北京協(xié)和醫(yī)院新生兒耳聾基因篩查10年數(shù)據(jù)分析

高儒真，樊 悅，楊騰裕，歷東東，郭 穎，姜 鴻，徐英春，陳曉巍

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 1檢驗(yàn)科 2耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100730 3新疆克拉瑪依市中心醫(yī)院耳鼻喉科，新疆克拉瑪依 834000

遺傳性耳聾在全球范圍內(nèi)均是較為常見(jiàn)的感覺(jué)障礙性疾病，傳統(tǒng)新生兒聽(tīng)力篩查項(xiàng)目已開(kāi)展20余年，可早期發(fā)現(xiàn)大部分出生即有耳聾表型的患兒，進(jìn)而及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，對(duì)于降低因聾致啞，幫助聽(tīng)力障礙兒童獲得正常言語(yǔ)發(fā)育效果顯著。目前，該檢查的主要局限性在于新生兒時(shí)期采用的聽(tīng)力篩查手段對(duì)遲發(fā)性、漸進(jìn)性耳聾和藥物敏感性耳聾風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法檢出，聯(lián)合耳聾基因篩查勢(shì)在必行[1- 2]。

遺傳性耳聾是典型的單基因病，遺傳異質(zhì)性強(qiáng)。我國(guó)的致聾基因遺傳模式多樣，主要包括常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳、線(xiàn)粒體遺傳等，雖然已知的耳聾基因超過(guò)120個(gè)，但我國(guó)致聾基因和熱點(diǎn)突變相對(duì)集中，以GJB2、SLC26A4基因突變最為常見(jiàn)[3- 4]，此外，線(xiàn)粒體12SrRNA亦為常見(jiàn)的藥物性耳聾易感基因。GJB2基因多遵循常染色體隱性遺傳的模式，其純合突變或復(fù)合雜合突變可導(dǎo)致臨床癥狀，患兒多為先天性雙耳對(duì)稱(chēng)性穩(wěn)定的聽(tīng)力損失。近年GJB2突變所致漸進(jìn)性、不對(duì)稱(chēng)性和遲發(fā)性耳聾的報(bào)道雖相對(duì)罕見(jiàn)，但逐漸被發(fā)現(xiàn)和重視[3]。由SLC26A4基因突變所致的大前庭導(dǎo)水管綜合征患兒同樣遵循常染色體隱性遺傳模式，其典型臨床表現(xiàn)為遲發(fā)性、波動(dòng)型、漸進(jìn)性聽(tīng)力損失，誘發(fā)因素下可出現(xiàn)聽(tīng)力陡降，僅行新生兒聽(tīng)力篩查將漏診此類(lèi)患兒[4]。遵循線(xiàn)粒體母系遺傳模式的藥物性耳聾是需提前警示的獲得性耳聾，用藥警示可避免患兒及母系家族成員發(fā)生氨基糖苷類(lèi)藥物所致耳聾。針對(duì)上述基因熱點(diǎn)突變對(duì)新生兒進(jìn)行基因篩查，有助于提高遺傳性耳聾在新生兒期的診斷率，實(shí)現(xiàn)該疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷以及早干預(yù)。自2012年4月1日起，北京市啟動(dòng)新生兒耳聾基因篩查公益項(xiàng)目，凡在本市助產(chǎn)技術(shù)服務(wù)機(jī)構(gòu)出生的北京市常住人口新生兒均可免費(fèi)接受耳聾基因篩查服務(wù)。北京協(xié)和醫(yī)院作為北京市新生兒耳聾基因篩查和診斷中心，10年來(lái)已完成16萬(wàn)余名新生兒篩查、追訪(fǎng)、咨詢(xún)及干預(yù)工作。本研究對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院新生兒耳聾基因篩查結(jié)果進(jìn)行分析，并分享相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)與體會(huì)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性分析，數(shù)據(jù)來(lái)源于新生兒耳聾基因篩查數(shù)據(jù)庫(kù)及北京協(xié)和醫(yī)院耳聾遺傳咨詢(xún)門(mén)診。研究對(duì)象為2012年4月1日至2022年3月31日于北京協(xié)和醫(yī)院采用微陣列芯片法行耳聾基因篩查的新生兒。

