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    色氨酸及其衍生物在炎癥性腸病中的研究進(jìn)展

    2022-02-25 07:52:48陳文軒王素敏馮百歲
    關(guān)鍵詞:色氨酸吲哚衍生物

    陳文軒, 張 哲, 周 川, 王素敏, 王 亮, 馮百歲

    鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,河南 鄭州 450014

    炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一組主要影響胃腸道的免疫相關(guān)性疾病,主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn′s disease,CD),常伴腹痛、腹瀉、黏液膿血便等臨床癥狀,嚴(yán)重者會出現(xiàn)營養(yǎng)不良和腸穿孔。IBD在西方國家發(fā)病率較高,近年來,隨著環(huán)境的變化、飲食和生活方式的西方化以及由此導(dǎo)致的腸道微生物代謝紊亂等多種因素,IBD在我國的發(fā)病率逐年增加[1]。

    IBD患者腸道菌群失調(diào),致病菌增多,產(chǎn)生的腸毒素導(dǎo)致腸上皮通透性增加,破壞腸道屏障完整性;有益菌減少,其所產(chǎn)生的短鏈脂肪酸、色氨酸、膽汁酸等代謝產(chǎn)物的濃度降低,對腸黏膜的保護(hù)作用減弱。本團(tuán)隊(duì)既往研究發(fā)現(xiàn)[2],菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸通過調(diào)節(jié)腸道免疫細(xì)胞、維持黏膜完整性、調(diào)控細(xì)胞因子、提供細(xì)胞能量等在維持IBD患者腸道穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要的作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),色氨酸及其多途徑衍生物,通過與芳基烴受體(Aryl hydrocarbon receptor,AhR)等受體結(jié)合,能夠加強(qiáng)機(jī)械屏障、穩(wěn)定免疫屏障、維持化學(xué)屏障和恢復(fù)微生物屏障,在維持腸道屏障完整性方面發(fā)揮著重要的作用。本文就色氨酸及其衍生物在IBD中的研究進(jìn)展作一綜述。

    1 色氨酸及其受體簡介

    色氨酸是哺乳動物的必需氨基酸,是大量微生物和宿主代謝物的生物合成前體。色氨酸含量較高的食物主要有家禽、牛奶、金槍魚、奶酪、面包、燕麥、李子、巧克力、花生等[3]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織指南推薦,成人色氨酸攝入量為4 mg·kg-1·d-1。中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(broad neutral amino acid transporter 1,B0 AT1),又稱SLC6A19,主要在人和小鼠腸上皮細(xì)胞表達(dá),色氨酸在胃腸道通過B0 AT1進(jìn)入腸上皮細(xì)胞中[4]。有研究發(fā)現(xiàn),色氨酸可通過色氨酸-犬尿氨酸(kynurenine, KYN)代謝途徑、色氨酸-吲哚代謝途徑以及色氨酸-5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)代謝途徑,生成各種衍生物,發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[3]。

    AhR是一種配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子,可以感知多種腸道信號,維持腸道菌群和宿主之間的穩(wěn)態(tài),目前被認(rèn)為是控制腸道炎癥的潛在靶點(diǎn)[5]。色氨酸作為AhR配體,與約50%的AhR結(jié)合,生成的AhR/ARNT復(fù)合物從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核,調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞的基因表達(dá)。此外,色氨酸還可以通過作用于一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2(general control nonderepressible 2,GCN2)[6]、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)[7]和5-羥色胺受體(5-hydroxytryptamine receptor,5-HTR)[8],在機(jī)體發(fā)揮著重要的作用。

    據(jù)報道,色氨酸對DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎具有保護(hù)作用[9]。另有研究發(fā)現(xiàn),與健康受試者相比,IBD患者腸組織中AhR的表達(dá)降低,也間接說明色氨酸在維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用[10]。

