核磁共振波譜與核磁共振彌散張量成像在特發(fā)性震顫述情障礙中的應(yīng)用研究

范亞?wèn)|綜述，賀 娟審校

特發(fā)性震顫(essential tremor，ET)是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，是以4～12 Hz的動(dòng)作性或姿勢(shì)性震顫為主要表現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病[1]，隨病情加重可能嚴(yán)重影響患者的日常生活，越來(lái)越受到人們的重視。核磁共振功能成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技術(shù)發(fā)展迅速，如核磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、核磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)等已成為研究正常人群和臨床人群腦功能、腦結(jié)構(gòu)的寶貴工具，可利用腦核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢測(cè)腦代謝、氧合作用時(shí)的區(qū)域變化、激活時(shí)的血流量[2]，并結(jié)合解剖、影像進(jìn)行活體腦功能區(qū)定位，在ET的診療中也可能扮演著重要角色。而述情障礙是ET中一種較容易被忽視的非運(yùn)動(dòng)癥狀，現(xiàn)就MRS與DTI在ET述情障礙中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ET

ET是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，研究表明，患病率約為0.35%～4%，隨年齡增長(zhǎng)而增加[3]，發(fā)病率呈雙峰形式，以青年后期與成年后期為主，發(fā)病年齡越大的患者臨床進(jìn)展更快、預(yù)后更差[4]，有明顯的家族遺傳傾向。ET的典型臨床特征有運(yùn)動(dòng)性或姿勢(shì)性震顫，雙手為著，也可波及頭部、聲帶等，部分患者飲少量酒后癥狀可減輕或消失，運(yùn)動(dòng)癥狀可表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、平衡障礙、步態(tài)不穩(wěn)等，非運(yùn)動(dòng)癥狀可表現(xiàn)為述情障礙、焦慮、抑郁、認(rèn)知障礙、聽力障礙、睡眠障礙、感覺(jué)障礙等[5]，隨著病情進(jìn)展，會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

近年來(lái)ET越來(lái)越受到重視，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為ET無(wú)明顯病理學(xué)改變，是一種單一癥狀的良性運(yùn)動(dòng)障礙性疾病[6]。最近的研究認(rèn)為ET是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路在其中發(fā)揮重要作用，而震顫作為主要臨床表現(xiàn)，是一種非自愿震蕩運(yùn)動(dòng)，是常見的運(yùn)動(dòng)障礙，小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的振蕩是震顫的一個(gè)病理生理特征[7]。但ET的病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，其發(fā)病機(jī)制仍未特別明確。目前研究表明小腦是ET的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[6]。ET的震顫癥狀與小腦的過(guò)度活動(dòng)直接相關(guān)，這取決于小腦通路內(nèi)的電生理異常[8]，正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)與核磁共振功能成像的相關(guān)研究表明小腦參與了ET的相關(guān)病理生理學(xué)。ET的廣泛臨床特征如震顫、姿勢(shì)障礙、平衡障礙、協(xié)調(diào)缺陷等也表明其起源于小腦[9]。雖然目前有證據(jù)證明小腦參與了ET的發(fā)生，但小腦功能障礙與ET之間的復(fù)雜關(guān)系仍不能完全明確。

中老年人常見的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，除ET外還有帕金森病(Parkinson's disease，PD)，ET是由于小腦浦肯野細(xì)胞丟失，PD是由于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失，ET主要表現(xiàn)為雙上肢震顫為主的孤立性震顫，PD主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)障礙等錐體外系癥狀。ET和PD可能具有一定的相關(guān)性，臨床觀察發(fā)現(xiàn)ET可能發(fā)展為PD，兩種癥狀同時(shí)存在，可能與遺傳、環(huán)境、感染等有關(guān)[10]，當(dāng)ET患者出現(xiàn)嗅覺(jué)減退、震顫部位、形式、頻率發(fā)生變化時(shí)需警惕發(fā)展為PD的可能[11]。與健康人群相比，ET患者發(fā)展為PD的風(fēng)險(xiǎn)增高，應(yīng)該引起重視。