本研究已通過(guò)北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審批(審批號(hào)：ZS- 1738)。

1.2 耳聾基因篩查流程

1.2.1 血樣采集

由北京協(xié)和醫(yī)院新生兒耳聾基因篩查項(xiàng)目對(duì)口區(qū)縣(東城區(qū)、通州區(qū)、懷柔區(qū))的各助產(chǎn)機(jī)構(gòu)承擔(dān)本機(jī)構(gòu)出生新生兒耳聾基因篩查采血工作。采血前需向孕產(chǎn)婦告知該項(xiàng)目的內(nèi)容，孕產(chǎn)婦簽署《北京市新生兒耳聾基因篩查知情同意書(shū)》后方可采血。新生兒出生后 72 h，充分哺乳后由助產(chǎn)機(jī)構(gòu)專(zhuān)職醫(yī)務(wù)人員在其足跟內(nèi)或外側(cè)針刺取血，滴于濾紙片上，共采2～3個(gè)血斑。采血要求：(1)血斑直徑>8 mm；(2)血滴自然均勻滲透紙片；(3)血斑無(wú)污染。待血斑自然晾干后封存于塑料袋內(nèi)，于采血后 15 個(gè)工作日內(nèi)送達(dá)北京協(xié)和醫(yī)院耳聾基因篩查實(shí)驗(yàn)室。因采血標(biāo)本不合格被退回重新采血者，需在收到信息的5個(gè)工作日內(nèi)聯(lián)系新生兒家長(zhǎng)，預(yù)約重新采血時(shí)間。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

實(shí)驗(yàn)室需對(duì)血片質(zhì)量進(jìn)行審核，及時(shí)掃描二維碼進(jìn)行信息確認(rèn)，并嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)室操作流程及技術(shù)要求，采用微陣列芯片法對(duì)GJB2、SLC26A4、GJB3、線(xiàn)粒體12SrRNA4種耳聾易感基因共15個(gè)熱點(diǎn)位點(diǎn)(2018年之前為9個(gè)位點(diǎn))進(jìn)行檢測(cè)。采血后45個(gè)工作日內(nèi)耳聾基因篩查實(shí)驗(yàn)室完成檢測(cè)與結(jié)果復(fù)核，并將復(fù)核后的檢測(cè)結(jié)果上傳至新生兒耳聾基因篩查數(shù)據(jù)庫(kù)。采血后 60個(gè)工作日內(nèi)，實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人審核結(jié)果，發(fā)布報(bào)告并同時(shí)通過(guò)北京市衛(wèi)生健康委員會(huì)平臺(tái)發(fā)送通知短信至新生兒監(jiān)護(hù)人預(yù)留的手機(jī)號(hào)碼。新生兒監(jiān)護(hù)人可登錄北京市衛(wèi)生健康委員會(huì)官網(wǎng)—便民服務(wù)—新生兒耳聾基因篩查查詢(xún)下載報(bào)告(https://xinshai.net/)。篩查的4種耳聾易感基因任一位點(diǎn)發(fā)生突變者，判定為“篩查未通過(guò)”。篩查未通過(guò)的新生兒報(bào)告單中提供了詳細(xì)的遺傳咨詢(xún)就診途徑。

1.2.3 追訪(fǎng)及門(mén)診咨詢(xún)

追訪(fǎng)：北京協(xié)和醫(yī)院新生兒耳聾基因篩查實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)所有發(fā)送報(bào)告樣本的追訪(fǎng)工作。對(duì)于篩查通過(guò)的新生兒，在發(fā)送報(bào)告1個(gè)月內(nèi)實(shí)驗(yàn)室人員需通過(guò)新生兒耳聾基因篩查數(shù)據(jù)庫(kù)核實(shí)通知短信是否發(fā)送成功，未成功發(fā)送者需電話(huà)通知篩查結(jié)果，隨后將新生兒納入正常兒保程序。對(duì)于篩查未通過(guò)的新生兒，建議根據(jù)篩查報(bào)告單指導(dǎo)至遺傳門(mén)診就診咨詢(xún)、隨訪(fǎng)。若篩查結(jié)果發(fā)出后1個(gè)月仍未就診，需對(duì)其進(jìn)行電話(huà)追訪(fǎng)，并及時(shí)將追訪(fǎng)及就診結(jié)果上傳至新生兒耳聾基因篩查數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)未能成功電話(huà)追訪(fǎng)的新生兒，需于10個(gè)工作日內(nèi)將該部分新生兒信息提交至對(duì)口的區(qū)婦幼保健機(jī)構(gòu)，由其負(fù)責(zé)繼續(xù)追訪(fǎng)并反饋?zhàn)吩L(fǎng)結(jié)果，區(qū)縣婦幼保健機(jī)構(gòu)在1個(gè)月內(nèi)3次追訪(fǎng)未成功則判定為失訪(fǎng)。