    2 色氨酸代謝途徑及其代謝產(chǎn)物的作用

    2.1 色氨酸-KYN途徑95%的色氨酸經(jīng)過KYN代謝途徑發(fā)揮著重要的生理功能,該途徑主要發(fā)生在肝臟,其次是大腦和小腸。色氨酸2,3-雙加氧酶(tryptophan-2,3-dioxygenase,TDO)和吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)是代謝過程中的限速酶,其中TDO主要介導(dǎo)色氨酸的基礎(chǔ)代謝,而IDO更多的是在免疫環(huán)境中發(fā)揮作用[11]。色氨酸在TDO/IDO催化作用下產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物,如KYN、犬尿酸、黃尿酸、朱砂精酸、喹啉酸和吡啶甲酸[12]。KYN是色氨酸代謝途徑的第一個穩(wěn)定產(chǎn)物,是代謝途徑的中心節(jié)點(diǎn),有研究發(fā)現(xiàn),KYN可以同時激活A(yù)hR的B和D等位基因,促進(jìn)多種細(xì)胞因子的表達(dá)[13]。此外,KYN還可以通過影響GCN2和mTOR信號通路,對機(jī)體免疫應(yīng)答具有多效性作用[14]。

    2.2 色氨酸-吲哚途徑4%~6%的色氨酸在腸道菌群作用下生成吲哚及吲哚衍生物[15]。其中,85種以上細(xì)菌含有色氨酸酶(由TnaA編碼)可以直接產(chǎn)生吲哚乙酸、吲哚硫酸、吲哚-3-乙醛、吲哚丙烯酸、吲哚-3-醛和色胺;非吲哚產(chǎn)菌可通過細(xì)胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)酶或羥基吲哚加氧酶將吲哚轉(zhuǎn)化為吲哚-3-丙酸和吲哚硫酸酯[16]。吲哚及其代謝產(chǎn)物作為一種特殊性的微生物信號分子,在AhR的激活中起著核心作用。有研究發(fā)現(xiàn),在IBD患者中,吲哚和AhR的表達(dá)下調(diào)[17]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),給予色氨酸及吲哚代謝產(chǎn)物后,小鼠腸黏膜中AhR生成增加,IL-10R表達(dá)明顯上調(diào),小鼠結(jié)腸炎活動程度明顯減弱[18]。此外,吲哚還可以激活孕烷X受體(pregnane X receptor,PXR)和維甲酸相關(guān)孤兒受體γt(retinoid-related orphan nuclear receptors,RORγt),在調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。

    2.3 色氨酸-5-HT途徑5-HT又稱血清素,是一種生物單胺。羥化酶(Trp hydroxylase,TPH)是色氨酸轉(zhuǎn)化為5-HT的關(guān)鍵酶,TPH1和TPH2將色氨酸轉(zhuǎn)化為中間的I-5-羥色氨酸(I-5-HTP);I-氨基酸脫羧酶將I-5-HTP轉(zhuǎn)化為5-HT[19]。此外,乳球菌、乳桿菌等腸道菌群能夠通過表達(dá)色氨酸合成酶產(chǎn)生5-HT[20],調(diào)節(jié)腸道菌群組成。胃腸道中表達(dá)的5-HTR被分為7個家族(5-HTR1~7),在機(jī)體多種細(xì)胞中表達(dá),發(fā)揮不同的生物學(xué)功能。其中,在IBD發(fā)病機(jī)制中,5-HTR3似乎加重了炎癥過程,而5-HTR1A和5-HTR4則可以減輕或延緩炎癥過程[21]。5-HT作為AhR的激活劑,通過激活A(yù)hR/Cyp1A1途徑調(diào)節(jié)腸道免疫應(yīng)答[22]。

    3 色氨酸在腸黏膜屏障中的保護(hù)作用

    腸黏膜屏障主要由相關(guān)淋巴組織、單層上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、腸道微生物群以及多種細(xì)胞分泌的黏液層等構(gòu)成,包括機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障和微生物屏障[23],在選擇性滲透營養(yǎng)物質(zhì)的同時,將宿主與潛在的有害物質(zhì)如腔毒素、抗原和微生物分隔開。在IBD患者腸黏膜中,環(huán)境因素、藥物、飲食、宿主微生物群以及遺傳因素,如編碼E-Cadherin的CDH1基因多態(tài)性等多種原因?qū)е履c黏膜屏障的破壞,有害菌群易位,導(dǎo)致腸道穩(wěn)態(tài)紊亂[24]。色氨酸通過以上3種代謝途徑,生成大量衍生物,在保護(hù)腸道屏障中發(fā)揮著重要的作用。

