系統(tǒng)性紅斑狼瘡肺動脈高壓無創(chuàng)影像學(xué)研究現(xiàn)狀與進展

譚運擇 智琲琲 王清清 羅松 蔡軍

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)放射診斷科，江蘇 南京 210000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以多器官系統(tǒng)受累，多種自身抗體陽性為主要特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病[1]。亞洲人尤其是亞洲女性的患病率相對其他種族較高[2]。肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是SLE嚴重的并發(fā)癥之一，中國50%結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓(connective tissue disease-PH，CTD-PH)為SLE-PH，是最常見的一類CTD-PH[3]。SLE-PH早期一般無臨床癥狀易被忽視，且其發(fā)病機制復(fù)雜，尚未完全明確，較難診斷，往往出現(xiàn)臨床癥狀時病情已較重，治療預(yù)后欠佳[4]，部分未被及時診斷并得到有效治療的患者會進展為右心室擴張甚至死亡[4]。

目前PH診斷金標準為右心導(dǎo)管測量肺動脈平均壓≥25 mm Hg(1 mm Hg = 0.133 3 kPa)[5]，其為有創(chuàng)檢查，在臨床上應(yīng)用受到一定限制，目前國內(nèi)只有少數(shù)心血管專科醫(yī)院開展。近年來，無創(chuàng)影像技術(shù)快速發(fā)展，在SLE-PH方面有較多的研究，現(xiàn)對SLE-PH不同致病機制的無創(chuàng)影像學(xué)研究進展進行綜述。

1 SLE-PH發(fā)病因素

目前認為多種致病因素與SLE-PH的發(fā)生相關(guān)，主要包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，其發(fā)生比率基本為1：1[6]。原發(fā)性SLE-PH主要是由于肺血管平滑肌和內(nèi)皮細胞的功能障礙以及肺血管炎性反應(yīng)導(dǎo)致的病理改變，其影像學(xué)表現(xiàn)為肺部血管的病理性重構(gòu)。繼發(fā)性SLE-PH主要因素包括肺栓塞、心臟瓣膜病和肺纖維化等[7]，其影像學(xué)特征因致病因素不同而各不一樣，臨床中要密切結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查等進行綜合分析判斷，特別是當影像學(xué)提示相關(guān)典型繼發(fā)改變時可考慮為繼發(fā)性SLE-PH，并進一步綜合、全面地評估其整體情況。

1.1 原發(fā)性SLE-PH

原發(fā)性SLE-PH主要是由于肺血管炎性細胞浸潤、纖維素性壞死和血管內(nèi)膜增厚等彌漫性血管炎而引起肺血管重構(gòu)與功能障礙，此類患者可以在CT掃描中獲益。CT具有高時間分辨率和空間分辨率的特點，雙能量CT肺灌注顯像可以幫助區(qū)分SLE相關(guān)外周血管病變導(dǎo)致的PH與外周慢性血栓栓塞性PH。此外SLE-PH患者的肺動靜脈血管成像可以通過雙能量CT肺灌注顯像獲得，良好地顯示血管解剖結(jié)構(gòu)，為后期治療提供更多的依據(jù)。

SLE患者免疫復(fù)合物沉積在血管，引起局部血管活性遞質(zhì)釋放導(dǎo)致血管異常收縮。反復(fù)發(fā)作的肺小血管異常收縮會引起肺組織缺氧損傷和肺血管床儲備減少。此類患者會伴隨右心室負荷增加繼而導(dǎo)致肺動脈壓力升高。經(jīng)胸超聲心動圖(transthoracic echocardiography，TTE)是PH最常用的篩查方法，可以通過右心室容積、三尖瓣反流速率、心包積液、右心室容量和壓力超負荷引起的室間隔缺損來檢測是否患有SLE-PH以及評估其嚴重程度[1]，指南[8]推薦TTE疑診PH的標準：三尖瓣最大反流速率>2.8 m/s，肺動脈收縮壓>36 mm Hg。TTE也有助于鑒別先天性心臟病與其他原因?qū)е碌腜H，而對于輕度的SLE-PH患者，其敏感性低，需要結(jié)合其他檢查來綜合評估。此外對于有PH潛在風險的SLE患者在負荷TTE檢查時肺動脈壓會顯著升高(肺動脈壓≥35 mm Hg)[9]，可以用來作為SLE-PH篩查的預(yù)測因子。原發(fā)性SLE-PH目前還是以TTE為主要的篩查手段，其結(jié)果結(jié)合其他影像學(xué)檢查技術(shù)指標，有助于更早地診治SLE-PH患者，可以有效改善SLE-PH患者預(yù)后。