門(mén)診咨詢(xún)：北京協(xié)和醫(yī)院耳聾遺傳門(mén)診負(fù)責(zé)耳聾基因篩查未通過(guò)新生兒及其家族成員的遺傳咨詢(xún)、聽(tīng)力隨訪(fǎng)與診斷、必要的醫(yī)學(xué)干預(yù)。問(wèn)診需詳細(xì)了解個(gè)人史、家族史、近親婚配情況、聽(tīng)力損失程度與聽(tīng)力損失發(fā)生時(shí)間、病情進(jìn)展情況，妊娠期、圍產(chǎn)期有無(wú)新生兒聽(tīng)力損失危險(xiǎn)因素(如低體質(zhì)量、低氧血癥、高膽紅素血癥、感染等)，新生兒聽(tīng)力篩查結(jié)果(出生3 d時(shí)于助產(chǎn)機(jī)構(gòu)完成，新生兒家長(zhǎng)持聽(tīng)力篩查報(bào)告單就診)、智力情況、言語(yǔ)能力、全身系統(tǒng)疾病、頭部外傷史、環(huán)境噪聲史、中耳炎史、用藥史以及聽(tīng)力損失家族史等。遺傳咨詢(xún)包括介紹耳聾的遺傳模式、臨床表現(xiàn)、干預(yù)手段，耳聾發(fā)生或誘發(fā)因素，聽(tīng)力隨訪(fǎng)計(jì)劃，評(píng)估生育風(fēng)險(xiǎn)，家族成員預(yù)警等，為就診家庭制訂家庭計(jì)劃(婚育計(jì)劃)，并為有進(jìn)一步確診及再生育意愿者提供適宜的基因檢測(cè)。對(duì)于篩查結(jié)果為單個(gè)基因位點(diǎn)雜合突變新生兒，如聽(tīng)力篩查通過(guò)，規(guī)律聽(tīng)力隨訪(fǎng)至3歲；如聽(tīng)力正常，僅隨訪(fǎng)不干預(yù)，建立長(zhǎng)期隨訪(fǎng)途徑，保證就診者一旦出現(xiàn)聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)方面的異常，可及時(shí)得到診治。對(duì)于存在遺傳性耳聾基因型、多重突變攜帶者(同時(shí)攜帶2個(gè)位點(diǎn)基因突變)、新生兒聽(tīng)力篩查未通過(guò)者，滿(mǎn)足任一項(xiàng)均建議在出生后3個(gè)月明確聽(tīng)力診斷，診斷方法包括聽(tīng)覺(jué)腦干誘發(fā)電位(auditory-brainstem responsr, ABR)、聽(tīng)性穩(wěn)態(tài)反應(yīng)(auditory steady-state response,ASSR)、fs-ABR(頻率特異性ABR)、DPOAE(畸變耳聲發(fā)射)等，聽(tīng)力異常者根據(jù)聽(tīng)力損失水平選擇醫(yī)學(xué)干預(yù)手段，包括助聽(tīng)器驗(yàn)配、人工耳蝸植入術(shù)及指導(dǎo)患兒積極參與規(guī)律人工耳蝸調(diào)機(jī)和言語(yǔ)康復(fù)等。

