中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉菌感染相關(guān)腦梗死病例1例報(bào)告

林彩秀，楊 卉，張 灝

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)真菌感染多發(fā)生于免疫缺陷的患者，在免疫功能正常人群中相對(duì)少見。CNS真菌感染的臨床表現(xiàn)常無特異性，常見癥狀包括頭痛、發(fā)熱、精神狀態(tài)改變、局灶性神經(jīng)功能缺損、癲癇等，僅通過臨床表現(xiàn)及影像檢查表現(xiàn)容易誤診、漏診[1]。本文報(bào)道1例免疫功能正常的年輕女性出現(xiàn)反復(fù)腦梗死伴有發(fā)熱，經(jīng)腦脊液高通量測(cè)序證實(shí)存在CNS曲霉菌感染，臨床罕見，我們?cè)诖朔窒泶瞬±栽黾訉?duì)CNS曲霉菌感染的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者，女性，35歲，急性起病，因“左側(cè)肢體無力伴發(fā)熱4 d” 2020年8月7日入住我院神經(jīng)內(nèi)科?；颊呷朐? d前無明顯誘因下出現(xiàn)左側(cè)肢體無力，步態(tài)不穩(wěn)，言語含糊，伴發(fā)熱，最高38.3 ℃，無畏寒寒戰(zhàn)，并感全腦持續(xù)性脹痛，程度不劇，無惡心嘔吐，在家休息后無好轉(zhuǎn)，遂來我院就診。

既往史：患者2013年11月曾因頭痛頭暈發(fā)現(xiàn)左側(cè)前顱底、額葉占位性病變(見圖1A～圖1D)，術(shù)后病理提示“真菌性肉芽腫、隱球菌考慮”，術(shù)后查腦脊液常規(guī)生化正常，培養(yǎng)無陽性真菌培養(yǎng)結(jié)果，予伏立康唑抗真菌治療3 m。術(shù)后5 m(2014年4月)，患者因頭痛嘔吐就診，查頭部CT考慮急性腦積水，立即予行左側(cè)三角區(qū)側(cè)腦室-腹腔分流術(shù)，出院后患者繼續(xù)伏立康唑膠囊抗真菌治療，療程約3～4 m停藥；2015年7月，患者因左側(cè)面部麻木就診，查頭部MRI增強(qiáng)提示：左側(cè)額葉軟化灶，對(duì)比2013年12月30日MR老片無明顯異常強(qiáng)化灶，左側(cè)海綿竇旁占位性病變，真菌性病變復(fù)發(fā)可能(見圖2A)，予伏立康唑治療后患者左側(cè)面部麻木好轉(zhuǎn)，3 m后(2015年10月)復(fù)查頭部MRI增強(qiáng)對(duì)比前片(2015年7月)MRI，左側(cè)海綿竇旁未見明顯占位病變(見圖2B)，提示抗真菌治療有效，考慮難治性隱球菌病，延長(zhǎng)抗真菌治療總療程約9 m。隨后患者定期復(fù)查，至2017年，患者再次出現(xiàn)頭痛頭暈、發(fā)熱，服用氟立康唑癥狀迅速好轉(zhuǎn)，后因惡心嘔吐自行停藥?；颊叻裾J(rèn)高血壓、糖尿病及家族史，否認(rèn)抽煙酗酒。

左側(cè)額底部結(jié)節(jié)樣異常信號(hào)灶，強(qiáng)化均勻，病變周圍環(huán)繞聚集呈簇的點(diǎn)狀、小結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化信號(hào)，呈環(huán)礁樣改變。左側(cè)篩竇內(nèi)充滿軟組織影，病灶伴異常強(qiáng)化，強(qiáng)化程度與顱內(nèi)深部病變一致(圖D紅色箭頭)

2015年7月頭部核磁共振增強(qiáng)提示左側(cè)海綿竇區(qū)占位性病變，并有左側(cè)篩竇內(nèi)異常信號(hào)影(A)；經(jīng)氟立康唑治療后，2015年10月復(fù)查頭部MRI，左側(cè)海綿竇區(qū)占位性病變消失，左側(cè)篩竇內(nèi)病灶縮小(B)

