jié)，以期為新型抗腫瘤藥物遴選提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

檢索美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)及我國國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)網(wǎng)站，提取美國與中國上市的藥品信息并從中篩選出全部新型抗腫瘤藥物，時間截至2021年4月30日。

1.2 研究方法

提取中國進口(美國上市)與國內(nèi)自主研發(fā)的新型抗腫瘤藥物的藥品名稱、上市時間、適應證等信息，按照疾病類型對抗腫瘤藥物進行分類。疾病類型的評定依據(jù)美國癌癥聯(lián)合會常見腫瘤分期手冊(第八版)[4]。

1.3 觀察指標

抗腫瘤藥物中國上市比例、上市時間差、藥物占比、適應證范圍等。其中，中國上市比例=中國進口新型抗腫瘤藥物數(shù)量/美國上市新型抗腫瘤藥物數(shù)量×100%；上市時間差(年)=中國進口藥品時間(年)-該藥品美國上市時間(年)。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用Microsoft Excel 2016軟件進行數(shù)據(jù)整理和分析。中國上市比例、藥物占比等計數(shù)資料以百分數(shù)形式表示。

2 結(jié)果

2.1 中國進口的新型抗腫瘤藥物

截至2021年4月30日，美國上市新型抗腫瘤藥物122種，中國進口51種，中國上市比例為41.80%(51/122)。其中大分子單抗類藥物的中國上市比例最高(46.15%，12/26)，小分子靶向藥物次之(44.58%，37/83)，抗體藥物偶聯(lián)物的中國上市比例最低(15.38%，2/13)。2010年以來，美國上市新型抗腫瘤藥物占比83.61%(102/122)。2015年以來，中國進口新型抗腫瘤藥物顯著增多(70.59%，36/51)，2015—2021年中國上市比例為50.70%(36/71)，上市時間差平均值分別為4.6年(2015—2019年)、4.2年(2020—2021年)；而2010—2014年中國上市比例僅為19.35%(6/31)，上市時間差均值為5.5年，詳見表1。

表1 中國不同時間段進口的新型抗腫瘤藥物占比及上市時間差

2.2 中國進口的新型抗腫瘤藥物臨床適應證

美國上市的122種新型抗腫瘤藥物的適應證覆蓋14個疾病類型，中國進口的51種新型抗腫瘤藥物共覆蓋13個疾病類型。其中，適應證為血液腫瘤的藥品數(shù)量最多(45種)，但中國上市比例僅為37.78%(17/45)，排序第12位；其次為適應證為呼吸系統(tǒng)腫瘤的藥品(31種)，中國上市比例為58.06%(18/31)，排序第8位；適應證為乳腺癌的藥品數(shù)量居第3位(17種)，中國上市比例為52.94%(9/17)，排序第9位；適應證為泌尿系統(tǒng)腫瘤和皮膚腫瘤的藥品數(shù)量并列第4位(均16種)，中國上市比例分別為62.50%(10/16)、37.50%(6/16)，排序第6位和13位。中國上市比例并列第1位的藥品適應證分別為頭頸部腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但藥品種類均較少。

2020年，中國發(fā)病率前5位的瘤種為消化系統(tǒng)腫瘤、呼吸系統(tǒng)腫瘤、肝膽系統(tǒng)腫瘤、乳腺癌、婦科腫瘤，適應證為該5種腫瘤的新型抗腫瘤藥物中國上市比例均值為62.15%，提示中國進口新型抗腫瘤藥物基本滿足臨床治療需求，見表2。

表2 美國上市的新型抗腫瘤藥物中國進口情況[統(tǒng)計時間：2021- 04- 30]

(續(xù)表)

(續(xù)表)

2.3 國產(chǎn)自主研發(fā)新型抗腫瘤藥物

截至2021年4月30日，中國自主研發(fā)新型抗腫瘤藥物共14種，均未在FDA批準上市，占我國現(xiàn)有新型抗腫瘤藥物的21.54%(14/65)。其中，2015年以來上市11種，占比78.57%(11/14)。中國自主研發(fā)新型抗腫瘤藥物的適應證共覆蓋8個疾病類型，占比57.14%(8/14)。適應證為呼吸系統(tǒng)腫瘤的國內(nèi)自主研發(fā)新型抗腫瘤藥物數(shù)量最多，其次為血液腫瘤和消化系統(tǒng)腫瘤，見表3。