1.3 數(shù)據(jù)整理與分析

導(dǎo)出新生兒耳聾基因篩查相關(guān)數(shù)據(jù)，按年度統(tǒng)計(jì)新生兒耳聾基因篩查情況，計(jì)算篩查陽(yáng)性率(基因突變陽(yáng)性患兒占耳聾基因篩查新生兒總數(shù)的比例)及各易感基因突變攜帶率(陽(yáng)性位點(diǎn)檢出例數(shù)占耳聾基因篩查新生兒總數(shù)的比例)。通過(guò)匯總遺傳咨詢(xún)門(mén)診病歷及電話(huà)追訪(fǎng)結(jié)果，重點(diǎn)對(duì)耳聾基因篩查未通過(guò)新生兒的基因突變位點(diǎn)、突變類(lèi)型、致聾基因型(指遵循常染色體隱性遺傳模式的耳聾基因存在純合或復(fù)合雜合突變)以及隨訪(fǎng)干預(yù)手段等資料進(jìn)行分析。

按照時(shí)間進(jìn)程，新生兒耳聾基因篩查項(xiàng)目可分為3個(gè)階段：第一階段(2012年4月至2013年3月)，北京市在全國(guó)乃至全球，首次開(kāi)展針對(duì)新生兒耳聾基因免費(fèi)篩查的公益項(xiàng)目，項(xiàng)目開(kāi)展第一年，工作流程不斷優(yōu)化、完善；第二階段(2013年4月至2017年12月)，項(xiàng)目運(yùn)行平穩(wěn)，篩查范圍為4個(gè)易感基因的9位點(diǎn)；第三階段(2018年1月至2022年3月)，新增6個(gè)基因位點(diǎn)，基因篩查位點(diǎn)范圍進(jìn)一步擴(kuò)大。分別計(jì)算3個(gè)階段的總體失訪(fǎng)率、遺傳門(mén)診就診率。其中，總體失訪(fǎng)率為失訪(fǎng)患兒總數(shù)占行耳聾基因篩查新生兒總數(shù)的比例，遺傳門(mén)診就診率為遺傳門(mén)診就診患兒數(shù)目占耳聾基因篩查陽(yáng)性患兒總數(shù)的比例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。篩查陽(yáng)性率、基因突變攜帶率、失訪(fǎng)率、遺傳門(mén)診就診率等計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)形式表示。采用Bootstrap法計(jì)算篩查陽(yáng)性率、基因突變攜帶率的95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。采用Cochran-Armitage趨勢(shì)性檢驗(yàn)評(píng)估3個(gè)階段之間總體失訪(fǎng)率、遺傳門(mén)診就診率的變化趨勢(shì)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 北京協(xié)和醫(yī)院新生兒耳聾基因篩查情況

共納入于北京協(xié)和醫(yī)院采用微陣列芯片法行耳聾基因篩查新生兒165 813例，其中篩查未通過(guò)8019例，篩查陽(yáng)性率為4.84%。

2012—2022年新生兒耳聾基因篩查陽(yáng)性率分布于4.36%～5.33%(表1)，其中2018年之前年篩查陽(yáng)性率均低于5%，2018年后(包括2018年)均接近或高于5%，原因?yàn)榻?jīng)專(zhuān)家論證及實(shí)驗(yàn)室性能驗(yàn)證，2018年將易感基因篩查位點(diǎn)由9個(gè)增加至15個(gè)，從而使更多的攜帶者、遺傳性耳聾患兒及其家庭通過(guò)新生兒耳聾基因篩查項(xiàng)目被識(shí)別。

表1 2012—2022年北京協(xié)和醫(yī)院新生兒耳聾基因篩查結(jié)果

2.2 篩查未通過(guò)新生兒耳聾基因突變分布

新生兒群體中，攜帶GJB2基因突變4173例(2.52%)，攜帶SLC26A4基因突變3016例(1.82%)，攜帶GJB3基因突變570例(0.34%)，攜帶線(xiàn)粒體12SrRNA基因均質(zhì)或異質(zhì)突變405例(0.24%)，具體突變位點(diǎn)分布見(jiàn)表2。

表2 2012—2022年北京協(xié)和醫(yī)院165 813例新生兒4種常見(jiàn)耳聾易感基因突變攜帶情況

2.3 多重突變攜帶者新生兒隨訪(fǎng)干預(yù)情況

8019例耳聾基因篩查未通過(guò)新生兒中，多重突變攜帶者126例，占篩查陽(yáng)性新生兒群體的1.57%，其屬于耳聾高風(fēng)險(xiǎn)人群，需對(duì)其家庭進(jìn)行聽(tīng)力隨訪(fǎng)并提供遺傳門(mén)診咨詢(xún)，見(jiàn)表3。