    3.1 加強(qiáng)機(jī)械屏障功能單層上皮細(xì)胞是機(jī)械屏障的重要組成部分,維持上皮層的完整性對于抑制病原體進(jìn)入腸道、維持營養(yǎng)物質(zhì)交換等至關(guān)重要。緊密連接(tight junctions,TJs)、粘附連接、橋粒和縫隙連接的相互作用,保護(hù)上皮細(xì)胞間結(jié)構(gòu)的完整性,維持上皮細(xì)胞屏障功能[25]。其中TJs蛋白是最重要的組成部分,Occludins和Claudins是核心的TJs蛋白,Zonula occluden-s(ZO-s)是框架形成蛋白。有研究發(fā)現(xiàn),乳桿菌產(chǎn)生的色氨酸衍生物可以明顯增加Occludins和Claudins的mRNA表達(dá)[26]。IBD患者腸道TNF-α、IFN-γ等細(xì)胞因子生成增多,促進(jìn)肌凝蛋白輕鏈激酶(myosin light chain kinase,MLCK)激活,導(dǎo)致肌凝蛋白輕鏈(myosin light chain,MLC)的磷酸化,誘導(dǎo)ZO-1的分解。色氨酸通過激活A(yù)hR,抑制MLCK/MLC通路,避免ZO-1的分解,保護(hù)腸黏膜屏障[27]。此外,色氨酸及其衍生物通過維持肌動蛋白(包括MyoIIA和ezrin),抑制了肌動蛋白調(diào)節(jié)蛋白的激活,調(diào)控腸道上皮的通透性[28];還可以通過激活A(yù)hR/Notch1信號通路,或者抑制TNF-α/NF-κB途徑,穩(wěn)定機(jī)械屏障。

    3.2 維持化學(xué)屏障杯狀細(xì)胞分泌的黏蛋白(Mucin,MUC)、腸道免疫細(xì)胞分泌的溶菌酶以及多種抑菌物質(zhì)組成腸道黏液化學(xué)屏障。結(jié)直腸杯狀細(xì)胞持續(xù)分泌的MUC2,是黏液化學(xué)屏障的重要組成部分,通過阻止致病細(xì)菌與上皮細(xì)胞表面的直接接觸,保護(hù)上皮細(xì)胞屏障功能,并作為能量來源為腸道共生菌補(bǔ)充營養(yǎng)[29]。有研究發(fā)現(xiàn),IBD患者腸黏膜中杯狀細(xì)胞和MUC表達(dá)減少,且活檢標(biāo)本顯示UC患者的黏液層較薄,特別是在炎癥區(qū)域[30]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),在雌性C57BL/6J小鼠中,吲哚類似物如吲哚丙酮酸通過激活PXR,減少TNF-α的生成,促進(jìn)杯狀細(xì)胞成熟分化;還可以通過刺激IL-22生成增多,進(jìn)一步修復(fù)受損的杯狀細(xì)胞[31]。與DSS誘導(dǎo)的小鼠相比,色氨酸及其代謝產(chǎn)物可以明顯促進(jìn)MUC1和MUC2的mRNA表達(dá),增加黏液分泌,保護(hù)腸黏膜屏障完整性。此外,吲哚及其衍生物激活A(yù)hR,通過IL-22/STAT3途徑刺激再生胰島衍生蛋白3β(regenerating protein,Reg3β)、Reg3γ等抗菌肽的產(chǎn)生[32],抑制腸道致病菌的增殖,維持腸道化學(xué)屏障。