入院查體：體溫37.9 ℃，神清，言語稍含糊，雙側(cè)瞳孔0.3 cm，對(duì)光反射靈敏，眼球活動(dòng)自如，無視野缺損，瞳孔等大同圓，無眼瞼下垂，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中，左側(cè)肢體肌力4級(jí)，右側(cè)肢體肌力5級(jí)，左側(cè)偏身淺感覺減退，左側(cè)病理征陽性、右側(cè)陰性。頸無抵抗，克氏征、布氏征陰性；內(nèi)科查體無殊。

輔助檢查：血液常規(guī)、生化、免疫功能、自身抗體、血管炎抗體、抗磷脂抗體、腫瘤指標(biāo)、甲狀腺功能均無殊；血液侵襲性真菌感染G+GM試驗(yàn)陰性；血液隱球菌抗原檢測(cè)陰性；頭部MRI增強(qiáng)提示右側(cè)腦干長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2，DWI彌散受限，ADC低信號(hào)；左側(cè)額葉、顳葉軟化灶；左側(cè)側(cè)腦室前角、體部局部腦室壁粘連伴腦積水表現(xiàn)(見圖3A、圖3B)。患者肺部CT、心超、心電圖、頭頸部CTA均無異常(見圖3C)；腰椎穿刺提示腦脊液壓力130 mmH2O，無色透明，潘氏試驗(yàn)+，腦脊液紅細(xì)胞5/μl，腦脊液有核細(xì)胞 105/μl，中性粒細(xì)胞3%，淋巴細(xì)胞93%，單核細(xì)胞4%；蛋白69.90 mg/dl，葡萄糖及氯化物正常；住院期間3次復(fù)查腦脊液隱球菌抗原檢測(cè)均為陰性，培養(yǎng)無細(xì)菌、真菌生長(zhǎng)；2020年8月25日送腦脊液至華大基因進(jìn)行微生物高通量測(cè)序，提示曲霉菌屬感染(腦脊液拷貝數(shù)430，血液拷貝數(shù)18)。

患者2020年8月20日頭部核磁共振提示右側(cè)腦橋T2高信號(hào)(A)，彌散受限(B)；頭部血管增強(qiáng)未見明顯異常(C)；右側(cè)蝶竇區(qū)T2高信號(hào)伴強(qiáng)化(A和D)；T2序列可見右側(cè)鼻甲增厚、右側(cè)上頜竇內(nèi)高信號(hào)影(E)；2021年頭部CT示右側(cè)小腦低密度影(F)

治療上，入院初時(shí)考慮患者為隱球菌感染復(fù)發(fā)，我們?cè)褂脙尚悦顾谺靜滴緩慢加量進(jìn)行抗真菌治療，用藥10余天患者出現(xiàn)嚴(yán)重且頑固的低鉀血癥，無奈停用，考慮曲霉菌感染后重新使用氟立康唑?；颊叱鲈簳r(shí)，無發(fā)熱，肌力基本恢復(fù)正常；囑出院后繼續(xù)氟立康唑抗真菌治療。出院后1 m復(fù)查腰穿提示：腦脊液有核細(xì)胞30/μl，中性粒細(xì)胞15%，淋巴細(xì)胞80%，蛋白55 mg/dl，葡萄糖及氯化物正常，提示抗真菌有效。

患者出院后繼續(xù)用藥2 m余自行停藥，出院7 m后(2021年4月)，患者再次因發(fā)熱頭暈伴步態(tài)不穩(wěn)入院，查體發(fā)現(xiàn)患者言語含糊，左側(cè)上肢肌力4級(jí)，左下肢肌力5-級(jí)，右側(cè)肢體肌力5級(jí)，左巴氏征(+)、右側(cè)巴氏征(-)，共濟(jì)失調(diào)步態(tài)，頭部CT提示右側(cè)小腦低密度區(qū)，梗死考慮(見圖3F)?；颊邿o腦梗死相關(guān)危險(xiǎn)因素，但1 y來反復(fù)出現(xiàn)腦梗死，并且伴有發(fā)熱癥狀，病因上考慮曲霉菌感染相關(guān)，遂再次予氟立康唑口服治療，此次出院時(shí)患者左側(cè)肢體活動(dòng)不利，左側(cè)上肢肌力4級(jí)，左下肢肌力5-級(jí)。