表3 中國自主研發(fā)的新型抗腫瘤藥物上市情況

按藥品種類分類，14種中國自主研發(fā)新型抗腫瘤藥物包括大分子單抗類藥物7種，其中程序性死亡[蛋白]受體- 1(programmed death- 1，PD- 1)抑制劑4種；小分子靶向藥物7種，其中抗血管生成藥物3種。對于中國進口的PD- 1單抗類新型抗腫瘤藥物，F(xiàn)DA批準的適應證數(shù)量顯著高于NMPA(表4)。

表4 PD- 1單抗類藥物適應證比較

3 討論

本研究以美國上市的新型抗腫瘤藥物為參照，對我國進口和自主研發(fā)的新型抗腫瘤藥物上市情況進行了總結(jié)。結(jié)果顯示，截至2021年4月30日，美國上市的新型抗腫瘤藥物122種，中國上市比例僅為41.80%(51/122)；受腫瘤疾病譜、政策等因素影響，我國新型抗腫瘤藥物上市數(shù)量與美國仍有一定差距，但進口的新型抗腫瘤藥物已基本滿足臨床需求。雖然我國自主研發(fā)的新型抗腫瘤藥物較少(14種)，但可覆蓋約60%的腫瘤疾病類型，且多為2015年以來上市(78.57%)，提示我國在加大新型抗腫瘤藥物自主創(chuàng)新、加速審批方面改進明顯。

3.1 中國進口新型抗腫瘤藥物

新型抗腫瘤藥物的出現(xiàn)為腫瘤治療提供了新思路，為精準治療奠定了基礎，使抗腫瘤藥物研發(fā)邁進了新時代。由于藥物研發(fā)周期長、投入資金多，我國早期新型抗腫瘤藥物以進口為主。本研究結(jié)果顯示，截至2021年4月30日，美國上市新型抗腫瘤藥物122種，中國上市比例為41.80%(51/122)，提示我國上市新型抗腫瘤藥物數(shù)量與美國仍存在一定差距。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的數(shù)據(jù)，中國與美國腫瘤疾病譜差異較大：2020年中國發(fā)病率前5位的瘤種為消化系統(tǒng)腫瘤、呼吸系統(tǒng)腫瘤、肝膽系統(tǒng)腫瘤、乳腺癌、婦科腫瘤，在全瘤種中占比78.26%；美國發(fā)病率前5位的瘤種為消化系統(tǒng)腫瘤、乳腺癌、呼吸系統(tǒng)腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤、血液腫瘤，在全瘤種中占比68.34%[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，適應證為中國發(fā)病率前5位腫瘤的新型抗腫瘤藥物的中國上市比例均值為62.15%，提示中國進口新型抗腫瘤藥物可基本滿足臨床治療需求。生殖系統(tǒng)腫瘤、血液腫瘤、皮膚腫瘤類藥物的中國上市比例居后3位，與我國該瘤種發(fā)病率相對較低有關。

從時間上看，2015年以來中國進口新型抗腫瘤藥物36種，在所有進口藥物中占比70.59%，中國上市比例為50.70%，而2010—2014年此數(shù)據(jù)分別為11.76%、19.35%，提示自2015年起我國加大了新型抗腫瘤藥物引進力度，這與多種相關措施的出臺密不可分：2015年NMPA發(fā)布《關于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》[6]，并于2016年正式出臺，將惡性腫瘤納入優(yōu)先審評審批范圍；2018年實施《臨床急需境外新藥審評審批工作程序》[7]，針對近10年美國、歐盟或日本已上市但未在我國上市，用于防治嚴重危及生命的疾病且尚缺乏有效治療或預防手段或有明顯臨床優(yōu)勢的藥品，加速審批上市。2018—2020年，NMPA先后發(fā)布3批臨床急需境外新藥名單，涉及新型抗腫瘤藥物9個品規(guī)，保障了新型抗腫瘤藥物的引進。此外，設置抗腫瘤藥物零關稅并下調(diào)了增值稅，多項舉措保障了新型抗腫瘤藥物的順利引進。

