非酒精性脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌的研究進(jìn)展

田昊宇，關(guān)琳

（中國醫(yī)科大學(xué) 1.臨床三系，沈陽 110122；2.附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，沈陽 110001）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是常見的慢性肝臟疾病，全球患病率約為25%［1］。最近研究［2］顯示，亞洲地區(qū)NAFLD總體患病率為29.62%，其中，我國大陸地區(qū)患病率為 29.81%。NAFLD是高度異質(zhì)性疾病，與肥胖癥、2型糖尿病和代謝綜合征等代謝功能障礙疾病密切相關(guān)［1］。由于NAFLD的命名過分強(qiáng)調(diào)了酒精這個(gè)排他因素，而未能準(zhǔn)確反映發(fā)病機(jī)制，2020年3月，由ESLAM、GEORGE等20個(gè)專家組成的國際脂肪肝命名小組發(fā)表了將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）的國際共識(shí)［3］。研究［4］顯示，隨著人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的流行病學(xué)特征也發(fā)生了變化，目前NAFLD逐漸成為HCC的主要病因。本文就NAFLD相關(guān)HCC的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)防等方面進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 NAFLD相關(guān)HCC的流行病學(xué)

自1990年首次報(bào)道NAFLD與HCC的相關(guān)性以來［5］，NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)生率呈明顯上升趨勢(shì)。1項(xiàng)分析了歐洲和北美14個(gè)國家的18 031例 HCC患者（2005至2012年）研究發(fā)現(xiàn)，10%～12% HCC患者的病因是NAFLD［6］。美國2004至2009年的數(shù)據(jù)分析［7］發(fā)現(xiàn)，NAFLD導(dǎo)致HCC的人群逐年增加，占HCC病因?qū)W的14.1%，僅位于丙型肝炎和酒精性肝病之后；這項(xiàng)為期6年的研究顯示，NAFLD患者平均年增長(zhǎng)率為9%，而慢性丙型病毒性肝炎（hepatitis C virus，HCV）患者的平均年增長(zhǎng)率為13%；6年的隨訪中NAFLD患者HCC的總發(fā)生率為0.3%。也有研究［8］表明，NAFLD發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)低于HCV，非酒精性脂肪性肝 炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）和HCV肝硬化患者5年HCC 的發(fā)病率分別為11.3%、30.5%。然而與HCV引起的HCC不同，在NASH患者中，HCC可以不經(jīng)過肝硬化階段直接發(fā)生［9-11］。肝硬化的NASH患者中，HCC估計(jì)年發(fā)病率為0.5%～2.6%；而非肝硬化NAFLD或NASH患者HCC年發(fā)生率為0.01%～0.13%［4］，在NASH程度較高或纖維化分級(jí)較重的患者中HCC發(fā)生率更高［12］。美國需要肝移植的HCC患者中，NAFLD相關(guān)HCC患者占比逐年增高。YOUNOSSI 等［13］對(duì)2 6121例美國列為或接受移植的HCC患者分析結(jié)果表明，2002至2017年間，繼發(fā)于NASH的HCC患者比例從2.1%增至16.2%（P＜ 0.000 1），而繼發(fā)于HCV感染（47.9%～60.3%，P=0.89）和飲酒（8.3%～14.2%，P=0.39）HCC患者比例基本保持穩(wěn)定。

2 NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)病機(jī)制

2.1 炎癥及細(xì)胞因子

NAFLD患者往往有超重或肥胖，超重或肥胖能夠促進(jìn)釋放各種細(xì)胞因子（瘦素、脂聯(lián)素等），這些細(xì)胞因子激活JAK通路導(dǎo)致細(xì)胞增殖，同時(shí)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）可通過激活STAT3通路促進(jìn)細(xì)胞增殖，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。NAFLD患者胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin growth factor，IGF）水平增加，IGF能抑制細(xì)胞凋亡和刺激細(xì)胞分裂，在腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮促進(jìn)作用［14］。

2.2 氧化應(yīng)激與免疫異常

氧化應(yīng)激以及活性氧（reactive oxygen species，ROS）通過與DNA堿基偶聯(lián)而誘導(dǎo)基因突變致癌。游離脂肪酸亞油酸可破壞線粒體功能，介導(dǎo)ROS相關(guān)的CD4+T淋巴細(xì)胞死亡，減少免疫監(jiān)視，促進(jìn)HCC的發(fā)生［15］。IgA+細(xì)胞在NASH中累積可抑制CD8+T細(xì)胞，從而促進(jìn)HCC的發(fā)生［16］。最近研究［17］表明，CD36-Nogo-B-YAP途徑重新編程了oxLDL代謝，促進(jìn)脂噬，導(dǎo)致溶血磷脂酸增強(qiáng)YAP致癌活性，并誘導(dǎo)了NAFLD相關(guān)HCC的致癌信號(hào)，促進(jìn)NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)生。