2 述情障礙

述情障礙(alexithymia)又稱為情感表達(dá)不能，被定義為無(wú)法識(shí)別或描述自己或他人所經(jīng)歷的情感，是指在認(rèn)知加工過(guò)程中出現(xiàn)的人類特有的情緒情感加工缺陷[12]。它是一種多維度的人格結(jié)構(gòu)，有三個(gè)主要的方面：①難以識(shí)別一個(gè)人的感覺(jué)并將其與身體感覺(jué)區(qū)分開來(lái)；②難以向他人描述自己的感覺(jué)；③外向型的認(rèn)知風(fēng)格，即注意力的焦點(diǎn)是外部的，對(duì)內(nèi)省沒(méi)什么興趣[13]。涉及注意力、記憶力、執(zhí)行力、語(yǔ)言、行為等領(lǐng)域的述情障礙的研究比較強(qiáng)調(diào)其在認(rèn)知和情感領(lǐng)域的潛在重要性[14]，尤其可能與視空間、執(zhí)行功能相關(guān)[15]。述情障礙屬于心理疾病的一種，與焦慮抑郁密切相關(guān)，有學(xué)者認(rèn)為述情障礙程度越高的患者，焦慮抑郁的程度越高，述情障礙可能是焦慮抑郁的一種狀態(tài)反應(yīng)[16]。還有研究表明，述情障礙患者的生活質(zhì)量會(huì)降低，由此產(chǎn)生的護(hù)理負(fù)擔(dān)也會(huì)增加[17]。

在述情障礙的研究方面，Sengul 等人的研究發(fā)現(xiàn)，ET患者的述情障礙患病率高于正常對(duì)照組，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)患者述情障礙水平越高，抑郁癥狀越嚴(yán)重，兩者具有一定相關(guān)性[18]。在 PD 相關(guān)研究分析中，發(fā)現(xiàn)述情障礙和認(rèn)知功能障礙之間存在顯著相關(guān)，被視為是PD患者認(rèn)知功能下降的一個(gè)重要標(biāo)志，而且述情障礙和生活質(zhì)量顯著相關(guān)，可作為獨(dú)立的參考指標(biāo)[19]。目前研究表明述情障礙和認(rèn)知障礙具有明確相關(guān)性，尤其在執(zhí)行功能障礙和視空間功能障礙方面表現(xiàn)顯著，這可能是由于在神經(jīng)解剖學(xué)方面，兩者具有著共同的病理學(xué)特征[20]。由于 認(rèn)知主要與額葉功能相關(guān)，故考慮述情障礙也可能是由于額葉功能異常所引起。

目前，評(píng)估述情障礙最常用的工具是多倫多述情障礙量表(Toronto alexithymia scale，TAS-20)，Bagby 等人(1994)將TAS-20修訂為20個(gè)條目，3個(gè)維度，袁勇貴等(2003)將 TAS-20修訂成中文版并驗(yàn)證了其具有良好的信度和效度[21]。根據(jù)總分，分?jǐn)?shù)越高表示述情障礙越嚴(yán)重，目前大多數(shù)神經(jīng)影像學(xué)研究都依賴于TAS-20來(lái)評(píng)估述情障礙并闡明神經(jīng)基礎(chǔ)[22]。

葸建利等人[23]的研究發(fā)現(xiàn)，軀體化障礙患者存在述情障礙，同時(shí)其述情障礙與左丘腦生化物質(zhì)代謝異常相關(guān)，患者組左側(cè)丘腦 NAA/Cr 較對(duì)照組減低且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在一定程度上也證實(shí)了ET患者述情障礙與小腦-丘腦-皮質(zhì)受損有關(guān)。

