以廣泛皮質(zhì)病變?yōu)樘攸c的神經(jīng)梅毒1例并文獻復(fù)習(xí)

宮 林，孫佳慧，叢樹艷

神經(jīng)梅毒是由梅毒螺旋體侵犯神經(jīng)系統(tǒng)(包括大腦、腦膜、脊髓以及周圍神經(jīng)等)所引起的疾病，其臨床癥狀及影像學(xué)的表現(xiàn)復(fù)雜多樣，臨床上極易誤診漏診，但若早期確診并治療，總體預(yù)后良好?，F(xiàn)報道就診于我院的1例以廣泛皮質(zhì)病變?yōu)樘攸c的神經(jīng)梅毒患者的診治經(jīng)過并復(fù)習(xí)文獻。

1 病例資料

患者，男，49歲。以“突發(fā)意識不清伴抽搐4 h”為主訴于2021年10月21日入院?；颊呷朐寒?dāng)天晨起后無明顯誘因突發(fā)意識不清，表現(xiàn)為雙眼直視、呼喚無反應(yīng)，隨即出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為雙眼緊閉，口吐白沫，雙上肢屈曲抖動，雙下肢伸直，伴有尿失禁，無舌咬傷，持續(xù)約2 min后抽搐停止，但意識未恢復(fù)，故就診于我院卒中急診，予以靜脈溶栓、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)及脫水降顱壓治療，3 h后患者意識恢復(fù)，呼喚有反應(yīng)，簡單問答尚可，四肢活動自如。次日患者再次發(fā)作抽搐，表現(xiàn)同前，收入我科進一步診治。否認(rèn)既往高血壓、糖尿病、心臟病等病史。否認(rèn)手術(shù)外傷輸血史，否認(rèn)疫區(qū)停留居住史。吸煙20 y，10根/d，飲酒20 y，2兩白酒/d。否認(rèn)不潔性生活史，否認(rèn)毒物接觸史。否認(rèn)食物及藥物過敏史。否認(rèn)癲癇及特殊家族遺傳史。

診斷與治療過程 (1)體格檢查：體溫36.5 ℃，血壓130/80 mmHg，心率80 次/min，呼吸18 次/min。心肺腹均未見異常。神經(jīng)科查體：嗜睡，反應(yīng)慢，簡單對答基本準(zhǔn)確，時間定向力、空間定向力正常，近記憶力差，計算力差，四肢肌力4級，余查體未見異常。(2)實驗室檢查：入院時血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)12.68×109/L[(3.50～9.50)×109/L]、中性粒細(xì)胞百分比86.1%(40%～75%)，C反應(yīng)蛋白為135 mg/L(0～3.50 mg/L)。凝血五項 D-二聚體800 μg/L(<200 μg/L)。同型半胱氨酸20.66 μmol/L(5～15 μmol/L)。甲功、維生素B12、血脂、血清離子指標(biāo)均在正常值范圍內(nèi)。心(心電圖、心臟彩超、左心功能)、肺(胸部平掃)、腹(腹CT)均未見明顯異常，肝、腎功能指標(biāo)未見明顯異常。風(fēng)濕免疫相關(guān)指標(biāo)均為陰性。梅毒快速血漿反應(yīng)素試驗(RPR)陽性反應(yīng)(1∶64)；血清梅毒螺旋體抗體22.64 s/co。腰椎穿刺腦脊液常規(guī)檢查：外觀無色、透明，壓力為110 mmH2O，白細(xì)胞31×106/L；糖3.23 mmol/L；氯120.4 mmol/L；蛋白0.848 g/L；腦脊液一般細(xì)菌、結(jié)核桿菌、隱球菌涂片均為陰性；腦脊液副腫瘤性和自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測均呈陰性；梅毒螺旋體特異性抗體定性(TPPA) 陽性，梅毒TRUST半定量(TRUST Titer) 陰性；(3)腦電圖檢查：未見異常癲癇波。(4)影像學(xué)檢查：入院4 d頭部MRI顯示，右側(cè)額頂枕葉及海馬等廣泛皮質(zhì)及近皮質(zhì)處多發(fā)條狀長T1(見圖1)長T2(見圖2)信號影，F(xiàn)LAIR序列呈高信號(見圖3)，腦回腫脹；DWI見彌散受限高信號影(見圖4)。頭頸聯(lián)合CTA顯示雙側(cè)腦室旁、基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心見小低密度影，腦干密度欠均勻。顱內(nèi)顱外段腦血管均未見明顯狹窄。肺部平掃、上腹下腹盆腔平掃均未見明顯異常。臨床診斷：神經(jīng)梅毒，癥狀性癲癇。予以青霉素鈉注射劑400 萬U/次，每隔4 h一次，靜脈滴注治療14 d；左乙拉西坦片0.5 g每天兩次口服；后續(xù)以芐星青霉素240 萬U，肌內(nèi)注射，每周1次，連用3次。出院 6 m后電話隨訪，患者癲癇未再次發(fā)作，遺留反應(yīng)慢、近記憶力減退，簡易智力狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)26分。