1.2 繼發(fā)性SLE-PH

1.2.1 肺栓塞

SLE患者狼瘡抗凝物陽性為血管內(nèi)血栓的高危因素，急慢性肺血栓栓塞與抗磷脂抗體呈正相關(guān)，故對于首次確診SLE并合并抗磷脂抗體陽性的患者，可以通過影像學(xué)技術(shù)排除肺栓塞。目前指南[10]推薦應(yīng)用核素肺通氣/灌注(ventilation/perfusion，V/Q)顯像篩查慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)，對于SLE患者心臟瓣膜贅生物脫落或其他原因?qū)е碌募毙苑窝?，可以采用CT肺血管成像或雙能量CT肺灌注顯像進行篩查，雙能量CT肺灌注顯像對肺栓塞檢測與V/Q顯像結(jié)果有良好的一致性[11]。Shahin等[12]通過CT血管造影技術(shù)對肺小血管定量分析研究顯示與健康對照組相比，PH患者具有較高的毛細血管楔形壓和血管阻力(P<0.001)，在所有PH亞型中CTEPH患者的平均肺動脈壓最高(P<0.001)。并提出肺小血管的定量分析可能有助于評估PH患者的治療效果以改善患者預(yù)后。不同影像學(xué)技術(shù)對不同類型的肺栓塞敏感性與特異性不同，合理選擇影像學(xué)檢查技術(shù)可以有效提高檢出率以改善患者預(yù)后。

1.2.2 心臟瓣膜病

部分SLE患者會伴有左心室舒張功能障礙、心肌炎、二尖瓣狹窄或關(guān)閉不全繼而導(dǎo)致PH。目前心臟功能檢查除TTE外，臨床上也開始應(yīng)用心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)。CMR是心臟功能評估的無創(chuàng)參考標準，可以評估心室形態(tài)、大小和功能，無創(chuàng)、無輻射且與右心導(dǎo)管檢查有良好的一致性。CMR可以測量包括心輸出量、每搏輸出量和心室質(zhì)量等多種相關(guān)參數(shù)，對于PH患者的右心評估有重要意義[13]。Han等[14]研究顯示，PH患者的右心室血流狀態(tài)(直接血流成分、殘留血流成分和右心室動能)與對照組比較有明顯差異，這種血流狀態(tài)變化與右心室功能變化密切相關(guān)，提示對于心室的血流狀態(tài)分析或許可以作為心功能評價的一項指標。Ray等[15]研究顯示，利用CMR測量正常人群與輕度和重度PH患者的最大與最小肺動脈面積，發(fā)現(xiàn)計算最大和最小肺動脈面積之差/最小肺動脈面積得到的肺動脈指數(shù)有明顯的差異，當肺動脈指數(shù)<40%可以作為早期PH的預(yù)測因子。CMR不僅能評估心臟的結(jié)構(gòu)功能，還可以評估心肌炎癥、纖維化和微循環(huán)障礙，以及評估亞臨床心肌受累情況[16]。另外，利用CMR的4D-flow技術(shù)可以測量肺動脈及對心室內(nèi)多種血流動力學(xué)參數(shù)進行PH相關(guān)研究。Sch?fer等[17]研究顯示，利用CMR的4D-flow技術(shù)測量PH患者的肺動脈螺旋度以及渦度與正常對照組相比均降低，并且總螺旋度與右室射血分數(shù)呈正相關(guān)(r=0.865)，與平均肺動脈壓呈負相關(guān)(r=-0.518)。Reiter等[18]研究顯示，4D-flow技術(shù)測量PH患者的肺動脈干渦流持續(xù)時間與肺動脈壓呈線性相關(guān)(R2=0.95)，可以作為診斷SLE-PH的依據(jù)。CMR可以提供與血液生物標志物基本一致的心臟血管活性評估和心功能的評估，可以為臨床早期對于心臟的治療提供依據(jù)。并且CMR提供的心臟各項指標可以用來對SLE-PH患者進行診斷、治療和病程監(jiān)測，對于提高患者的生活質(zhì)量和延長生存周期有重要意義。