表3 2012—2022年北京協(xié)和醫(yī)院165 813例新生兒4種常見(jiàn)耳聾易感基因多重突變攜帶情況

2.4 致聾基因型新生兒隨訪(fǎng)干預(yù)情況

8019例耳聾基因篩查未通過(guò)新生兒中，存在遺傳性耳聾基因型(藥物敏感性耳聾除外)44例(0.55%)，包括GJB2純合/復(fù)合雜合突變33例，SLC26A4純合/復(fù)合雜合突變11例。此類(lèi)患兒及其家庭是聽(tīng)力隨訪(fǎng)和遺傳門(mén)診咨詢(xún)的重點(diǎn)人群，均根據(jù)隨訪(fǎng)和門(mén)診咨詢(xún)結(jié)果，給予助聽(tīng)器驗(yàn)配、人工耳蝸植入等干預(yù)手段(表4)。存在藥物敏感性耳聾基因型405例，其家庭篩查報(bào)告單上均附帶藥物警示卡片，并進(jìn)行母系家族成員用藥警示。

表4 2012—2022年北京協(xié)和醫(yī)院存在致聾基因型新生兒聽(tīng)力篩查及隨訪(fǎng)干預(yù)情況

2.5 失訪(fǎng)及遺傳門(mén)診就診情況

165813例耳聾基因篩查新生兒中，共失訪(fǎng)204例，全部為耳聾基因突變攜帶者，總體失訪(fǎng)率為0.12%。其中，第一、二、三階段篩查新生兒分別11 489例、81 663例、72 661例，失訪(fǎng)新生兒分別72例、80例、52例，總體失訪(fǎng)率分別為0.63%、0.10%、0.07%。

8019例易感基因突變攜帶者(篩查陽(yáng)性)新生兒中，至遺傳門(mén)診就診(不包括至門(mén)診、實(shí)驗(yàn)室電話(huà)及線(xiàn)上平臺(tái)遺傳咨詢(xún)者)3697例，就診率為46.10%。其中，第一、二、三階段篩查陽(yáng)性分別544例、3793例、3682例，至遺傳門(mén)診就診分別207例、1496例1994例，就診率分別為38.05%、39.44%、54.16%。

Cochran-Armitage趨勢(shì)性檢驗(yàn)顯示，3個(gè)階段的總體失訪(fǎng)率、就診率分布存在不同，總體失訪(fǎng)率逐漸越低，就診率逐漸升高(P均<0.001)。

3 討論

10年來(lái)，北京協(xié)和醫(yī)院已完成超過(guò)16萬(wàn)名新生兒耳聾基因篩查。本研究對(duì)此16萬(wàn)余名新生兒的基因篩查結(jié)果進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，新生兒群體常見(jiàn)耳聾基因位點(diǎn)篩查陽(yáng)性率為4.84%(8019/165 813)。GJB2、SLC26A4、GJB3、線(xiàn)粒體12SrRNA4種易感基因的基因突變攜帶率分別為2.52%(4173/165 813)、1.82%(3016/165 813)、0.34%(570/165 813)、0.24%(405/165 813)；篩查發(fā)現(xiàn)多重突變攜帶者126例，存在遺傳性耳聾基因型(藥物敏感性耳聾除外)44例，存在藥物敏感性耳聾基因型405例。耳聾基因篩查新生兒的總體失訪(fǎng)率僅為0.12%(204/165 813)，篩查未通過(guò)新生兒的遺傳門(mén)診就診率為46.10%(3697/8019)，且隨時(shí)間推移，在項(xiàng)目實(shí)施的不同階段，總體失訪(fǎng)率逐漸下降(0.63%降至0.07%)，遺傳門(mén)診就診率逐漸升高(38.05%增加至54.16%)。