    3.3 穩(wěn)定免疫屏障腸相關(guān)淋巴組織(gut associated lymphoid tissue,GALT)和分泌型免疫球蛋白(secretory immunoglobulin A,sIgA)是構(gòu)成腸道免疫屏障的重要組成部分。其中,腸道先天淋巴細(xì)胞(innate lymphoid cells,ILCs)作為機(jī)體重要的固有免疫細(xì)胞,其分泌的IL-22能誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞分泌抗菌肽及MUC,抵抗腸道病原菌。研究發(fā)現(xiàn),喂養(yǎng)含有色氨酸的食物后,野生小鼠AhR的mRNA表達(dá)增加,激活上調(diào)kit和Notch信號通路,促進(jìn)ILCs增殖,增加IL-22含量[33]。此外,KYN作用于AhR,刺激TSG-6的生成增多,抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的局部浸潤,減少TNF-α、IL-6的生成,改善DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎[34]。在IBD患者腸黏膜中,TH17/Treg細(xì)胞比例明顯失調(diào),IL-10、TGF-β等抑炎因子分泌減少,IL-17A、IL-17F、IL-21等促炎因子大量產(chǎn)生,色氨酸通過激活A(yù)hR,調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子Foxp3和RORγt,以及通過JAK-STAT途徑調(diào)節(jié)Treg和Th17之間的平衡[35]。IL-10抗炎作用已被廣泛研究,缺乏IL-10或IL-10R的小鼠更容易患自發(fā)性結(jié)腸炎,KYN可明顯促進(jìn)IL-10的生成和IL-10R的表達(dá)[36]。sIgA是腸道中主要的免疫球蛋白,IBD患者常伴黏膜sIgA減少,且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān),5-HT通過與5-HTR3A結(jié)合,促進(jìn)B細(xì)胞成熟和增殖,刺激IgA的分泌增加。

    3.4 恢復(fù)微生物屏障胃腸道中有約1014個細(xì)菌,在維持腸黏膜免疫平衡以及機(jī)體能量的攝取中發(fā)揮著重要的作用。有研究表明,在IBD患者中,有益菌(主要包括厚壁菌門和擬桿菌門)的細(xì)菌種類豐度降低,而致病菌(如變形菌門和腸桿菌科)的細(xì)菌種類相對增多,致病菌侵入黏膜,觸發(fā)腸黏膜免疫系統(tǒng),引起結(jié)腸黏膜潰瘍和炎癥。黏附-侵襲性大腸桿菌在活動性CD患者的回腸活檢部位明顯增多[37],吲哚可以通過群體感應(yīng)信號傳感器來抑制大腸桿菌生物膜的形成,明顯抑制腎上腺素和去甲腎上腺素對大腸桿菌的趨化性、活力、粘附、毒力基因表達(dá)等的促進(jìn)作用[38],抑制大腸桿菌對上皮細(xì)胞的粘附。羅伊氏乳桿菌和約氏乳桿菌通過芳香氨基酸氨基轉(zhuǎn)移酶將色氨酸轉(zhuǎn)化為吲哚-3-醛,通過防止致病微生物(如白色念珠菌)的定植,維持腸道穩(wěn)態(tài),減輕腸道炎癥[39]。在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠中,厚壁菌門和變形菌門的相對豐度顯著升高,而擬桿菌門的相對豐度下降,給予色氨酸飲食后,可明顯恢復(fù)菌群比例[26]。

    4 展望

    目前IBD在我國發(fā)病率越來越高,隨著高通量測序等技術(shù)的逐步發(fā)展,腸道微生物及其代謝產(chǎn)物得到越來越多的關(guān)注,糞菌移植的治療作用也得到廣泛的研究。益生菌、益生元在臨床的應(yīng)用使得IBD治療方案不再局限于糖皮質(zhì)激素、氨基水楊酸制劑、免疫制劑、生物制劑等。色氨酸及其衍生物在維持腸黏膜屏障完整性中發(fā)揮著重要的作用,衍生物激活A(yù)hR通路為IBD的未來治療提供了前景,也為益生菌、益生元治療IBD提供新的方向。

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