圖1 T1示右側(cè)額頂枕葉及海馬等廣泛皮質(zhì)及近皮質(zhì)處多發(fā)條狀低信號

圖2 T2示右側(cè)額頂枕葉及海馬等廣泛皮質(zhì)及近皮質(zhì)處多發(fā)條狀高信號

圖3 FLAIR序列呈高信號，腦回腫脹

圖4 DWI見彌散受限高信號影

2 討 論

神經(jīng)梅毒是由梅毒螺旋體侵犯神經(jīng)系統(tǒng)(包括大腦、腦膜、脊髓以及周圍神經(jīng)等)所引起的疾病，是機體感染梅毒后的晚期表現(xiàn)，但已有證據(jù)表明，梅毒患者在病程的任何階段均可進展至神經(jīng)梅毒[1]，未經(jīng)治療的梅毒患者最終出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀高達30%以上[2]。近年來，神經(jīng)梅毒的發(fā)病率逐漸增加，潛伏期較前明顯縮短[3]。神經(jīng)梅毒分為無癥狀型、腦膜炎型、腦脊膜血管型、腦實質(zhì)型(脊髓癆和麻痹性癡呆)以及樹膠樣腫型，其中以無癥狀型神經(jīng)梅毒最常見[4]。根據(jù)該患者的臨床表現(xiàn)、體征及相關(guān)檢查，可歸類于腦脊膜血管型，該型約占10%～15%[4]，通常在初次感染后的1～10 y發(fā)生[2]。

神經(jīng)梅毒的臨床癥狀以多態(tài)性為特征，被稱為“偉大的模仿者”，早期癥狀包括頭痛、視力模糊、惡心和嘔吐等，晚期癥狀包括卒中樣發(fā)作、癡呆和尿便失禁等，但臨床上不同時期的癥狀經(jīng)常重疊。既往報道，認(rèn)知障礙和精神異常是神經(jīng)梅毒最常見的臨床癥狀[3]，而癲癇的發(fā)生率僅占8.7%～60%[4～6]，以全面性發(fā)作為主[7，8]，以癲癇起病的則更為少見，有中國學(xué)者報道了以癲癇為首發(fā)癥狀的病例占7.1%(8/112)[9]，這與Tong等人的研究結(jié)果7.7%(13/169)相近[8]。神經(jīng)梅毒患者癲癇發(fā)作可能與大腦皮質(zhì)損害有關(guān)，機制可能為感染所致的血管炎和主動脈瘤等[4]。此患者以癲癇為首發(fā)癥狀，頭頸聯(lián)合CTA顯示雙側(cè)腦室旁、基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心見小低密度影，腦干密度欠均勻，故初期誤診為急性腦梗死。這警示我們，臨床上以癲癇為首發(fā)癥狀的中年男性，無腦血管病相關(guān)的危險因素，且影像提示大腦皮質(zhì)損害的病例，要常規(guī)篩查梅毒這一病因。

神經(jīng)梅毒影像學(xué)表現(xiàn)多樣，無特異性，多個研究提示以腦萎縮最為常見[2，5，9，10]，受累部位主要位于大腦前、中動脈供血區(qū)[2，4，5，11]，可能與前循環(huán)供血量占比較大有關(guān)，尸檢結(jié)果也發(fā)現(xiàn)腦萎縮普遍存在[12]。Russouw等人的研究表明存在大腦皮質(zhì)損害的神經(jīng)梅毒患者占45%(9/20)，而累及多個腦葉的廣泛皮質(zhì)損害的神經(jīng)梅毒患者僅占10%(2/20)[13]。Bash的團隊發(fā)現(xiàn)約25%的神經(jīng)梅毒患者出現(xiàn)皮質(zhì)及皮質(zhì)下病灶[14]。還有中國學(xué)者也發(fā)現(xiàn)病變呈大片狀，累及多個腦葉的神經(jīng)梅毒患者占23%(3/13)[15]。腦脊膜血管型最常見的影像學(xué)表現(xiàn)是腦梗死，以深部白質(zhì)受累常見，廣泛皮質(zhì)受累的腦脊膜血管型神經(jīng)梅毒患者僅占7%(1/14)[16]。有文獻表明顳葉病變對神經(jīng)梅毒的診斷有重要意義，主要指病變波及邊緣系統(tǒng)，雙側(cè)海馬受累嚴(yán)重，F(xiàn)LAIR成像對其最為敏感[17]，表現(xiàn)為異常高信號，可能與神經(jīng)膠質(zhì)增生有關(guān)，而膠質(zhì)增生的存在可能繼發(fā)于病毒感染引起的小血管缺血變化。T2WI呈高信號，表示水腫，其原因包括：由于腦血管的血-腦屏障通透性增加從而導(dǎo)致血管源性水腫；由于腦實質(zhì)缺氧和炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫[15]。本病例患者的頭部核磁共振表現(xiàn)為額頂葉及海馬處病灶，病灶范圍彌漫，累及廣泛皮質(zhì)及皮質(zhì)下，且未見明顯腦萎縮，為臨床診斷增加了困難。但結(jié)合腦脊液TPPA陽性、經(jīng)大劑量青霉素系統(tǒng)治療后患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，可明確診斷為神經(jīng)梅毒。