3.1 新生兒耳聾基因篩查項(xiàng)目概況

新生兒篩查是在嬰幼兒早期對(duì)一些疾病進(jìn)行篩查診斷，從而避免嚴(yán)重的臨床后果，是預(yù)防、降低出生缺陷的重要措施。2000年,新生兒聽(tīng)力篩查被納入《中華人民共和國(guó)母嬰保健法》，肯定了新生兒聽(tīng)力篩查的重要性、必要性。目前，新生兒聽(tīng)力篩查已在全國(guó)范圍內(nèi)成熟應(yīng)用，在嬰幼兒聽(tīng)覺(jué)感知和言語(yǔ)發(fā)育方面發(fā)揮了重要保障作用。但新生兒聽(tīng)力篩查存在明顯局限性，并非所有的耳聾均在出生后即刻得到顯現(xiàn)，相當(dāng)比例的耳聾為遲發(fā)性、漸進(jìn)性聽(tīng)力損失，以致新生兒聽(tīng)力篩查無(wú)法識(shí)別。

新生兒耳聾基因篩查有助于早期識(shí)別遺傳性耳聾高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，進(jìn)行早期采取針對(duì)性干預(yù)措施，是新生兒聽(tīng)力篩查的強(qiáng)力補(bǔ)充。本研究結(jié)果顯示，北京協(xié)和醫(yī)院行耳聾基因篩查的16萬(wàn)余名新生兒中，基因突變篩查陽(yáng)性率為4.84%，與北京市新生兒篩查整體情況相符[5]。對(duì)篩查陽(yáng)性率按年進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，2018年之前的年篩查陽(yáng)性率均低于5%，2018年以來(lái)均接近或高于5%，與2018年新增了6個(gè)篩查位點(diǎn)密切相關(guān)。本研究4例大前庭水管綜合征患兒在2018年耳聾基因篩查范圍擴(kuò)大后方明確基因?qū)W診斷，進(jìn)一步提示在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估通過(guò)的情況下應(yīng)盡量增加新生兒耳聾基因篩查位點(diǎn)，以切實(shí)幫助更多的新生兒及家庭明確致聾風(fēng)險(xiǎn)和基因突變攜帶風(fēng)險(xiǎn)。

全球范圍內(nèi)，GJB2是遺傳性耳聾最常見(jiàn)的致病基因，3.8%～28%的GJB2基因突變耳聾患兒在出生時(shí)聽(tīng)力表現(xiàn)為正常，通過(guò)新生兒聽(tīng)力篩查無(wú)法明確診斷[6- 8]。SLC26A4基因突變所致耳聾的典型表現(xiàn)為遲發(fā)性、波動(dòng)性聽(tīng)力損失，新生兒可能無(wú)任何臨床癥狀。GJB3基因位于1p33～35，其錯(cuò)義突變c.538C>T被認(rèn)為與遲發(fā)性高頻感音神經(jīng)性聽(tīng)力下降具有一定關(guān)聯(lián)性，并遵循常染色體顯性遺傳[9]。線(xiàn)粒體耳聾相關(guān)基因?yàn)槟赶颠z傳，突變者本人與母系成員均應(yīng)終身禁用或慎用氨基糖苷類(lèi)藥物，以避免發(fā)生藥物性耳聾[10]。m.1494 C>T、m.1555 A>G是研究最多的線(xiàn)粒體12SrRNA突變位點(diǎn)。本研究4種常見(jiàn)易感基因的突變攜帶率由高至低依次為GJB2(2.52%)、SLC26A4(1.82%)、GJB3(0.34%)、12SrRNA(0.24%)，符合既往文獻(xiàn)報(bào)道[5]。此外，本研究新生兒耳聾基因篩查共發(fā)現(xiàn)GJB2基因突變耳聾患兒33例(存在遺傳性耳聾基因型)、SLC26A4突變耳聾患兒11例，其中各3例通過(guò)了新生兒聽(tīng)力篩查，進(jìn)一步說(shuō)明了新生兒期行耳聾基因篩查的必要性。

