基于聲學理論檢測冠心病的新方法

趙攀果 黃毅雄 肖麗蘋 李田昌，

(1.南方醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510515；2.解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心心血管病醫(yī)學部，北京 100048)

心血管疾病是威脅人類健康的主要疾病，是全世界導致死亡的主要原因[1]。最新一篇報告推算中國心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)3.3億，其中冠心病1 139萬[2]。冠心病是由于冠狀動脈粥樣硬化引起管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死的疾病。侵入性冠狀動脈造影是診斷冠心病的“金標準”，目前指南越來越強調(diào)在造影前先使用無創(chuàng)檢測方法進行風險分層[3-5]。臨床中常用的冠心病無創(chuàng)評估方法有心電圖、運動心電圖、超聲心動圖、核素心肌灌注顯像等，研究提示他們存在一定的局限性，比如敏感性低、難以應用于高齡患者等[6-9]。冠狀動脈CT血管造影可直接反映冠狀動脈狹窄部位及程度，診斷性能相對較好，但其使受試者暴露于輻射，并有造影劑過敏和導致腎損傷的風險[7，9]。

正常冠狀動脈內(nèi)血流以層流模式流動，當冠狀動脈出現(xiàn)管腔狹窄時，層流模式被打破變?yōu)橥牧?，從而產(chǎn)生冠狀動脈內(nèi)湍流雜音[10-11]。近幾十年來，隨著聲學檢測設備和分析技術的發(fā)展進步，國內(nèi)外學者發(fā)現(xiàn)在冠心病患者體表可檢測到與心動周期關系相對恒定的聲學信號，并認為該信號與冠狀動脈狹窄相關的湍流雜音有關[12-15]。冠狀動脈狹窄引起的湍流可以作為冠心病的一種新的診斷靶點，檢測和分析冠狀動脈狹窄相關的湍流雜音可能作為一種新的冠心病檢測方法[16]。

1 聲學檢測方法診斷冠心病的聲學理論基礎

冠狀動脈湍流雜音的產(chǎn)生需一定的血流量和血管狹窄程度。研究發(fā)現(xiàn)聲學方法識別血管狹窄的范圍為25%～95%，狹窄<25%因狹窄程度不夠，>95%因狹窄部位通過的血流極少，因此難以產(chǎn)生血管狹窄相關的湍流雜音[11，17]。然而，冠狀動脈狹窄所致的湍流雜音是非常復雜的，利用湍流雜音來診斷冠心病，需了解一些它的聲學特征，如頻域特征和時域特征。此外，檢測方法也需能識別和排除可能的非冠狀動脈血管來源的聲音。需指出的是，可能是由于聲學檢測設備和聲學分析方法的不同，當前有關冠狀動脈狹窄所致湍流雜音的聲學特點國際上暫無明確定義[16]。

1.1 冠狀動脈湍流雜音的聲學特征

1.1.1 頻域特征

20世紀60年代，Dock等[18]利用心音圖最早報道了可能與冠狀動脈狹窄有關的雜音頻域特征，其范圍為80～240 Hz。Semmlow等[19]通過分析正常人和冠心病患者的心音頻率，認為與冠狀動脈狹窄相關的雜音頻域范圍為180～300 Hz。Akay等[20]比較了快速傅立葉變換、自回歸、自回歸滑動平均和最小范數(shù)(特征向量)四種信號處理技術，認為300～800 Hz的頻域范圍與冠狀動脈狹窄密切相關。Schmidt等[21]的研究認為25～250 Hz的低頻范圍特點可較好地區(qū)分冠心病和非冠心病患者。Samanta等[22]基于心音圖，利用光譜特征識別冠心病患者，在<400 Hz的頻域范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)了與冠狀動脈狹窄相關的聲學特點。以上研究提示與冠狀動脈湍流雜音相關的頻域范圍為25～800 Hz。

