腸道菌群和炎癥在疾病中的作用及其研究進(jìn)展

劉 娜， 金 娟

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院 連云港市第一人民醫(yī)院肝膽外科，江蘇 連云港 222000

腸道菌群是指在宿主胃腸道內(nèi)定植的有機(jī)微生物群，廣泛參與體內(nèi)的營養(yǎng)代謝、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)和自然防御感染等。體內(nèi)某些細(xì)菌可能與導(dǎo)致身體組織炎癥的介質(zhì)有關(guān)。炎癥是許多慢性多系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)，包括肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病、炎癥性腸病等。炎癥可能是由細(xì)菌的結(jié)構(gòu)成分引起的，如涉及白細(xì)胞介素和其他細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)炎癥通路。同樣，細(xì)菌代謝產(chǎn)物，包括一些短鏈脂肪酸，可以在抑制炎癥過程中發(fā)揮作用。本文就腸道菌群與炎癥分子的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群

人體腸道內(nèi)有10萬億個(gè)細(xì)菌與人類共生，它們能影響體質(zhì)量和消化能力、抵御感染和自體免疫疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，還能控制人體對(duì)癌癥治療藥物的反應(yīng)[1]。腸道菌群按一定的比例組合，各菌間互相制約，互相依存，在質(zhì)和量上形成一種生態(tài)平衡。腸道菌群易受多種因素影響，當(dāng)腸道益生菌數(shù)量減少，致病菌數(shù)量增加，其正常生理平衡被打破,便會(huì)引起腸道菌群失調(diào)[2]，近年研究[3]表明，腸道菌群具有營養(yǎng)和代謝功能，此外，還參與宿主免疫系統(tǒng)發(fā)育、成熟、神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)、腸道內(nèi)分泌等多種重要的生理活動(dòng)。

2 腸道菌群在免疫和炎癥中的作用

細(xì)菌具有粘附與定植能力，同時(shí)對(duì)宿主產(chǎn)生多種效應(yīng)[4]。由于缺乏分解和利用碳水化合物能量所需的酶，人類無法消化膳食纖維的成分[5]。某些特定種類的微生物產(chǎn)生的酶，使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)分解為可吸收的形式，包括不消化的碳水化合物轉(zhuǎn)化為短鏈脂肪酸，這些短鏈脂肪酸可能具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[6]。此外，細(xì)菌自身的成分，包括脂多糖等內(nèi)毒素可能被釋放出來，損害人體健康。除了營養(yǎng)代謝外，腸道菌群也影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)的多個(gè)方面[7]。腸道黏膜具有屏障作用，形成抗致病細(xì)菌的自然防御。腸道菌群通過刺激免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)細(xì)胞而抑制炎癥[8]。另一方面，由于細(xì)菌調(diào)節(jié)腸道的通透性，某些種類的細(xì)菌透過腸上皮細(xì)胞而進(jìn)入血液，引起機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞因子等介質(zhì)，導(dǎo)致機(jī)體炎癥產(chǎn)生[9]。同樣，腸道上皮組織內(nèi)的細(xì)胞將細(xì)菌代謝物傳遞給免疫細(xì)胞，促進(jìn)局部和全身的炎癥反應(yīng)。

3 腸道菌群與炎癥之間的作用機(jī)制

3.1 脂多糖脂多糖也被稱為內(nèi)毒素，形成革蘭氏陰性菌的主要細(xì)胞壁成分。在肥胖和其他代謝紊亂、脂肪組織炎癥和胰腺β細(xì)胞功能障礙中可以觀察到脂多糖明顯升高[10]。正常情況下，腸道屏障包括腸上皮層和黏膜層，最大限度地減少了脂多糖從腸道進(jìn)入人體，由于飲食或致病菌等因素破壞腸道屏障，可能導(dǎo)致脂多糖移位，并進(jìn)入血液循環(huán)，激活巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞因子，導(dǎo)致局部炎癥[11]。此外，脂多糖可與免疫細(xì)胞上的Toll樣受體4(Toll-like receptor-4, TLR-4)結(jié)合，從而激活腸道局部和遠(yuǎn)處的促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)[10]。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠血液循環(huán)中有大量的脂多糖，但使用抗生素時(shí)，脂多糖水平明顯降低。由此表明，高脂飲食誘導(dǎo)的腸道菌群釋放脂多糖，應(yīng)用抗生素時(shí)，可以阻止脂多糖的下游效應(yīng)。

