內(nèi)鏡下乳頭球囊擴(kuò)張術(shù)致Oddi括約肌損傷的研究進(jìn)展

楊 瑤， 傅 燕， 葉 磊

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昆明 650101

膽總管結(jié)石發(fā)病率近些年有逐步上升的趨勢，已經(jīng)成為臨床上的一類常見病。自從經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)問世以來，由于具有微創(chuàng)、安全、方便、高效等特點，很快成為胰膽疾病診療的寵兒。目前臨床上治療膽總管結(jié)石的治療手段主要為：內(nèi)鏡下Oddi括約肌切開(endoscopic sphincterotomy，EST)及內(nèi)鏡下十二指腸乳頭球囊擴(kuò)張(endoscopic papiallary balloon dilation，EPBD)[1]。EST由Kawai等[2]于1974年首先報道并成功治療膽總管結(jié)石，隨著取石設(shè)備的更新和EST技術(shù)的成熟，EST逐漸成為膽總管結(jié)石的重要治療措施。但EST需要切開Oddi括約肌，會導(dǎo)致括約肌的機(jī)能永久喪失，引起反流性膽管炎、膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)等遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)癥[3-4]?；谶@種情況，Staritz等[5]探索出Oddi括約肌無損傷性的膽總管結(jié)石治療方法，提出在進(jìn)行常規(guī)ERCP后，采用擴(kuò)張球囊在乳頭狹窄區(qū)，通過外部加壓方式擴(kuò)張球囊，使十二指腸乳頭開口擴(kuò)大，這便是EPBD。相比于EST，EPBD取石效果與EST相當(dāng)，同時較好地保護(hù)了Oddi括約肌的完整性。然而，EPBD由于膽道開口較小等，對于體積較大的結(jié)石清除效果較差，通過增加乳頭球囊的擴(kuò)張幅度，又會造成Oddi括約肌的損傷。另一方面，近年開發(fā)使用大口徑球囊(直徑10～20 mm)(endoscopic papiallary large balloon dilation，EPLBD)的EPBD用于取出較大的或成堆的膽道結(jié)石，EPBD的有效性和安全性也受到關(guān)注并得到重新評估[6]。因此，需要全面了解內(nèi)鏡下乳頭球囊擴(kuò)張術(shù)對Oddi括約肌功能的損傷，了解EPBD的局限性和益處，以給患者帶來更多的福音。本綜述將對EPBD對Oddi括約肌功能損傷的研究現(xiàn)狀作一概述。

1 Oddi括約肌的結(jié)構(gòu)與功能

Oddi括約肌(Sphincter of Oddi，SO)是一個平滑肌復(fù)合體，主要包括膽總管括約肌、主胰管括約肌、乳頭括約肌及縱肌束，其穿過十二指腸壁并環(huán)繞在膽總管和主胰管的匯合處。作為膽道結(jié)構(gòu)中重要的組成部分，其結(jié)構(gòu)十分小巧精細(xì)(10～15 mm)。自從1887年Ruggero Oddi首次發(fā)現(xiàn)Oddi括約肌，并由Edward A. Boyden于1957年進(jìn)一步闡述以來，圍繞Oddi括約肌的研究已廣泛開展，相關(guān)文獻(xiàn)已經(jīng)發(fā)表了3 000多篇，其生理與解剖特性已描述詳盡[7]。