1.1.2 時域特征

冠狀動脈供血通常在心臟舒張期，冠狀動脈湍流雜音的峰值信號理論上應與舒張中期的最大冠狀動脈血流一致，在第二心音后的200～300 ms[16]。舒張期冠狀動脈湍流峰值與第二心音的時間間隔為聲學檢測方法提供了一個相對穩(wěn)定的參考點。Cheng等[23]的研究認為湍流雜音出現(xiàn)的時域范圍為第二心音后的80 ms。Akay等[24]的研究直接引用第二心音后200～300 ms的時域范圍作為湍流雜音的分析窗口。Schmidt等[25]的研究認為湍流雜音的時域范圍為第二心音后的150 ms。Dragomir等[14]的研究則以第二心音后100～228 ms的時域范圍作為湍流雜音的分析窗口。

1.2 非冠狀動脈血管來源的聲音

心臟瓣膜音、呼吸音和外界環(huán)境噪音等為非冠狀動脈血管來源的聲音。瓣膜音和冠狀動脈湍流雜音之間的相似性是聲學方法診斷冠心病的一個重要潛在混雜因素。為了減少心臟瓣膜音和其他收縮期雜音的潛在干擾，多數(shù)研究納入的研究人群除外了心臟瓣膜病患者，且依據(jù)心臟供血的特點主要關注心臟舒張期心音[12-16]。關于如何區(qū)分舒張期湍流雜音和舒張期瓣膜音的研究很少，有學者將舒張期心音的頻譜分為三種模態(tài)，利用經(jīng)驗小波變換方法在第三種模態(tài)中發(fā)現(xiàn)冠心病患者的舒張期湍流雜音一般集中在300～400 Hz，而舒張期瓣膜音通常在250 Hz以下[26]。此外，為了避免或減少外界環(huán)境噪音和呼吸音的影響，研究者們在采集心音時通常會選擇一個安靜的環(huán)境，使用具有噪音濾過功能的現(xiàn)代聲學檢測設備[10，12，16]，而且必要時會要求受試者做短時間的屏氣動作[15]。

2 心音檢測設備

2.1 心臟聲譜分析儀

Makaryus等[12]的研究使用心臟聲譜分析儀來采集和分析冠狀動脈狹窄相關的湍流雜音，該設備能檢測到的聲音頻域為400～2 700 Hz。采集心音的同時需采集肢體導聯(lián)的心電圖數(shù)據(jù)以識別受試者的心跳周期，也需借助一個獨立的聲學傳感器采集當時的環(huán)境噪音以排除干擾[16]。使用該設備共需采集受試者胸壁9個不同部位的心音數(shù)據(jù)，每個部位記錄時間40 s。采集后的聲音數(shù)據(jù)和心電圖數(shù)據(jù)將存儲在便攜式電腦內(nèi)，借助配套的處理分析軟件進行聲音的過濾、處理和分析，最終會生成微雜音評分。微雜音評分可根據(jù)9個聽診部位中的每一個單獨數(shù)據(jù)計算得來，或根據(jù)9個單獨數(shù)據(jù)的累積平均值得來[12]。微雜音評分的分值范圍為0～1，其中0代表無疾病，1代表存在嚴重阻塞性冠心病。

2.2 CADence設備

CADence設備是一種手持的無線傳感器。其早期版本是一種現(xiàn)代化數(shù)字電子聽診器 (3M Littman電子聽診器 4000型)，可檢測的聲音范圍為20～2 000 Hz。Azimpour等[13]使用該早期設備對123例擇期接受冠狀動脈造影的受試者進行聲學數(shù)據(jù)分析，結果發(fā)現(xiàn)識別任何冠狀動脈直徑狹窄≥50%的敏感性和特異性分別為70%和80%。TURBULENCE研究[27]使用CADence設備檢測嚴重阻塞性冠心病，并與核素心肌灌注顯像檢查的客觀性能標準進行對比分析。研究中該設備在4個胸壁部位收集聲音數(shù)據(jù)，每個部位記錄時間為30 s，記錄完畢后利用無線技術將聲音數(shù)據(jù)傳輸?shù)交谠频姆治鲆?，處理分析完畢后將受試者分為陰性、陽性或不確定是否患病。目前該設備將麥克風傳感器、環(huán)境噪聲管理和數(shù)據(jù)預過濾相結合，已成為了一種高度工程化的聲音檢測裝置[16]。