1.2.3 肺纖維化

SLE患者肺部因長期反復(fù)缺氧缺血與炎性刺激而導(dǎo)致肺組織成纖維細胞增多最終導(dǎo)致肺纖維化。在這個過程中造成肺血管床儲備血量減少，肺循環(huán)壓力增加導(dǎo)致繼發(fā)SLE-PH。CT平掃可幫助排除SLE導(dǎo)致的胸膜炎、急性狼瘡肺炎、彌漫性肺泡出血、肺間質(zhì)炎癥等相關(guān)其他肺部疾病[19]。對于確診SLE-PH的患者，CT可以通過測量肺動脈內(nèi)徑、肺動脈與主動脈內(nèi)徑比值，發(fā)現(xiàn)進展期SLE-PH(肺動脈內(nèi)徑≥32 mm或肺動脈直徑與升主動脈直徑比≥1.0)，可觀察心臟大小，有無心包積液等來評估SLE-PH的嚴重程度[20]。肺部灌注MRI使用示蹤氣體(氦-3和氙-129)可以實現(xiàn)肺通氣成像并可以量化肺泡的氧分壓[21]。在超聲方面，Kagami等[22]研究顯示，SLE患者靜息時肺部超聲的B線數(shù)量與其運動時肺動脈壓的變化呈正相關(guān)，當B線>5時其對SLE患者運動誘發(fā)PH的特異性為88%。對于肺纖維化繼發(fā)的SLE-PH，薄層CT可以發(fā)現(xiàn)極早期的肺纖維化，肺纖維一旦形成，無法再逆轉(zhuǎn)回健康狀態(tài)。

2 療效評估

根據(jù)《中國成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)肺動脈高壓診治共識》[23]，目前SLE-PH治療措施為對癥治療與靶向藥物治療。目前主要藥物包括：5型磷酸二酯酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑和前列環(huán)素及其類似物等。SLE合并抗磷脂抗體陽性的患者經(jīng)影像學(xué)確診肺動脈栓塞后可以通過手術(shù)或靶向藥物治療。對于癥狀改善不明顯的患者，需要影像學(xué)檢查來確定進一步治療方案。Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)肺氟脫氧葡萄糖攝取與SLE-PH中的SLE疾病活動性相關(guān)，并可作為潛在的肺內(nèi)疾病活動性生物標志物對SLE-PH患者進行分級以獲得最佳的治療方案。相關(guān)文獻[25]報道，一部分SLE患者可能由于應(yīng)用大量糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、下肢靜脈血栓脫落、低蛋白血癥和高脂血癥等損傷而繼發(fā)急性肺血栓栓塞，此類患者CT肺血管造影是最常用的檢查方法，可以明確血栓的有無及范圍，經(jīng)介入取栓或溶栓之后，復(fù)查CT肺血管造影的充盈缺損會明顯減少。對于治療有效的患者，其癥狀通常會得到改善，右心功能也會相應(yīng)恢復(fù)。SLE-PH終末期患者需要進行肺移植治療[26]，可以有效延長其生存周期[27]，研究[28]表明SLE-PH患者在明確無肺血栓栓塞而在V/Q顯像上有灌注缺損時，對于肺移植的術(shù)前評估以及預(yù)后預(yù)測有一定幫助。療效評估在患者的治療管理中有重要的意義，為患者的后續(xù)治療方案提供依據(jù)和支持。