2.3 腸道微生態(tài)與膽汁酸代謝

NAFLD時(shí)腸上皮細(xì)胞間緊密連接破壞，引起腸道通透性增加和腸道細(xì)菌及脂多糖易位，導(dǎo)致肝臟炎癥和纖維化，從而促進(jìn)HCC發(fā)生［18］。腸道微生態(tài)可以調(diào)節(jié)膽汁酸池，從而調(diào)節(jié)膽汁酸傳感器法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）。在小鼠模型中，F(xiàn)XR通過保護(hù)膽汁酸相關(guān)的肝損傷，抑制肝纖維化來預(yù)防HCC發(fā)生［19］。1項(xiàng)評(píng)估NAFLD相關(guān)HCC患者腸道微生物譜的研究［20］發(fā)現(xiàn)，與NASH肝硬化患者比較，NAFLD相關(guān)HCC患者保護(hù)性細(xì)菌的豐度降低，可能導(dǎo)致腸道和肝臟炎癥增加，從而促進(jìn)HCC的發(fā)展。

2.4 基因異常

目前，研究較多的與NAFLD相關(guān)HCC的基因包括PNPLA3、TM6SF2和MBOAT7。PNPLA3單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNP）是NASH患者發(fā)生HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，特別是PNPLA3rs738409 C＞G純合子與HCC的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。1項(xiàng)病例對(duì)照研究［21］發(fā)現(xiàn)，100例NAFLD相關(guān)HCC（67%肝硬化）和275例活檢證實(shí)的NAFLD患者中，PNPLA3rs738409C＞G多態(tài)性的存在是HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=5.05，95%CI：1.47～17.29；P=0.01）。相反，TM6SF2 rs58542926基因多態(tài)性與歐洲隊(duì)列中HCC風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)，但這可能與隊(duì)列比較小有關(guān)［22］。在765例意大利NAFLD患者的隊(duì)列中，MBOAT7 rs641738變異與HCC有很強(qiáng)的相關(guān)性，特別是在那些沒有晚期纖維化的患者中，但在英國358例無肝硬化的NAFLD患者隊(duì)列中，MBOAT7 rs641738變異與HCC沒有關(guān)聯(lián)［23］。

3 NAFLD相關(guān)HCC的危險(xiǎn)因素

3.1 年齡、性別和種族

研究［4］表明，男性、高齡、種族均是NAFLD相關(guān)HCC的危險(xiǎn)因素。KANWAL等［12］在1項(xiàng)涉及296 707例NAFLD患者的大型隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)290例患者發(fā)生了HCC。HCC患者中，≥65歲是HCC發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.83，95%CI：1.53～2.18；P＜ 0.000 1）。男性HCC年發(fā)生率高于女性，分別為0.022%、0.004%，原因可能與雌激素可以抑制IL-6產(chǎn)生有關(guān)?；加蠳AFLD的西班牙裔個(gè)體中，HCC的年發(fā)生率（0.029%）高于白人（0.021%）和非裔美國人（0.012%）。

3.2 糖尿病

多項(xiàng)病例對(duì)照和隊(duì)列研究［24-25］證實(shí)了2型糖尿病與NAFLD所致肝硬化患者發(fā)生HCC有顯著的關(guān)聯(lián)。1項(xiàng)對(duì)354例NASH肝硬化患者進(jìn)行47個(gè)月隨訪的研究［26］發(fā)現(xiàn)，30例患者發(fā)生了HCC，糖尿病顯著增加NASH肝硬化患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)（HR=4.2，95%CI：1.2～14.2，P=0.02）。

3.3 肥胖

肥胖可能與HCC的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。SAUNDERS等［27］通過 10項(xiàng)隊(duì)列研究探討肥胖與HCC的關(guān)系，其中有7項(xiàng)發(fā)現(xiàn)了積極的關(guān)聯(lián)（RR=1.4～4.1）。另有HASSAN等［28］的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)成年早期肥胖與HCC的發(fā)展有關(guān)（OR=2.6，95%CI：1.4～4.4，P=0.002）。然而，肥胖并不影響NAFLD相關(guān)HCC的預(yù)后［4］。評(píng)估肥胖時(shí)不應(yīng)該僅關(guān)注體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），內(nèi)臟脂肪堆積可能與NAFLD相關(guān)HCC密切相關(guān)，尤其是在非肥胖人群中。1項(xiàng)歐洲癌癥前瞻性調(diào)查［29］結(jié)果表明，相較于BMI，腰臀比、腹部脂肪沉積更能預(yù)測(cè)NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)生。