2.3 CADScore設備

CADScore設備是一種輕便式聲學分析儀。此分析儀僅需記錄每個受試者胸壁左第四肋間的心臟聲音，總時長為3 min，且為了排除干擾要求受試者進行4次單獨的屏氣記錄[15]。記錄后算法先將心音自動分割成收縮期和舒張期，然后自動算法分析識別與冠狀動脈狹窄湍流相關的微弱高頻信號[10]和低頻信號[21，25]，并將高頻和低頻信號測量值組合生成一個冠心病評分。已發(fā)表的研究中，冠心病評分以數(shù)字形式沿冠心病患病風險梯度(低<20，中20～30，高>30)進行檢測結果報告[15]。后來研究者們進一步更新了設備的自動分析算法，最新算法納入分析的內(nèi)容包括8個聲學特征和3個心血管疾病危險因素(包括性別、年齡和高血壓)，并將分值=20作為判定是否存在冠心病的閾值[28-29]。

3 聲學檢測方法在冠心病診療領域的潛在臨床應用價值

3.1 冠心病的早期篩查

目前多個大樣本研究以冠狀動脈直徑狹窄≥50%為識別目標，研究結果提示聲學檢測方法的敏感性為88.7%～97.6%[12，28，30]。與現(xiàn)有的冠心病無創(chuàng)檢測方法，如心電圖、運動心電圖、超聲心動圖、運動核素心肌顯像等相比，后者是在患者出現(xiàn)胸痛、胸悶等表現(xiàn)，甚至是出現(xiàn)心肌梗死后，通過檢測冠狀動脈血流障礙后所導致的某些心臟結構或功能異常來診斷冠心病，很難早期識別存在輕中度冠狀動脈狹窄的患者[8，16，27]。然而，聲學檢測方法主要檢測分析的是冠狀動脈狹窄所造成的湍流雜音信號，屬于冠狀動脈血流障礙的上游檢測手段[16]，檢測結果異常的受試者，盡管存在冠狀動脈狹窄，但不一定存在心肌損傷或心臟功能受損。所以，聲學檢測方法可用于冠心病的早期篩查，檢測異常者應該引起臨床醫(yī)生及患者的重視，必要時可早期接受冠心病的二級預防用藥[15，29]。

3.2 冠心病的風險分層

有關CADence和CADScore兩種聲學檢測設備的研究結果提示聲學檢測方法的陰性預測值為90.5%～96.0%，這一特性支持其可作為一種快速排除阻塞性冠心病的手段[27-28，31]。Winther等[15]發(fā)表的研究成果提示CADScore設備和Diamond-Forrester評分結合后的診斷性能得到了提升，其凈重新分類指數(shù)為0.31。CADScore設備算法更新至版本3后，Schmidt等[31]先根據(jù)冠心病驗前概率模型分組，然后評估CADScore設備將中間概率組的患者重新分類為低概率組的潛力。結果低概率組中患者的比例由13.6%提高至41.8%，中間概率組中的患者比例由83.4%降低至55.2%。低概率組中重分類前和重分類后的真實患病者的比例差異無統(tǒng)計學意義，凈重分類指數(shù)=0.209。之后，Schmidt等[32]根據(jù)2019歐洲心臟病學會指南推薦的新的驗前概率模型重新進行了數(shù)據(jù)分析，分析結果提示上述重分類價值依然有效。以上研究結果提示聲學檢測方法可能在不增加假陰性率的情況下，減少轉介進一步檢查的患者數(shù)量，優(yōu)化冠心病的風險分層，從而降低冠心病的診療成本。