Oddi括約肌階段性收縮在調(diào)節(jié)膽汁或胰液流動、調(diào)節(jié)膽胰管壓力、防止上行性細(xì)菌感染等方面具有重要作用。同時，它還可以防止十二指腸內(nèi)容物逆行回流到膽管或胰管，兼顧維持膽囊的充盈等。Oddi括約肌內(nèi)正常壓力為15～18 mmHg，高于與其相連的膽管和十二指腸。除此之外，節(jié)律帶來的每分鐘4個相位波(50～150 mmHg，4～5 s)可以有效防止從十二指腸回流到膽管[8]。Oddi括約肌作為一個具有自主節(jié)律性的重要閥門，其自發(fā)運動性受到Cajal間質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)。除此之外，其重要性也體現(xiàn)在Oddi括約肌內(nèi)部存在豐富的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，方便協(xié)調(diào)Oddi括約肌與十二指腸、膽囊和胃的活動。Oddi括約肌運動的變化受到了神經(jīng)與激素的協(xié)同調(diào)控，諸如膽囊收縮素、促胰液素、血管活性肽和一氧化氮能導(dǎo)致Oddi括約肌松弛。有研究報道，膽囊切除術(shù)會影響膽囊收縮素對Oddi括約肌的影響，但具體作用機(jī)制尚未闡明[9]。因此，Oddi括約肌的重要性不言而喻，其生理功能一旦被損傷破壞，后期康復(fù)往往不能恢復(fù)到原有功能水平，甚至?xí)鸶鞣N病癥和癥狀。

2 EPBD的臨床使用

臨床數(shù)據(jù)顯示，EST具有8%～12%的早期并發(fā)癥風(fēng)險，會給患者帶來諸如出血、十二指腸穿孔、胰腺炎等損傷[10]。為了避免這些并發(fā)癥，Staritz改進(jìn)之后發(fā)明內(nèi)鏡下乳頭球囊擴(kuò)張術(shù)，操作方法主要為：在進(jìn)行常規(guī)的ERCP后，在十二指腸乳頭處插入球囊，直至球囊中部卡于乳頭狹窄區(qū)[5]。而后外部加壓，使球囊膨脹(8～10 mm)，擴(kuò)張開口，此時便可清理結(jié)石。EPBD通常適用于：(1)直徑<1 cm需要取出的膽管結(jié)石；(2)膽道蛔蟲癥；(3)有明確的內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)禁忌證；(4)畢氏Ⅱ式胃大部切除術(shù)后；(5)年輕患者需保留乳頭括約肌功能；(6)應(yīng)用抗凝劑無法停藥者；(7)乳頭括約肌功能不良者；(8)十二指腸乳頭開口或膽管下段良性狹窄者。EPBD術(shù)中對Oddi括約肌影響最大的兩個因素就是球囊擴(kuò)張時間和球囊直徑，關(guān)于球囊直徑，Akiyama等[11]比較了10 mm與8 mm的球囊的有效性和安全性。與8 mm球囊相比，10 mm球囊的結(jié)石完全清除率更高，碎石術(shù)的使用率更低。兩種球囊尺寸的ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)和其他并發(fā)癥發(fā)生率相似。Li等[12]還研究了不同球囊尺寸的PEP發(fā)生率并報道無差異。然而，由于每組患者例數(shù)較少(5組共208例)，研究結(jié)果難有說服力。Liao等[13]研究了球囊擴(kuò)張的時間。與擴(kuò)張時間為1 min相比，擴(kuò)張時間為5 min的結(jié)石清除成功率更高，PEP率更低。在回顧隨機(jī)對照試驗的薈萃分析中，長時間的EPBD(>1 min)不僅降低了PEP風(fēng)險，還降低了總體發(fā)生率的并發(fā)癥。相反，短時間的EPBD(≤1 min)的PEP風(fēng)險高于EST[14]?；谶@些結(jié)果，預(yù)防PEP的ESGE指南建議球囊擴(kuò)張時間超過1 min[15]。然而，Kuo等[16]報道，乳頭擴(kuò)張時間超過3 min會增加膽道結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險。因此，較長時間的擴(kuò)張可能會降低PEP發(fā)生率，但可能會損害乳頭括約肌的功能。EPBD的局限性在于體積較大的結(jié)石仍需要聯(lián)合機(jī)械碎石或EST等進(jìn)行取石。