3.4 鐵超負(fù)荷

NASH-肝硬化合并HCC患者中存在鐵超負(fù)荷，鐵負(fù)荷增加會(huì)誘發(fā)基因突變或氧化應(yīng)激增加，從而導(dǎo)致壞死、炎癥和HCC的發(fā)生。SORRENTINO等［30］采用半定量方法對(duì)153例NASH相關(guān)肝硬化患者的肝活檢組織進(jìn)行回顧性檢測(cè)，其中51例合并HCC（HCC組），102例無HCC（對(duì)照組），2組在年齡、性別和疾病分期上基線一致。比較肝細(xì)胞鐵負(fù)荷情況結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，HCC組肝臟鐵沉積增加，可見肝臟鐵超載可能與NASH相關(guān)肝硬化患者HCC的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

3.5 吸煙

吸煙通常會(huì)增加HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。1項(xiàng)Meta分析［31］顯示，未戒煙者HCC發(fā)展的合并優(yōu)勢(shì)比為1.55（95%CI：1.46～1.65），已戒煙者為1.39（95%CI：1.26～1.52）。然而，目前尚無研究明確吸煙與NAFLD相關(guān)HCC之間的關(guān)系［32］，但認(rèn)為應(yīng)該建議NAFLD患者停止吸煙。

3.6 飲酒

乙醇在胞質(zhì)中被乙醇脫氫酶氧化成乙醛，乙醛是直接致突變化合物，形成各種蛋白質(zhì)和DNA加合物，促進(jìn)DNA修復(fù)失敗、脂質(zhì)過氧化和線粒體損傷，促進(jìn)HCC的發(fā)生和發(fā)展。另外與飲酒相關(guān)的HCC發(fā)生有關(guān)的關(guān)鍵機(jī)制是氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激促進(jìn)ROS產(chǎn)生，ROS是促進(jìn)NAFLD發(fā)生、發(fā)展和癌變的重要分子［33］。

4 NAFLD相關(guān)HCC的治療與預(yù)后

外科治療是肝癌患者獲得長(zhǎng)期生存的重要手段，主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。肝切除術(shù)包括楔形切除、節(jié)段切除、肝葉切除術(shù)和擴(kuò)展肝切除。切除類型選擇取決于病變的數(shù)量和位置、是否存在肝硬化以及是否能夠保存足夠數(shù)量的殘余肝組織。手術(shù)前需要評(píng)價(jià)肝功能（CTP評(píng)分、MELD評(píng)分、ALBI分級(jí)、ICG實(shí)驗(yàn)等）以及門靜脈壓力。根據(jù)歐洲肝病研究協(xié)會(huì)指南，極早期HCC（單個(gè)腫瘤直徑＜2 cm，無血管侵犯/衛(wèi)星灶，肝功能分類為Child-Pugh評(píng)分A級(jí)）和早期HCC（單個(gè)腫瘤直徑＞2 cm或3個(gè)結(jié)節(jié)直徑＜3 cm，肝功能呈代償期）患者可以從手術(shù)中獲益［34］。2018年，YANG等［35］首次在1項(xiàng)大型多中心研究中比較了NAFLD-HCC與慢性乙型病毒性肝炎（hepatitis B virus，HBV）-HCC的肝切除術(shù)后資料。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與HBV-HCC比較，NAFLD-HCC組患者年齡較大，2型糖尿病、血脂異常、高BMI增多；NAFLDHCC患者腫瘤體積較大（分別為7.2 cm和6.2 cm，P＜0.05），腫瘤分化較差（分別為72.9%和82.4%，P＜ 0.05）；診斷HCC時(shí)沒有肝硬化證據(jù)比例較高（分別為69.8%和27.5%）。而2組術(shù)中失血量、術(shù)中輸血發(fā)生率、圍術(shù)期死亡率和并發(fā)癥的發(fā)生率（術(shù)后肝衰竭，膽道并發(fā)癥，敗血癥，肺、腎、心臟和切口局部并發(fā)癥）比較未見顯著差異。有研究［36］顯示NASH-HCC患者5年生存率為55.2%，而HCV-HCC患者為50.6%；NASH-HCC患者治療后5年復(fù)發(fā)率低于HCV-HCC，分別為69.8%和83.1%。WAKAI等［37］比較不同病因HCC患者的手術(shù)效果發(fā)現(xiàn)，與HCV-HCC和HBV-HCC患者比較，NAFLD-HCC患者的復(fù)發(fā)率低。