梅毒的血清學(xué)試驗分為密螺旋體抗原和非密螺旋體抗原試驗[11]，前者通常是定性的[1]，包括腦脊液熒光螺旋體抗體吸收試驗(FTA-ABS)和梅毒螺旋體顆粒凝集試驗(TPPA)等，后者包括性病研究實驗室試驗(VDRL)、快速血漿反應(yīng)素試驗(RPR)、甲苯胺紅不加熱血清學(xué)試驗(TRUST)等。密螺旋體抗體IgM和IgG分別在2 w和4 w后產(chǎn)生[18]，密螺旋體抗體一旦產(chǎn)生，通常會終生保持活性，因此，常用來篩查神經(jīng)梅毒[11]。非密螺旋體抗體約在6 w后出現(xiàn)陽性，其滴度與病毒活躍性相關(guān)，用于評估疾病發(fā)展動態(tài)和治療效果[18]。目前國內(nèi)神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)遵循《梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原體感染診療指南(2020年)》[19]，應(yīng)同時符合神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀、體征以及實驗室檢查：(1)腦脊液中白細(xì)胞計數(shù)≥5×106/L(合并HIV 感染者，白細(xì)胞計數(shù)常>20×106/L)，蛋白量>0.5 g/L，且無其他引起這些異常的原因；(2)FTA-ABS和(或)VDRL陽性。在沒有條件做FTA-ABS和VDRL 的情況下，可以用TPPA和RPR/TRUST替代，而極少數(shù)晚期患者的非梅毒螺旋體血清學(xué)試驗可陰性。該患者為中年男性，以癲癇起病，無腦血管病的相關(guān)危險因素，血清學(xué)梅毒抗體(+)，腦脊液中白細(xì)胞 31×106/L，蛋白 0.848 g/L，TPPA陽性，TRUST陰性，故神經(jīng)梅毒診斷成立。

根據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心2015年推薦的神經(jīng)梅毒治療方案[20]：水劑青霉素1800 萬～2400 萬U/d靜脈滴注，300 萬～400 萬U/次，每4 h 1次，共10～14 d，或普魯卡因青霉素240 萬U肌內(nèi)注射，每日1次，同時口服丙磺舒0.5 g/次，每日4次，共10～14 d。上述治療方案結(jié)束以后再用芐星青霉素240 萬U，肌內(nèi)注射，每周1次，連用3次。若青霉素過敏，可用頭孢曲松鈉等其他抗生素替代治療，但目前所有替代藥物還不能完全達到青霉素的良好治療效果。吉海反應(yīng)(Jarisch-Herxheimer)也稱梅毒療后劇增反應(yīng)，多發(fā)生于抗梅毒藥物首次治療后的數(shù)小時，表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、惡心、心悸等。為避免青霉素大劑量沖擊療法后發(fā)生吉海反應(yīng)，可在靜脈滴注青霉素前1 d服用潑尼松片10 mg/次，2 次/d，連續(xù)3 d。足量足療程治療結(jié)束后建議每6 m復(fù)查腦脊液，直至化驗檢查正常。有報道稱腦脊液中蛋白的恢復(fù)速度可能比其他指標(biāo)慢[11]。目前梅毒疫苗正在研發(fā)追蹤中[21]。

綜上所述，神經(jīng)梅毒分型交叉重疊，臨床癥狀非特異，影像學(xué)表現(xiàn)不典型，誤診漏診率高，故在排除其他疾病后要考慮神經(jīng)梅毒的可能性。對廣泛皮質(zhì)損害的中年男性患者，應(yīng)常規(guī)篩查梅毒試驗，從而做到早期診斷及治療。