3.2 篩查陽(yáng)性新生兒隨訪(fǎng)及干預(yù)情況

自2012年起，北京市實(shí)行新生兒聽(tīng)力與耳聾基因聯(lián)合篩查模式，旨在實(shí)現(xiàn)遺傳性耳聾患兒的早期診斷與干預(yù)，并提供必要的婚育指導(dǎo)[11- 13]。對(duì)于單個(gè)位點(diǎn)雜合突變新生兒，若聽(tīng)力篩查通過(guò)，對(duì)其規(guī)律聽(tīng)力隨訪(fǎng)至3歲，若聽(tīng)力正常，則不予干預(yù)；若聽(tīng)力異常，應(yīng)及時(shí)采取干預(yù)措施，同時(shí)考慮擴(kuò)大基因檢測(cè)范圍，探尋耳聾的分子病因。多重突變攜帶者是遺傳性耳聾的高風(fēng)險(xiǎn)群體，對(duì)其聽(tīng)力隨訪(fǎng)需更加重視。耳聾基因篩查明確為存在遺傳性耳聾基因型新生兒，其分子病因一旦明確，將進(jìn)入規(guī)范的診治流程，無(wú)論其聽(tīng)力篩查是否通過(guò)，均應(yīng)及時(shí)進(jìn)行聽(tīng)力診斷，根據(jù)聽(tīng)力損失情況個(gè)體化干預(yù)，以保證患兒正常的聽(tīng)覺(jué)感知和言語(yǔ)發(fā)育。此外，應(yīng)對(duì)患兒家庭進(jìn)行生活指導(dǎo)以減輕或延緩耳聾發(fā)生，如SLC26A4基因突變所致大前庭導(dǎo)水管綜合征患者，在內(nèi)耳壓力改變的情況下(如頭部碰撞、撞擊類(lèi)運(yùn)動(dòng)、感冒高熱等)易誘發(fā)聽(tīng)力下降。針對(duì)此類(lèi)人群，明確分子病因后對(duì)新生兒家庭進(jìn)行養(yǎng)育指導(dǎo)，生活中盡量避免聽(tīng)力下降的誘發(fā)因素，從而延緩、減輕患兒聽(tīng)力損失。對(duì)于線(xiàn)粒體基因12SrRNA突變者，新生兒本身及其母系家族成員應(yīng)進(jìn)行用藥警示。本研究共篩查發(fā)現(xiàn)多重突變攜帶者126例，存在遺傳性耳聾基因型44例，均已落實(shí)聽(tīng)力隨訪(fǎng)并提供了遺傳咨詢(xún)；篩查發(fā)現(xiàn)存在藥物敏感性耳聾基因型新生兒405例，均伴隨篩查報(bào)告發(fā)放藥物警示卡片，對(duì)新生兒及其母系家族成員用藥警示。按照每位攜帶此突變的新生兒平均有10位母系家族成員需用藥警示進(jìn)行估算[10]，通過(guò)新生兒耳聾基因篩查有效避免藥物性耳聾發(fā)生的受益人群將超過(guò)4000例，為社會(huì)和個(gè)人節(jié)約了大量的醫(yī)療康復(fù)支出。

北京協(xié)和新生兒耳聾基因篩查項(xiàng)目運(yùn)行10年來(lái)，定期對(duì)采血機(jī)構(gòu)、篩查實(shí)驗(yàn)室及遺傳咨詢(xún)?nèi)藛T進(jìn)行交流、培訓(xùn)，在實(shí)驗(yàn)室、遺傳門(mén)診和婦幼機(jī)構(gòu)共同努力下，北京協(xié)和醫(yī)院新生兒耳聾基因篩查項(xiàng)目總體失訪(fǎng)率由0.63%降至0.07%，新生兒及家庭遺傳咨詢(xún)門(mén)診就診率由38.05%提高至54.16%，這提示新生兒耳聾基因篩查平臺(tái)在平穩(wěn)高效運(yùn)行的同時(shí)，也在不斷優(yōu)化與改進(jìn)項(xiàng)目流程和效果。

3.3 工作體會(huì)

基于連續(xù)多年新生兒耳聾基因篩查工作經(jīng)驗(yàn)，本研究團(tuán)隊(duì)不僅參與撰寫(xiě)了《中國(guó)第一批罕見(jiàn)病目錄釋義》(非綜合征型耳聾居第83位)及其診療規(guī)范《罕見(jiàn)病診療指南》，亦總結(jié)出了一些工作心得與體會(huì)。