3 MRS

MRS是一種可獲得分子間相互作用的無(wú)創(chuàng)技術(shù)，通過(guò)評(píng)估組織代謝濃度可提供生物特性相關(guān)信息[24]，測(cè)量多在1-H進(jìn)行，以確定代謝物的濃度及動(dòng)力學(xué)[25]，代謝物通過(guò)抑制水及脂肪可豐富信號(hào)，主要包括N-乙酰天冬氨酸、膽堿、肌酸、磷酸肌酸、脂質(zhì)、乳酸、肌醇、谷氨酰胺、谷氨酸等。N-乙酰天冬氨酸(N-acetyl，NAA)反映軸突及神經(jīng)元的完整性，其信號(hào)的降低表明神經(jīng)元的損傷或丟失，可能提示顱腦損傷[25]。膽堿(choline，Cho)是細(xì)胞膜相關(guān)的磷脂的代謝產(chǎn)物之一，與細(xì)胞膜的更新有關(guān)，反映活躍的細(xì)胞增殖，水平升高表明細(xì)胞增生活躍或細(xì)胞膜破裂，可能提示脫髓鞘或惡性腫瘤[25，26]。肌酸(creatine，Cr)是一種相對(duì)穩(wěn)定的代謝物，反映能量系統(tǒng)和細(xì)胞內(nèi)代謝，常作為內(nèi)部參考，水平降低表明組織或主要細(xì)胞死亡[25，26]。在缺氧條件下開始進(jìn)行糖酵解，可觀察到乳酸濃度，提示缺血、缺氧、腫瘤等可能。

MRS作為一種探索新陳代謝的新方法，越來(lái)越多地應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、癲癇、缺血性血管疾病、腫瘤等疾病的臨床研究[27]。良性腫瘤的Cho/Cr較惡性腫瘤更高，考慮與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)[24]，MRS也可為腫瘤的殘留、復(fù)發(fā)、治療、預(yù)后等提供指導(dǎo)。MRS是疾病研究中的一個(gè)重要因素，但考慮到代謝特征僅對(duì)特定疾病有特異性，必須結(jié)合臨床癥狀、解剖等進(jìn)行分析。

神經(jīng)退行性病變?nèi)绨柎暮Ｄ?、額顳葉癡呆、多系統(tǒng)萎縮、PD等，均發(fā)現(xiàn)NAA的減少，目前研究?jī)A向于ET為一種神經(jīng)退行性病變，MRS對(duì)ET的診療也有重要意義。目前小腦-丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)震蕩學(xué)說(shuō)和神經(jīng)退行性病變已成為目前ET研究的主流觀點(diǎn)[28]，在影像學(xué)方面也有一定的證實(shí)。

2003年P(guān)agan等人的研究發(fā)現(xiàn)ET患者小腦半球NAA/Cr、NAA/Cho較健康對(duì)照組減低[29]，雖然MR檢查采用的是1.5T核磁共振儀，但該研究結(jié)果在一定意義上也可以說(shuō)明小腦半球神經(jīng)元細(xì)胞或突觸數(shù)量的異常。2009年劉佳、沈加林等人[30]的研究采用3.0T核磁共振儀，得出ET組震顫癥狀明顯側(cè)的同側(cè)小腦皮質(zhì)NAA/Cr較對(duì)照組減低，支持ET患者存在小腦結(jié)構(gòu)、功能上的異常改變。2010年吳佩軍、王騏等人[31]采用3.0T 1H-MRS技術(shù)探討ET患者雙側(cè)丘腦的代謝變化，發(fā)現(xiàn)ET患者雙側(cè)丘腦NAA/Cr較對(duì)照組增高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元損傷丟失現(xiàn)象，有關(guān)MRS在ET中的應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。

4 DTI

DTI是一種核磁共振成像技術(shù)，通過(guò)測(cè)量腦白質(zhì)纖維束中的水分子在磁場(chǎng)各個(gè)方向運(yùn)動(dòng)的差異進(jìn)行重建成像[32]，用于檢測(cè)大腦微觀結(jié)構(gòu)變化，可使用基于感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)的方法進(jìn)行評(píng)估[33]，評(píng)估參數(shù)有各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)、平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)、徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity，RD)、軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity，AD)等ROI包括小腦、丘腦、額葉、蒼白球、殼核等[34]。