肝移植是HCC根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術(shù)切除及消融治療的HCC患者。NAFLD-HCC肝臟移植總體生存率與其他病因肝臟移植相似，但肝移植術(shù)后 NAFLD 復(fù)發(fā)率高達(dá)50%，并且有較高的心血管并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［38］，肝移植術(shù)后仍須有效控制體質(zhì)量和防治糖脂代謝紊亂，從而最大限度降低肝移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率［39］。

5 NAFLD相關(guān)HCC的監(jiān)測(cè)與預(yù)防

NAFLD相關(guān)HCC發(fā)展緩慢，暴露于危險(xiǎn)因素越早，惡性腫瘤的發(fā)病越早，特別是在遺傳易感性背景上的群體。因此，早期識(shí)別高危人群并給予積極監(jiān)測(cè)干預(yù)可有效減輕患者和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。首先，應(yīng)避免危險(xiǎn)因素，從兒童開始預(yù)防肥胖，改變飲食結(jié)構(gòu)和生活方式。其次，密切監(jiān)控高危人群（糖尿病、肥胖、老年男性、飲酒以及存在PNPLA3基因變異的個(gè)體），積極控制血糖，減輕體質(zhì)量和戒酒。另外，臨床實(shí)踐中應(yīng)充分利用無創(chuàng)診斷方法（無創(chuàng)性血清學(xué)評(píng)分的應(yīng)用、彩色多普勒超聲、Fibroscan或者Fibrotouch、血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)等）進(jìn)行早期篩查，若發(fā)現(xiàn)報(bào)警信號(hào)再進(jìn)一步行CT或者M(jìn)RI檢查［40］。

目前，預(yù)防NAFLD-HCC藥物主要包括他汀類藥物、二甲雙胍、阿司匹林等。

他汀類藥物具有抗炎、抗血管生成和抗增殖作用，可有效對(duì)抗由炎癥驅(qū)動(dòng)所導(dǎo)致的癌癥［41］。研究［42］表明，他汀類藥物與HCC風(fēng)險(xiǎn)顯著降低有關(guān)，在亞洲人群中尤其明顯。他汀類藥物還可以改善NAFLD患者血脂異常、降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、降低NAFLD相關(guān)的死亡率［43-44］。

二甲雙胍是降糖藥物，可能是通過激活腺苷酸活化蛋白激酶信號(hào)通路來減少HCC的發(fā)生。1項(xiàng)納入105 495 例2型糖尿病患者的薈萃分析［45］表明，二甲雙胍可以使 HCC風(fēng)險(xiǎn)降低 70%。另1項(xiàng)薈萃分析［46］結(jié)果顯示，使用二甲雙胍的糖尿病患者HCC風(fēng)險(xiǎn)降低了50%，而使用磺脲類藥物或胰島素患者HCC風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，二甲雙胍改善了HCC治療的結(jié)果。1項(xiàng)針對(duì)糖尿病和早期 HCC患者接受射頻消融治療的前瞻性研究［47］發(fā)現(xiàn)，使用二甲雙胍治療的患者死亡率較低?？梢姡贜AFLD/NASH存在的情況下，二甲雙胍仍是糖尿病首選的治療方法。

阿司匹林已被證明能減少T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，減緩肝纖維化的發(fā)展，并能減少小鼠模型中HCC的形成［48］。SIMON等［49］研究表明，每周定期使用至少650 mg阿司匹林與HCC風(fēng)險(xiǎn)降低50%有關(guān)（HR=0.51，95%CI：0.34～0.77），而且這種作用不受他汀類藥物的影響。

6 展望

NAFLD相關(guān)HCC患者通常年齡較大，并伴有多種并發(fā)癥（糖尿病、超重/肥胖、血脂異常和心腦血管疾病等），極大增加了治療的難度和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。NAFLD相關(guān)HCC與代謝異常密切相關(guān)，是目前面臨的重要肝臟健康問題。對(duì)于NAFLD患者應(yīng)進(jìn)行早期生活方式和飲食運(yùn)動(dòng)的指導(dǎo)，對(duì)高危人群應(yīng)進(jìn)行定期篩查和監(jiān)測(cè)，進(jìn)而減少NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)生。