首先，新生兒篩查作為一項(xiàng)在特殊時(shí)期對(duì)特殊群體的疾病篩查，其不僅涉及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，還需考慮公共衛(wèi)生以及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面諸多問(wèn)題。篩查的目標(biāo)疾病應(yīng)滿(mǎn)足以下條件：(1)一旦發(fā)病對(duì)健康、生活產(chǎn)生極大影響；(2)對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸及患兒預(yù)后已了解透徹；(3)篩查檢測(cè)手段便捷、精準(zhǔn)、有效；(4)具備有效的預(yù)防、治療手段，且可在疾病發(fā)生或發(fā)現(xiàn)前予以實(shí)施；(5)篩查流程及后續(xù)隨訪(fǎng)系統(tǒng)健全[14]。對(duì)新生兒進(jìn)行耳聾基因篩查，不僅可做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，如藥物敏感性耳聾患兒予以警示，可避免或減少相關(guān)藥物使用，從而起到預(yù)防的作用。此外，亦可為患兒家庭提供優(yōu)生優(yōu)育的遺傳咨詢(xún)，具有重要的公共衛(wèi)生意義。

其次，新生兒耳聾基因篩查是利國(guó)利民的公益項(xiàng)目，應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)內(nèi)容知識(shí)宣教，以促使更多孕產(chǎn)婦家庭參與其中。近年來(lái)助產(chǎn)機(jī)構(gòu)聯(lián)合孕婦學(xué)校積極展開(kāi)新生兒耳聾基因篩查健康教育，不僅為新生兒耳聾基因篩查項(xiàng)目順利實(shí)施奠定了良好基礎(chǔ)，也有利于提高遺傳門(mén)診就診率。此外，考慮到《北京市新生兒耳聾基因篩查知情同意書(shū)》是產(chǎn)婦于待產(chǎn)狀態(tài)下在助產(chǎn)機(jī)構(gòu)簽署，產(chǎn)婦未必對(duì)其內(nèi)容有深入、全面了解，遺傳門(mén)診醫(yī)師可在產(chǎn)婦就診時(shí)對(duì)該項(xiàng)目進(jìn)行健康科普，以增加其隨訪(fǎng)的依從性，降低后期失訪(fǎng)率。

最后，鑒于我國(guó)新生兒群體龐大，在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，針對(duì)我國(guó)人群適當(dāng)增加熱點(diǎn)基因突變篩查位點(diǎn)，有助于提高遺傳性耳聾檢出率，惠及更多患兒及其家庭。

本研究局限性：(1)部分篩查陽(yáng)性新生兒隨訪(fǎng)時(shí)間較短，其預(yù)后需進(jìn)一步觀(guān)察；(2)未進(jìn)行衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)；(3)研究對(duì)象僅為北京市3個(gè)區(qū)縣的新生兒，結(jié)果外推需謹(jǐn)慎。

綜上，北京協(xié)和醫(yī)院新生兒耳聾基因篩查項(xiàng)目已平穩(wěn)運(yùn)行10余年，完成新生兒篩查超16萬(wàn)人次，失訪(fǎng)率較低，遺傳門(mén)診為近4000個(gè)新生兒家庭提供了遺傳咨詢(xún)、聽(tīng)力隨訪(fǎng)及必要的聽(tīng)覺(jué)干預(yù)診療服務(wù)。目前篩查、追訪(fǎng)和咨詢(xún)干預(yù)平臺(tái)運(yùn)行高效、平穩(wěn)，可切實(shí)解決篩查陽(yáng)性家庭確診、生育指導(dǎo)、預(yù)后評(píng)估等需求。相信隨著新一代測(cè)序方法、基因診斷技術(shù)的革新，依托現(xiàn)行平臺(tái)和規(guī)范的運(yùn)行模式，新生兒耳聾基因篩查能力和篩查范圍將得到進(jìn)一步提高。

作者貢獻(xiàn)：高儒真負(fù)責(zé)資料收集、論文撰寫(xiě)；樊悅、楊騰裕、歷東東負(fù)責(zé)資料收集及文獻(xiàn)檢索；姜鴻、徐英春負(fù)責(zé)對(duì)稿件進(jìn)行審核；陳曉巍負(fù)責(zé)確定主題及修訂論文。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突