2 討 論

此例患者2013年因頭痛發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)占位，病理報(bào)告提示隱球菌性可能，該患者經(jīng)手術(shù)聯(lián)合氟立康唑治療后患者癥狀迅速好轉(zhuǎn)，腦脊液檢查未見異常，提示氟立康唑治療有效。術(shù)后18 m患者出現(xiàn)面部麻木癥狀，MRI提示左側(cè)海綿竇旁病灶復(fù)發(fā)，當(dāng)時(shí)考慮難治性隱球菌病，抗真菌治療后患者顱內(nèi)病灶很快轉(zhuǎn)陰。我們?cè)诨颊邚?fù)發(fā)后延長(zhǎng)抗真菌療程至9 m，但在停藥1 y后患者再次出現(xiàn)頭痛發(fā)熱，重新使用抗真菌治療則頭痛發(fā)熱好轉(zhuǎn)，說明患者顱內(nèi)始終有真菌活躍?；颊?020年突發(fā)右側(cè)腦干梗死并伴有發(fā)熱，結(jié)合患者既往隱球菌感染病史，我們起初懷疑為隱球菌感染相關(guān)，并多次進(jìn)行腦脊液隱球菌抗原檢測(cè)及真菌培養(yǎng)。然而，該患者住院期間多次腰穿，隱球菌抗原檢測(cè)結(jié)果均陰性，最終經(jīng)腦脊液微生物二代測(cè)序(Next-generation sequencing technology，NGS)證實(shí)患者存在顱內(nèi)曲霉菌感染，提示該患者為曲霉菌感染相關(guān)的腦梗死。

這樣一位免疫功能正常的年輕女性，感染CNS曲霉菌罕見。CNS感染的主要來源則是鼻竇，約占60%～70%，另外可來源于肺部曲霉菌、腦外傷及腦部手術(shù)。該患者全身檢查沒有提示其他部位的真菌感染表現(xiàn)，否認(rèn)鼻竇病史，但從2013年術(shù)前頭部MRI冠狀位上可以發(fā)現(xiàn)，患者左側(cè)篩竇內(nèi)充滿軟組織影，并延伸至左側(cè)額底部的半橢圓形病灶，病灶伴異常強(qiáng)化(見圖1D)，此次因腦梗死入院時(shí)的頭部MRI可見右側(cè)蝶竇區(qū)異常信號(hào)影伴強(qiáng)化(見圖3A和D)，右側(cè)鼻甲增厚并有右側(cè)上頜竇炎癥表現(xiàn)(見圖3E)，所以該患者最可能的曲霉菌來源是鼻竇。