3.3 冠狀動脈血流障礙后的功能學評估

Thomas等[27]使用CADence設備記錄并分析了763例進行了血管造影的受試者的聲學數(shù)據(jù)，評估聲學檢測方法識別主要冠狀動脈直徑狹窄≥70%，或左主干直徑狹窄≥50%的診斷價值。聲學檢測方法識別目標由冠狀動脈直徑狹窄≥50%更改為≥70%，這更具有臨床意義，因為直徑狹窄≥70%對冠狀動脈血流的影響更為明顯。Renker等[28]和Winther等[30]使用CADScore設備識別具有血流動力學意義的冠狀動脈狹窄病變(與有創(chuàng)冠狀動脈血流儲備分數(shù)檢測結果對比)，結果表明聲學檢測方法的敏感性為81.0%～96.9%，陰性預測值為90.5%～96.0%。研究成果提示聲學檢測方法具有較高的敏感性和陰性預測值，可能在冠心病的無創(chuàng)功能學評估方面存在一定的潛在應用價值。

3.4 冠心病的預后評估

Winther等[29]報道了聲學檢測方法對于疑似冠心病患者的預后評估價值。研究中共有聲學評分和冠心病評分兩個評分，其中前者由8個冠心病相關聲學特征得出，后者由前者與心血管疾病危險因素結合生成。研究共納入1 464例患者，平均隨訪3.1年，觀察的主要終點為全因死亡和心肌梗死，次要終點為以120 d為截止時間的早期和晚期血運重建。結果提示主要終點患者中聲學評分>20的有25例(96%)，冠心病評分>20的有22例(85%)，所有接受晚期血運重建的患者冠心病評分均>20[29]。研究提示聲學檢測方法可能提供疑似冠心病患者死亡、心肌梗死和晚期血管重建的預后信息，進一步擴展了聲學檢測方法在冠心病診療領域中的潛在應用價值。

4 聲學檢測方法診斷冠心病的問題和展望

湍流雜音的產(chǎn)生需足夠的血流量和一定程度的狹窄，對于次全閉塞和全閉塞的冠狀動脈病變，需意識到聲學檢測方法可能存在假陰性的表現(xiàn)，可結合患者病史、癥狀及其他輔助檢查明確診斷[4-5，16-17]。不同聲學方法檢測冠心病的聲音采集和處理序列雖然相似，但不同方法的設備組件及數(shù)據(jù)處理分析算法導致檢測結果具有一定的差異性[16]，在臨床應用中“怎樣進行標準化？”是一個重要問題。盡管Makaryus等[12]的研究中的9個心音采集部位可能具有潛在的解剖定位，但目前尚未報道聲學檢測方法在冠狀動脈病變血管定位方面的潛在應用價值。心音檢測時受試者的心率、血壓和其他血流動力學對冠狀動脈湍流的影響以及對檢測結果準確性和重現(xiàn)性的影響目前尚不清楚[16]。此外，聲學檢測方法對于單支與多支病變以及不同血管和血管節(jié)段的診斷性能評估目前尚未報道，接下來尚需進一步研究說明[27-31]。

現(xiàn)今指南強調(diào)優(yōu)化冠心病的風險評估[4-5]。過去醫(yī)療成本的增加及醫(yī)療凈獲益的減少使研究者意識到不能過度依賴有創(chuàng)成像技術[3，33]。研究提示，聲學檢測方法較高的陰性預測值[27-28，31]，支持其可能在門診或社區(qū)充當“看門人”的角色以快速排除阻塞性冠心病患者。且Javanbakht等[34]的研究發(fā)現(xiàn)在當前冠心病診療模式中納入聲學檢測方法，可能在相當大的程度上降低醫(yī)療成本?，F(xiàn)代聲學檢測技術結合冠狀動脈內(nèi)湍流雜音聲學分析方法可作為一種簡便、安全、無創(chuàng)的手段來識別冠狀動脈狹窄，有望進一步豐富當前冠心病的無創(chuàng)檢測方法。

5 結論

綜上所述，聲學檢測方法診斷冠心病具有簡便、安全、無創(chuàng)、無輻射、低成本等優(yōu)勢，順應了當今冠心病診療的發(fā)展趨勢，有望在冠心病的早期篩查、診斷、風險分層、預后評估等方面發(fā)揮一定的臨床價值。