ET患者的小腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生了重大變化，神經(jīng)退行性病變也可能影響白質(zhì)結(jié)構(gòu)，最近研究發(fā)現(xiàn)ET震顫持續(xù)時(shí)間與白質(zhì)完整性受損有關(guān)，白質(zhì)異常與震顫嚴(yán)重程度相關(guān)，白質(zhì)纖維受損可反應(yīng)疾病的神經(jīng)病理，DTI的參數(shù)可反應(yīng)腦白質(zhì)纖維束微觀結(jié)構(gòu)上的完整性，F(xiàn)A值降低通常表明神經(jīng)病變。在腦白質(zhì)中，F(xiàn)A值和纖維致密性、髓鞘完整性均表現(xiàn)為正相關(guān)[35]。既往研究也表明FA值可以敏感地反映神經(jīng)細(xì)胞膜和纖維髓鞘的完整性以及白質(zhì)結(jié)構(gòu)的排列情況，F(xiàn)A值的降低可提示細(xì)胞髓鞘和軸突的完整性受到破壞。也表明了該處白質(zhì)纖維排列和結(jié)構(gòu)紊亂，從而使局部組織各向異性減低和FA值下降[36]。

在對(duì)ET患者皮質(zhì)DTI的研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)額頂白質(zhì)的MD和ACD較對(duì)照組顯著提高。并且在雙側(cè)大腦半球，丘腦，腦干和小腦半球白質(zhì)中可見到軸擴(kuò)散性增加。該研究為ET患者腦和小腦白質(zhì)纖維的軸突崩解提供了證據(jù)。這也同時(shí)進(jìn)一步證實(shí)了ET的發(fā)生與皮質(zhì)-丘腦-小腦網(wǎng)絡(luò)通路受損有關(guān)。

在DTI對(duì)ET的非運(yùn)動(dòng)癥狀的研究發(fā)現(xiàn)，ET伴有認(rèn)知障礙患者的雙側(cè)額葉MD，RD和AD值較高，還發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能與額葉白質(zhì)、扣帶、前丘腦放射和小腦后葉的DTI測(cè)量值有關(guān)；視空間功能與右頂枕葉的FA值相關(guān)；視覺(jué)語(yǔ)言記憶與前丘腦放射、下縱束、下束以及小腦后葉的FA值相關(guān)[37]。這提示ET患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的產(chǎn)生與神經(jīng)心理因素和額葉功能障礙有關(guān)，并且在神經(jīng)心理學(xué)模式下，已經(jīng)觀察到患者存在額皮質(zhì)下回路及小腦的破壞，因此可以推斷ET患者的認(rèn)知功能障礙可能與皮質(zhì)-小腦回路功能異常有關(guān)。

ET患者發(fā)生認(rèn)知障礙甚至癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加，小腦被認(rèn)為參與ET的發(fā)病，而該區(qū)域在一定程度上也參與了認(rèn)知功能，并與邊緣結(jié)構(gòu)有連接，但腦退化并不局限于小腦[38]。ET患者隨病情進(jìn)展可能出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為語(yǔ)言、執(zhí)行能力、注意力、視覺(jué)空間能力等功能的下降[39]，注意力和語(yǔ)言受病情嚴(yán)重程度影響最為嚴(yán)重[38]。fMRI已檢測(cè)到與認(rèn)知功能障礙有關(guān)的靜息網(wǎng)絡(luò)的異常連接，DTI可檢測(cè)ET蛋白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化，而白質(zhì)變化可能參與了ET認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制[39]。述情障礙作為ET的一種非運(yùn)動(dòng)癥狀，和認(rèn)知功能密切相關(guān)，進(jìn)而可以通過(guò)DTI觀察ET患者的述情障礙，以便探究?jī)烧咧g的聯(lián)系。

5 小 結(jié)

ET是一種常見的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，小腦-丘腦-額葉環(huán)路已成為發(fā)病機(jī)制的主流學(xué)說(shuō)，患者的遠(yuǎn)期壽命雖然不會(huì)受到影響，但其生活質(zhì)量會(huì)大大降低，而述情障礙作為一種容易被忽視的非運(yùn)動(dòng)癥狀，與認(rèn)知功能障礙、抑郁等密切相關(guān)，應(yīng)該受到更多的關(guān)注。MRS、DTI作為新型功能核磁，可以探究患者腦內(nèi)代謝、微觀結(jié)構(gòu)的變化，進(jìn)而為ET的發(fā)病機(jī)制、非運(yùn)動(dòng)癥狀的研究提供可靠的影像學(xué)支持。但MRS、DTI在ET的發(fā)病、述情障礙中扮演了怎樣具體的角色，還需要進(jìn)一步挖掘。