從藥品種類來看，相較小分子靶向和大分子單抗類藥物，抗體藥物偶聯(lián)物的中國上市比例最低?？贵w藥物偶聯(lián)物通過與腫瘤細胞的抗原特異性結(jié)合，可有效將細胞毒性藥物靶向傳遞至腫瘤細胞，被譽為“生物導彈”[8- 9]。目前，美國FDA已批準13種抗體藥物偶聯(lián)物用于實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤的治療，我國2020—2021年共引進2種該類藥物，即恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗。相較于曲妥珠單抗，恩美曲妥珠單抗可大幅提高乳腺癌無浸潤性疾病生存率，患者獲益顯著[10]。但此類藥物的不良反應較多，設計復雜且易發(fā)生耐藥，限制了其臨床應用[10- 12]；此外，價格高昂亦是影響該類藥物可及性的重要因素。

從用途來看，適應證為血液腫瘤的新型抗腫瘤藥物美國上市數(shù)量最多(45種)，但我國僅上市17種(37.78%)。慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)和小淋巴細胞淋巴瘤(small lymphocytic leukemia，SLL)一線首選治療藥物包括我國已上市的伊布替尼和維奈克拉，及我國未上市的acalabrutinib、idelalisib、duvelisib、obinutuzumab[13]。伊布替尼和acalabrutinib為布魯頓酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)，acalabrutinib可用于伊布替尼不耐受CLL的治療，對復發(fā)或難治性CLL的應答率為81%[14]。idelalisib和duvelisib為磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylionsitol 3-kinase，PI3K)抑制劑，其中idelalisib是美國FDA批準的首個可口服治療CLL/SLL的高選擇性PI3K抑制劑，目前尚缺乏duvelisib和idelalisib的“頭對頭”臨床試驗[15]。慢性粒細胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)首選治療藥物包括我國已上市的第1代伊馬替尼和第2代達沙替尼、尼洛替尼，以及我國未上市的bosutinib和ponatinib[16]。bosutinib是第2代TKI，毒性低，可有效治療所有疾病階段的非阿貝爾森鼠白血病基因(Abelson murine leukemia，ABL)T315l或V299L突變耐藥的CML。ponatinib是第3代TKI，美國FDA已批準其用于對1種以上TKI耐藥的CML和T315I突變的治療。但有研究表明，ponatinib與高血壓風險相關，甚至可導致血栓栓塞事件[17]。約20%的急性淋巴細胞白血病存在異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)1/2突變，enasidenib為IDH2抑制劑，ivosidenib為IDH1抑制劑且可用于JAK2突變急性淋巴細胞白血病的治療[18]。總體而言，我國未上市的抗血液腫瘤藥物較多，其療效仍待持續(xù)驗證，需加強該類藥品的安全性、有效性評價。

呼吸系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率在美國和中國均位居前列，截至2021年4月30日，美國FDA批準上市適應證為呼吸系統(tǒng)腫瘤的新型抗腫瘤藥物達31種，中國上市比例為58.06%。中國已上市藥物包括第一至三代表皮生長因子受體抑制劑，第一、二代間變性淋巴瘤激酶抑制劑(anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors，ALK-TKIs)，抗血管生成藥物，PD- 1和細胞程序性死亡[蛋白]配體1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)單抗，以及針對轉(zhuǎn)染基因(rear-ranged during transfection，RET)重排、c-ros肉瘤致癌因子(ROS proto-oncogene 1，ROS1)突變、鼠肉瘤病毒癌基因同源體B1突變的小分子靶向藥物，可覆蓋大部分基因突變類型。我國未上市藥品中，tepotinib、capmatinib為間質(zhì)上皮細胞轉(zhuǎn)化因子(mesenchymal-epithelial transition factor，MET)14跳躍突變陽性非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的一線首選治療藥物[19- 20]。capmatinib一線治療MET 14跳躍突變陽性NSCLC的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為68%，中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)為9.13個月，且對腦轉(zhuǎn)移有效[20]；tepotinib一線治療MET 14跳躍突變陽性NSCLC的ORR為46%，中位PFS為8.5個月，但部分患者因嚴重不良反應而停藥[21]。我國已上市的克唑替尼為該類藥物的替代方案，其對MET 14跳躍突變陽性NSCLC的響應率為32%，中位PFS為7.3個月[22]。brigatinib和lorlatinib分別是第二、三代ALK-TKIs，與我國已上市的克唑替尼、阿來替尼均為ALK重排NSCLC的一線治療藥物。阿來替尼和brigatinib在提高PFS和腦轉(zhuǎn)移控制率方面優(yōu)于克唑替尼[23]，且lorlatinib對多位點ALK突變亦具有抑制作用，其上市申請已獲NMPA受理，并于2022年4月在國內(nèi)上市[24]。目前，用于RET重排NSCLC的selpercatinib、cabozantinib、vandetanib[21]，針對神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶(neurotrophin receptor kinase，NTRK)1/2/3突變的larotrectinib、entrectinib均未在我國上市，可能由于NSCLC中，相較于突變率較高的EGFR突變(10%～50%)、ALK重排(5%)，RET重排(1%～2%)、NTRK融合(0.2%)、MET 14跳躍突變(1%～2%)發(fā)生率較低，對此類藥物的需求相對較少有關。