3.2 短鏈脂肪酸腸道細(xì)菌能夠?qū)⑺拗魑聪膹?fù)雜碳水化合物分解代謝為短鏈脂肪酸，短鏈脂肪酸在飲食、腸道菌群和下游炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活等相互作用中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[13]。短鏈脂肪酸的類型和濃度不同，它們對(duì)炎癥的產(chǎn)生作用也不盡相同[14]。有動(dòng)物研究[15]表明，丁酸短鏈脂肪酸與多種對(duì)抗代謝紊亂的作用有關(guān)。丁酸鹽通過表觀遺傳相互作用促進(jìn)脂肪細(xì)胞的脂解、增強(qiáng)線粒體功能，從而使能量消耗增加，防止肥胖的發(fā)生[16]。在一項(xiàng)對(duì)13例克羅恩病患者的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)9例口服丁酸鹽患者的癥狀得到緩解[17]。此外，丁酸鹽也可通過改善胰島素信號(hào)傳遞，降低胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

3.3 膽汁酸膽汁酸在體內(nèi)有多種作用，使脂類發(fā)生乳化從而被機(jī)體吸收。初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸是由腸道細(xì)菌完成的。腸道菌群的變化會(huì)影響合成的次生膽汁酸的種類，而次生膽汁酸又會(huì)影響腸道分泌的激素[19]。法尼醇X受體(Farnesol X receptor，F(xiàn)XR)是膽汁酸合成中最重要的調(diào)節(jié)因子,可作為轉(zhuǎn)錄因子啟動(dòng)多種下游靶基因表達(dá),對(duì)膽汁酸的合成進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，膽汁酸通過激活腸細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中的FXR信號(hào)通路導(dǎo)致炎癥[20]。研究[21]發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，缺乏功能性FXR的小鼠，其脂肪組織明顯較少，提示腸道菌群可能通過二次膽汁酸的形成促進(jìn)肥胖的發(fā)生。

3.4 C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)CRP是一種與心血管疾病、2型糖尿病和肥胖相關(guān)的急性期反應(yīng)物。有研究[22]表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者腸道菌群與健康人群中類桿菌及雙歧桿菌存在顯著性差異，可能與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者先天就存在類桿菌及雙歧桿菌減少情況，導(dǎo)致腸道黏膜免疫系統(tǒng)不成熟，使機(jī)體出現(xiàn)免疫缺陷有關(guān)，或是后天多種因素導(dǎo)致類桿菌、雙歧桿菌數(shù)量減少。有研究[23]顯示，血漿CRP水平升高的肥胖小鼠考拉桿菌屬成員的豐度與較低的CRP水平有關(guān)。同樣，類糞桿菌的豐度與CRP水平呈負(fù)相關(guān)[24]。對(duì)BMI>25 kg/m2的健康受試者基線血清和微生物群數(shù)據(jù)的評(píng)估顯示，CRP水平較高的受試者乳酸菌屬和雙歧桿菌屬的豐度明顯較低，而大腸桿菌和擬桿菌屬的豐度較高[25]。因此，CRP是一種下游炎癥標(biāo)志物，可通過特定腸道微生物的抗炎代謝產(chǎn)物的作用而下調(diào)。

3.5 細(xì)胞因子細(xì)胞因子是免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫、血細(xì)胞生成、細(xì)胞生長以及損傷組織修復(fù)等多種功能。細(xì)胞因子可被分為白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長因子等。眾多細(xì)胞因子在體內(nèi)通過旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌等方式發(fā)揮作用，具有多效性、重疊性、拮抗性、協(xié)同性等多種生理特性，形成了十分復(fù)雜的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，參與人體多種重要的生理功能[26]。

3.5.1 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)：TNF-α是一種關(guān)鍵的炎癥驅(qū)動(dòng)因子，現(xiàn)已證明TNF-α水平的升高與胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良有關(guān)，TNF-α能夠激活多種信號(hào)通路，包括mTOR通路，使其成為促進(jìn)代謝紊亂的關(guān)鍵分子[27]。有研究[28]報(bào)道，TNF-α在女性中高于男性，提示TNF-α可能存在性別相關(guān)差異；在肥胖患者中，TNF-α由脂肪組織中巨噬細(xì)胞分泌[29]，并參與腸道菌群的失調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)[30]，青少年雙歧桿菌豐度較高的人TNF-α的產(chǎn)量較低。

3.5.2 白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)：IL-6屬于機(jī)體中一種重要的細(xì)胞因子，研究[27]表明，潰瘍性結(jié)腸炎患者的炎性病變可能是因?yàn)镮L-6過度表達(dá)造成的，由于巨噬細(xì)胞的浸潤增加，巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子IL-6。這種分子通過促進(jìn)胰島素抵抗和代謝失調(diào)來促進(jìn)炎癥產(chǎn)生[31]。有研究檢驗(yàn)了IL-6與2型糖尿病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IL-6可以預(yù)測2型糖尿病的發(fā)病[32]。此外，IL-6與乳酸桿菌種類的豐度呈正相關(guān)。有研究顯示，糞桿菌屬的豐度與IL-6的水平呈負(fù)相關(guān)，可能因?yàn)槎∷猁}的產(chǎn)生增加及其抑制NF-κB信號(hào)通路[33]。同樣，一項(xiàng)針對(duì)肥胖人群的研究顯示，在糖尿病和非糖尿病人群中，糞桿菌屬與IL-6水平呈負(fù)相關(guān)[34-35]。