3 EPBD對括約肌的損傷

EST因為破壞了Oddi括約肌的完整性，常會引起諸如膽管積氣癥、出血、穿孔、結(jié)石復(fù)發(fā)等術(shù)后并發(fā)癥。EPBD與EST相比，最主要的優(yōu)勢是對Oddi括約肌的保護(hù)，不破壞括約肌組織結(jié)構(gòu)，保留了括約肌功能[17]。1996年，Mathuna等[18]用直徑為8 mm的球囊在家豬身上進(jìn)行球囊擴(kuò)張實驗。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，球囊擴(kuò)張基本不損傷豬的Oddi括約肌，僅表現(xiàn)為正常的術(shù)后黏膜慢性炎癥改變，無肌纖維撕裂產(chǎn)生。除此之外，2010年Kantaro等[19]報道，8～10 mm的球囊不會引起Oddi括約肌微觀組織結(jié)構(gòu)的改變，>12 mm的球囊會導(dǎo)致Oddi括約肌結(jié)構(gòu)改變，部分平滑肌撕裂，>15 mm球囊會大大增加腸穿孔的概率。理論上來說，球囊直徑與Oddi括約肌的損傷成正相關(guān)，隨著球囊直徑的增加，一旦超過括約肌的承受范圍內(nèi)，即會引起括約肌損傷。

目前臨床針對括約肌功能損傷情況的衡量方法主要是Oddi括約肌壓力測定(Sphincter of Oddi manometry,SOM)，被稱為檢測Oddi括約肌運動功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”。 采用檢測儀器的不同，可以細(xì)分為三類：微傳感法、水灌注式導(dǎo)管法和袖套式測壓法。但SOM的使用受到多種因素影響其準(zhǔn)確性，且有創(chuàng)口，會造成一定的并發(fā)癥(4%～30%)，臨床的使用受到一定的限制[20]。國內(nèi)也有報道[21]，采用稀鋇胃腸造影通過觀察有無胃腸道內(nèi)容物反流至膽管，以此判斷Oddi括約肌功能是否完整。但本身稀鋇黏稠就難以反流至膽管，除此之外，如果稀鋇干結(jié)后粘附于膽管內(nèi)側(cè)則很大概率會引起膽管梗阻，引發(fā)更為嚴(yán)重的后果。

4 EPBD對術(shù)后并發(fā)癥的影響

PEP發(fā)生率居高不下一度成為制約EPBD發(fā)展的致命因素[22]，相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)表示，約20%的患者在術(shù)后出現(xiàn)PEP[23]。近年來，無數(shù)學(xué)者對EPBD重新進(jìn)行了安全評估，證實了EPBD是一種安全有效的替代EST治療小膽管結(jié)石的方法，PEP的發(fā)生率與EST類似。但對于EPBD的爭論并未就此停止，Liao等[14]比較了EST、短期EPBD與長期EPBD，研究顯示，與EST相比，短時間的EPBD發(fā)生術(shù)后胰腺炎的風(fēng)險更高(OR=3.9)，但較長時間的EPBD并未帶來更高的胰腺炎風(fēng)險(OR=1.1)。但隨著近些年來技術(shù)的精湛與設(shè)備的優(yōu)化，EPBD導(dǎo)致PEP的風(fēng)險降低，同時也憑借其術(shù)后胰十二指腸反流較輕，胃腸道功能恢復(fù)快，結(jié)石復(fù)發(fā)率低而成為小膽管結(jié)石患者的最佳選擇。