CNS真菌感染主要累及免疫功能受損的患者，比如艾滋病患者、移植受者、接受化療或激素治療的免疫抑制患者以及其他慢性病患者。最常見的CNS真菌感染是隱球菌，侵襲性隱球菌感染CNS受累的發(fā)生率為67%～84%；侵襲性曲霉病CNS受累的發(fā)生率則很低，約為4%～6%[1]。CNS隱球菌感染通常為腦膜炎，臨床表現(xiàn)為難以忍受的劇烈頭痛、發(fā)熱、精神狀態(tài)改變等，隱球菌性肉芽腫非常罕見。與之相反，顱內(nèi)曲霉菌感染形式中，實(shí)質(zhì)占位比腦膜炎更加常見，顱內(nèi)曲霉菌感染臨床表現(xiàn)通常是非特異性的，最常見的癥狀是發(fā)熱(45%～50%)、頭痛(60%)、局灶性神經(jīng)功能缺損(50%)、癲癇(25%)等[1]。曲霉菌均有侵犯血管性，從而引起腦梗死和(或)動(dòng)脈瘤[2]。曲霉具有血管侵襲性是因?yàn)樗梢援a(chǎn)生一種彈性蛋白酶，消化動(dòng)脈壁中的彈性蛋白。菌絲穿過血管壁，使血管壁變薄形成動(dòng)脈瘤，動(dòng)脈瘤破裂即會(huì)出現(xiàn)致死性的嚴(yán)重出血[3]，有時(shí)菌絲進(jìn)入管腔會(huì)導(dǎo)致血栓形成和菌絲塊栓塞[4]。曲霉菌感染并發(fā)腦卒中大多預(yù)后不佳，目前已有的個(gè)案報(bào)道多在尸檢中證實(shí)[4～6]。與曲霉菌相比，繼發(fā)于隱球菌感染的腦卒中則非常少見。本案例中患者的病史包括顱內(nèi)占位性病變、反復(fù)的頭痛發(fā)熱癥狀、對(duì)氟立康唑治療敏感以及兩次腦血管病事件，結(jié)合上述兩種真菌感染的不同疾病表現(xiàn)特點(diǎn)，我們懷疑患者最初的顱內(nèi)占位性病變就是顱內(nèi)曲霉菌感染所致，很遺憾的是，我們無法獲得患者既往手術(shù)后病理進(jìn)一步明確。CNS曲霉菌感染預(yù)后不佳，曲霉菌感染并發(fā)腦梗死罕見且預(yù)后不佳，目前國(guó)外報(bào)道的大部分病例只能在死后尸檢中證實(shí)為曲霉菌侵入患者顱內(nèi)大血管腔內(nèi)導(dǎo)致閉塞[4～6]。僅有1例88歲老年男性，因?yàn)樽髠?cè)大腦中動(dòng)脈閉塞腦梗死急性入院，并有機(jī)會(huì)進(jìn)行了機(jī)械取栓術(shù)，血栓病理提示曲霉菌感染，但術(shù)后血管再次閉塞了[7]。我們這例患者兩次腦梗死均未累及顱內(nèi)大血管主干，這可能是她預(yù)后相對(duì)較好的原因，也同時(shí)給腦梗死病因的診斷增加了難度。

顱內(nèi)曲霉菌感染的診斷極有挑戰(zhàn)性，單從癥狀及影像角度診斷孤立的顱內(nèi)曲霉菌感染是非常困難的。CNS曲霉菌感染的確診需要無菌組織的培養(yǎng)或病理結(jié)果，對(duì)類似本案例中的血管侵襲性霉菌病的患者，組織活檢并不適用，而腦脊液的涂片及培養(yǎng)很難做出陽性結(jié)果。一篇系統(tǒng)性綜述中整理的34例確診病例中，腦脊液和血培養(yǎng)陽性率僅有3例[8]。高通量測(cè)序技術(shù)，即第二代測(cè)序方法NGS是基于PCR和基因芯片發(fā)展而來的DNA測(cè)序技術(shù)，目前在鑒定膿毒癥或感染性休克患者血漿樣本中的病原體以及診斷侵襲性真菌病方面的價(jià)值已經(jīng)被證實(shí)[9]。有小樣本研究顯示，NGS在CNS曲霉菌感染診斷的敏感性、特異性分別為80%和79.3%[10]。由于真菌核酸提取難度較大，目前認(rèn)為NGS真菌陽性報(bào)告就應(yīng)該考慮其致病[11]。

CNS曲霉菌感染，臨床表現(xiàn)均沒有特異性，而預(yù)后不佳。對(duì)本病例中這樣的腦梗死患者，在進(jìn)行腦梗死病因?qū)W鑒別時(shí)，不能遺漏曲霉菌感染相關(guān)的腦卒中。早期的及時(shí)診斷和適當(dāng)?shù)闹委煂?duì)于改善臨床結(jié)果至關(guān)重要。迄今為止，CNS隱球菌及曲霉菌感染的診斷仍有許多問題需要解決，NGS作為一項(xiàng)新技術(shù)充滿前景，可以彌補(bǔ)傳統(tǒng) CNS 感染診斷方法的局限性，尤其是對(duì)于病因不明、經(jīng)驗(yàn)治療效果不佳、重癥、免疫缺陷(抑制)的腦炎、腦膜炎和腦膿腫患者，建議送檢腦脊液NGS。