3.6 氧化三甲胺-N-氧化物(Trimethylamine-N-oxide，TMAO)膳食中的膽堿、肉堿等化合物存在于魚類和其他動(dòng)物中，它們被腸道微生物代謝為三甲胺(trimethylamine，TMA)，然后在宿主肝黃素單加氧酶的作用下轉(zhuǎn)化為TMAO[36-37]。產(chǎn)TMA的細(xì)菌包括梭狀芽胞桿菌屬、變形桿菌屬和大腸桿菌屬，腸道微生物產(chǎn)生TMAO對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展至關(guān)重要，Koren等[38]已揭示腸道微生物代謝物TMAO及其前體三甲胺是小鼠和人類的致動(dòng)脈粥樣硬化的物質(zhì)。大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者表現(xiàn)出明顯的腸道菌群失調(diào)，血液TMAO水平明顯升高[39]。在前瞻性隊(duì)列研究[40]中，血漿TMAO濃度可以預(yù)測主要心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。研究[41]發(fā)現(xiàn)在小鼠和人類細(xì)胞培養(yǎng)中，血清TMAO水平升高可通過NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)IL-6和TNF-α的產(chǎn)生增加。此外，研究表明TMAO水平與TNF-α呈正相關(guān)[42]。

4 腸道微生物群、炎癥和疾病的相互作用

不斷升高的炎癥介質(zhì)可以導(dǎo)致多重慢性病的發(fā)生。全身性炎癥可引起多種疾病，包括代謝綜合征、炎癥性腸病和癌癥，這些均與腸道菌群失調(diào)有關(guān)[43]。

4.1 代謝綜合征及相關(guān)疾病胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、高血糖、高血壓、血脂異常和肥胖等危險(xiǎn)因素均與微生物群組成的變異相關(guān)，這些疾病的統(tǒng)稱為代謝綜合征[44]。對(duì)動(dòng)物和人類的研究發(fā)現(xiàn)，血液循環(huán)中較高水平的脂多糖與腸道菌群共調(diào)、炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生密不可分。脫位的脂多糖可通過激活脂肪細(xì)胞上的TLR-4受體和上調(diào)NF-κB來刺激促炎通路，進(jìn)而促進(jìn)胰島素抵抗，與健康人相比，2型糖尿病、肥胖和葡萄糖耐受不良患者循環(huán)中的脂多糖水平更高[45]。血清脂多糖水平的升高也與包括TNF-α和IL-6在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子相關(guān)[46]。血液循環(huán)中的促炎細(xì)胞因子可能抑制胰島素信號(hào)，促進(jìn)胰島素抵抗[47]。研究[48]發(fā)現(xiàn)，IL-22能提高小鼠的胰島素敏感性，并引起2型糖尿病小鼠IL-22水平降低。

4.2 癌癥研究[43]表明，胰腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌和前列腺癌與慢性炎癥相關(guān)的菌群改變有關(guān)，腸道菌群會(huì)影響胃腸道局部腫瘤的形成以及對(duì)癌癥治療的效果。一項(xiàng)對(duì)結(jié)腸癌小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，使用抗生素可減少腫瘤的發(fā)展，這表明腸道菌群發(fā)揮了關(guān)鍵作用[49]。另外，促炎微環(huán)境通常與癌癥的發(fā)展有關(guān)[50]。這可能闡明了為什么炎癥性腸病患者結(jié)直腸癌的發(fā)生要比正常人高[51]。與健康人相比，結(jié)直腸癌患者的微生物多樣性有減少的趨勢，腸道微生物群的組成可以影響產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的免疫細(xì)胞的存在，進(jìn)而促進(jìn)促炎微環(huán)境的產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生[52]。

5 結(jié)論與展望

炎癥是許多疾病的基礎(chǔ)，包括2型糖尿病、心血管疾病、炎癥性腸病和癌癥。在動(dòng)物和人類進(jìn)行的大量研究表明，腸道微生物群和炎癥之間存在重要的相互作用，這可能為這些疾病的治療干預(yù)提供依據(jù)。目前，一些炎癥標(biāo)志物并不能很好地預(yù)測慢性炎癥性疾病[53]，通過進(jìn)一步了解腸道菌群與炎癥的關(guān)系，可以描述疾病發(fā)病或進(jìn)展及預(yù)后，以便更好地研究腸道菌群與炎癥的相關(guān)機(jī)制。