現(xiàn)有的研究表明，對比EST，EPBD有更高的PEP發(fā)生率[24]，這或許與EPBD保存了部分Oddi括約肌的功能有關(guān)。與EST相比，EPBD對Oddi括約肌的損傷較小。EPBD可保留部分Odd括約肌功能，但保存的部分Odd括約肌功能反而阻止了取石術(shù)后結(jié)石碎片的自發(fā)通過，從而導(dǎo)致膽總管結(jié)石(common bile duct stones，CBDs)的早期復(fù)發(fā)[25]。有研究顯示，保留Oddi括約肌功能的患者CBDs復(fù)發(fā)率明顯高于喪失Oddi括約肌功能的患者(15%vs5%)[16]。雖然CBDs的復(fù)發(fā)與多種危險因素有關(guān)，包括膽管擴(kuò)張、大結(jié)石、乳頭旁憩室、膽結(jié)石、棕色結(jié)石、碎石術(shù)的使用等，然而，Tsai等[26]的研究中綜合評比了各種因素，其中術(shù)后Oddi括約肌壓力<10 mmHg 是唯一可以降低術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的因素。EST使Oddi括約肌功能永久性喪失，雖然其降低了早期PEP的發(fā)生率，但長遠(yuǎn)來看，其發(fā)生膽道感染和膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的概率較EPBD明顯升高[27]。

Oddi括約肌主要位于膽總管與胰管匯合處之前，盡管從理論上看，球囊擴(kuò)張損傷括約肌的風(fēng)險很低，但還是有可能發(fā)生球囊擴(kuò)張壓迫胰管導(dǎo)致炎癥水腫發(fā)生，撕裂膽總管附近薄弱平滑肌導(dǎo)致膽液漏入胰腺，出現(xiàn)胰腺炎。通過對臨床數(shù)據(jù)分析，Tsujino等[28]發(fā)現(xiàn)，盡管年齡、胰管顯影、球囊擴(kuò)張直徑與時間、球囊壓力均顯示與術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)，但球囊擴(kuò)張的時間與直徑表現(xiàn)出相關(guān)性更強，短時間與低壓的球囊擴(kuò)張能明顯減少對括約肌的損傷，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的幾率。就目前研究來說，傳統(tǒng)氣囊(直徑8 mm，長3 cm)有利于保留括約肌的完整性，大球囊(10～20 mm)不考慮保留括約肌功能。對于球囊擴(kuò)張時間，各項研究持有不同意見，Bang等[29]認(rèn)為，球囊擴(kuò)張持續(xù)時間20～30 s和60～120 s的效果相當(dāng)。Liao等[13]在2010年研究，納入170例接受ERCP手術(shù)取出膽總管結(jié)石的患者，手術(shù)中均行10 mm的EPBD，隨機(jī)分配為EPBD持續(xù)時間為1 min及5 min。主要終點是成功取石率和PEP，而5 min組優(yōu)于1 min組，在取石成功率(93%vs80%)和PEP發(fā)生率(15%vs5%)方面取得了更好的結(jié)果。

5 小結(jié)

綜上所述，EPBD具有對括約肌損傷小、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、術(shù)后并發(fā)癥少的優(yōu)點，但因其取石能力需要依靠球囊直徑擴(kuò)張與時間決定，為了避免長時間大口徑的球囊擴(kuò)張對患者Oddi括約肌造成損傷，需要醫(yī)師嚴(yán)格把握EPBD手術(shù)的實施與否。后期仍然需要更多的臨床研究，來討論球囊擴(kuò)張時間、擴(kuò)張壓力、擴(kuò)張直徑等，規(guī)范EPBD取石術(shù)為患者謀求更多福音。同時，進(jìn)一步可以采取EPBD與其他膽管結(jié)石治療手段聯(lián)用，根據(jù)病情選用相對最佳的手術(shù)方式，以對患者相對最有益為標(biāo)準(zhǔn)。另外，目前普遍認(rèn)為EPBD是PEP的危險因素。然而，一些研究表明，球囊擴(kuò)張本身不會引起PEP，但伴隨著乳頭球囊擴(kuò)張不足會引起PEP。應(yīng)進(jìn)一步研究EPBD相關(guān)PEP的機(jī)制。在那之前，當(dāng)行EPBD清除結(jié)石時，似乎是最好充分?jǐn)U張乳頭以防止PEP。