3 預(yù)后預(yù)測

SLE-PH病程>5年的患者生存率為68%[29]，SLE-PH預(yù)后預(yù)測對于患者治療方案的制定有重要的意義。目前對于療效評估主要檢查手段為TTE[19]。隨著多種成像方式與多參數(shù)成像的廣泛應(yīng)用，給SLE-PH診斷和預(yù)后提供了豐富的影像學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)合先進的統(tǒng)計學(xué)方法構(gòu)建了PH相關(guān)診斷和預(yù)后預(yù)測模型。Guo等[30]研究顯示三尖瓣環(huán)狀平面收縮期偏移距離與肺動脈收縮壓的比值可以作為SLE-PH的一個預(yù)后評估指標，Xiong等[31]研究顯示超聲結(jié)合結(jié)膜微血管密度和流量指數(shù)可以提高預(yù)測SLE-PH不良預(yù)后的準確性。Li等[32]通過CT上測量肺動脈內(nèi)徑可以作為CTD-PH患者預(yù)后風險分層的影像學(xué)標記，肺動脈內(nèi)徑≥37.7 mm可以作為SLE-PH患者的獨立不良預(yù)后因素。Guo等[33]研究發(fā)現(xiàn)肺動脈順應(yīng)性可以作為SLE-PH患者預(yù)后的預(yù)測指標，當肺動脈順應(yīng)性<1.39 mL/mm Hg時，其不良預(yù)后風險明顯增加。多個研究顯示右心室功能是SLE-PH患者存活的主要決定因素，其代謝改變可能先于血流動力學(xué)的改變。Mielniczuk等[34]研究顯示正電子發(fā)射體層成像(positron emission tomography，PET)中右心室氟脫氧葡萄糖攝取增加與右心室功能受損程度有關(guān)。Kazimierczyk等[35]研究顯示，早期預(yù)后不良的SLE-PH患者PET/MRI中右心室與左心室標準化攝取值的比值比穩(wěn)定患者顯著升高，SLE-PH患者的預(yù)后預(yù)測可以在此項檢查中獲益。Baggen等[36]研究顯示右室射血分數(shù)是PH患者全因死亡主要預(yù)測因子，其與PH患者預(yù)后呈正相關(guān)。右心房面積可預(yù)測SLE-PH患者的死亡率，并被寫入《歐洲心臟病學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會肺動脈高壓指南》，而深度學(xué)習(xí)的出現(xiàn)或許能夠更可靠地測量右心房面積，以改善臨床評估[37]。預(yù)后預(yù)測可以幫助制定有效的治療方案，掌握治療的主動權(quán)，干預(yù)不良的自然預(yù)后以提高患者的生活質(zhì)量。

4 存在問題和未來展望

近年來無創(chuàng)影像學(xué)技術(shù)在SLE-PH研究中取得了較多的進步，但目前這些研究樣本量尚較少，其診斷效能及預(yù)測模型等初步結(jié)果需要前瞻性、多中心、大樣本研究的進一步驗證，早期診斷在SLE-PH診治中非常重要，最新的成像技術(shù)例如光子計數(shù)CT[38]、CMR的4D-flow技術(shù)與T1 mapping、T2 mapping等心肌定量技術(shù)，以及目前快速發(fā)展的影像組學(xué)和人工智能方法等應(yīng)用[39]，有望能更早、更全面地進行評估，并逐步實現(xiàn)成像方案、結(jié)果解讀標準化，為SLE-PH的早期診斷和預(yù)后預(yù)測帶來更多有效方案。

綜上所述，無創(chuàng)影像學(xué)檢查在SLE-PH的診斷和治療中有十分重要的意義，其具有多種靈活的成像方式，對于SLE-PH的早期診斷與預(yù)后評估有重要的作用。隨著無創(chuàng)影像技術(shù)不斷進步與更多相關(guān)研究不斷發(fā)展，無創(chuàng)影像學(xué)將會在SLE-PH中發(fā)揮更大的臨床價值。