2020年我國乳腺癌發(fā)病率居第4位，截至2021年4月30日，此類新型抗腫瘤藥物的中國上市比例為52.94%。乳腺癌藥物治療以傳統(tǒng)化療、內(nèi)分泌治療、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)靶向治療為主。我國已上市的HER2靶向藥包括一線藥物帕妥珠單抗、曲妥珠單抗，二線藥物恩美曲妥珠單抗，三線藥物曲妥珠單抗、拉帕替尼、奈拉替尼，未引進的HER2靶向藥多為乳腺癌三線治療藥物，如小分子靶向藥tucatinib，大分子單抗margetuximab和抗體藥物偶聯(lián)物fam-trastuzumab deruxtecan[25- 26]。近年來，F(xiàn)DA批準了針對磷脂酰肌醇- 4,5-二磷酸3-激酶催化亞基α(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA)突變的新型靶向藥物，為HER2陰性患者提供了新的治療選擇。alpelisib是PIK3CA突變陽性乳腺癌的首選二線治療藥物[27]，聯(lián)合氟維司群較單藥氟維司群可顯著延長中位PFS(11個月 比5.7個月，P=0.0064)[28]，目前該藥尚未在我國上市。總體而言，我國已上市的抗乳腺癌用藥基本滿足臨床需求，可進一步加強罕見靶點新型抗腫瘤藥物的評價工作。

3.2 我國自主研發(fā)的新型抗腫瘤藥物

2015年以來，我國自主研發(fā)的新型抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，雖然數(shù)量相對較少且均未在FDA上市，但基本覆蓋我國高發(fā)病率瘤種，提示我國日益重視自主研發(fā)能力的提高，并已初見成效。我國自主研發(fā)的新型抗腫瘤藥物以PD- 1單抗占比最高，其均為人源化或完全性人免疫球蛋白G4抗體。從結(jié)構(gòu)特征來看，不同PD- 1單抗與PD- 1結(jié)合區(qū)域、結(jié)合面積均不相同[29- 30]。在藥代動力學方面，除特瑞普利單抗的穩(wěn)態(tài)分布容積較高(約13.3 L)外，其余PD- 1單抗的穩(wěn)態(tài)分布容積均較低。從適應證來看，進口PD- 1單抗較國內(nèi)自主研發(fā)PD- 1單抗覆蓋的瘤種更廣。除此之外，隨著抗腫瘤仿制藥如吉非替尼(伊瑞可)、伊馬替尼(格尼可)、來那度胺(齊普怡)等，以及生物類似物如貝伐珠單抗(安可達)、利妥昔單抗(漢利康)等藥物的上市，彌補了進口藥品的不足，為腫瘤患者提供了更多選擇方案。

綜上，近年來全球新型抗腫瘤藥物種類日益增多且上市速度加快，其臨床療效和安全性需持續(xù)關注。受腫瘤疾病譜及相關政策等因素影響，我國進口新型抗腫瘤藥物數(shù)量與美國仍有一定差距，但基本可滿足臨床治療需求。2015年以來，我國在加速審批、提高藥物可及性方面改進效果顯著，保障了臨床用藥需求。雖然國內(nèi)自主研發(fā)的新型抗腫瘤藥物種類相對較少，適應證范圍小，但基本覆蓋了多數(shù)高發(fā)病率瘤種。未來需加強關注我國進口和自主研發(fā)抗腫瘤藥物的品種、數(shù)量及適應證，從安全、療效、經(jīng)濟、臨床必要性等多角度考量，為藥品遴選提供依據(jù)，以保障我國腫瘤患者的用藥安全和需求。

作者貢獻：孫雯娟負責數(shù)據(jù)整理、論文撰寫；張波指導研究設計，負責論文審閱及修訂。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突