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    甘草次酸脂質體制備及其藥劑學性質分析

    2022-02-24 02:48:12張素紅李陽杰
    化工設計通訊 2022年2期
    關鍵詞:次酸量瓶脂質體

    張素紅,周 敬,李陽杰,劉 影

    (鄭州工業(yè)應用技術學院藥學與化學工程學院,河南鄭州 451150)

    作為甘草的主要組成成分,甘草次酸是甘草根部與根莖提煉獲得,是五環(huán)三萜皂苷類的化合物。其主要功效為抗炎、抗病毒,在防癌、抑制腫瘤方面還具有突出的效果,既往被應用于慢性肝炎及肝癌治療中取得了較好的效果[1]。甘草次酸與水不相容,采用口服的方式吸收效果差,注射劑的方式治療生物利用度較低。近年來研究發(fā)現(xiàn),脂質體能夠對難溶性藥物水溶性起到一定的改善作用,通過對包封藥物體內分布的改變,提高治療靶向性[2~3]。本研究制備甘草次酸脂質體,對其藥劑學性質進行分析,旨在為該藥物的臨床應用提供參考。

    1 儀器與試劑

    LT3600激光粒度分析儀購自北京海鑫瑞科技有限公司;越眾磁力攪拌器數(shù)顯恒溫磁力加熱攪拌器購自上海越眾儀器設備有限公司;液相色譜質譜聯(lián)用儀LCMS2000由江蘇天瑞儀器股份有限公司提供;微量自動進樣器由寧波市鎮(zhèn)海玻璃儀器廠提供;Dialysis Membranes透析袋MD25(8000-14000D)購自上海源葉生物科技有限公司;電子顯微鏡購自麥克奧迪實業(yè)集團有限公司;日本奧林巴斯CX23LEDRF(S1/S2)電子顯微鏡由濟南歐萊博電子商務有限公司提供。18β-甘草次酸(18-B-Glycyrrhetinic Acid)購自北京索萊寶科技有限公司,其質量分數(shù)在98%以上,規(guī)格:20mg支;對照品購自上海雅吉生物科技有限公司,注射蛋黃卵磷脂(Egg Yolk Lecithin)由艾偉拓(上海)醫(yī)藥科技有限公司提供;膽固醇由成都遠大化工有限公司提供;十八胺購自盼得(上海)國際貿易有限公司;甲醇為色譜純,由中山市怡雅生物科技有限公司提供。

    2 方法與結果

    2.1 試驗優(yōu)化設計

    研究通過單因素考察分析及預實驗,最終確定甘草次酸脂質體制備變量因素為磷脂∶膽固醇質量(A)、磷脂:藥物質量(B)、磷脂∶十八胺質量(C),各因素分別設計3個水平,A因素下比例分別為3∶1,2∶1,1∶1,B因素下設計質量比分別為10∶1,6∶1,2∶1,C試驗下設計質量比分別為30∶1,20∶1,10∶1,實施正交試驗設計時,對處方的篩選主要參考包封率情況,正交試驗結果見表1。

    表1 正交試驗結果分析

    經過方差分析可以發(fā)現(xiàn)包封率的影響因素大小為A>B>C,以包封率為考察指標來篩選處方,因此最優(yōu)組合為A1B2C2,設置A比例3∶1,B比例6∶1,C比例20∶1為最優(yōu)組合,見表2。

    表2 方差分析

    2.2 脂質體制備

    甘草次酸脂質體制備采用的是乙醇注入法,精密稱取磷脂、膽固醇、甘草次酸、十八胺等,將其與無水乙醇混合,獲得類脂溶液后,將其加入磷酸鹽緩沖液中,需要控制溫度為55℃恒溫,pH為7.4,在這一過程中需要加入適量的N2將乙醇去除,完成注射后,在45℃環(huán)境下孵育,時間以20min為宜,分別在0.8、0.45、0.2μm微孔濾膜獲得甘草次酸脂質體[4]。

    2.3 脂質體中藥測定

    2.3.1 色譜條件

    選擇Thermo賽默飛色譜柱(浙江納德科學儀器有限公司,型號:Hypersil BDS C18 HPLC 28105-2),規(guī)格為250mm×4.6mm,按照89∶10∶1的比例配置甲醇-水-冰醋酸,體積流量以1.0mL/min為宜,設置檢測波長為250nm,柱溫控制為30℃,以20μL進樣量為宜。

    2.3.2 專屬性試驗

    將空白脂質體、甘草次酸對照品及脂質體按照處方量配比,加入甲醇溶解,進樣后測得的結果如圖1所示,可以發(fā)現(xiàn)脂質體輔料不會對甘草次酸測定產生干擾。

    圖1 甘草次酸對照品、甘草次酸脂質體、空白脂質體液相色譜圖

    2.3.3 標準曲線繪制

    精密稱取甘草次酸對照品,以10.1mg為宜,將其保存于100ml量瓶中,對甲醇進行溶解處理,到達刻度后獲得甘草次酸儲備液,分別稱取0.5、1.0、5.0、10.0、20.0、40.0mL保存在50mL量瓶,定容后獲得不同濃度溶液,分別為1.01、2.02、10.10、20.20、40.40、80.80mg/L,進樣后對峰面積予以記錄,并進行回歸分析,回歸方程A=0.9284C-0.982,r=0.9997,可以發(fā)現(xiàn)在1.01~80.80mg/L范圍內線性關系較好。

    2.3.4 精密度試驗

    在對空白脂質體進行制備時,應嚴格按照處方配比將其加入含有處方藥物溶液的量瓶,經過甲醇破乳、稀釋定容后,依次分為1.01、10.20、80.80mg/L藥物質量濃度,按照2.3.1色譜條件進樣并對峰面積、回收率進行計算,計算公式為K1=(A-B)/C×100%,其中A表示加入標準物質的樣品測得量,B表示樣品中該物質的測得量,C表示加入的標準物質量。按照上述方案及流程制備溶液,測定日內及日間峰面積,對藥物質量濃度予以計算,對精密度進行計算,與要求相符[5~6]。

    2.3.5 藥物測定

    在10mL量瓶中加入0.2mL脂質體樣品,經過甲醇定容及微孔濾膜過濾,精密稱取20μL,對脂質體藥物濃度予以計算,可以發(fā)現(xiàn)甘草次酸質量濃度平均為(4.77±0.21)ng/L。

    2.4 包封率測定

    在Sephadex G-50柱上加入0.2mL甘草次酸脂質體,洗脫液作用下對游離藥物進行分離。前25mL排除不用,僅收集游離部分,以50mL為宜,經過蒸干處理后,采用流動相對殘渣進行溶解、定容,以10mL為宜,經微孔濾膜過濾,提取20μL進樣,代入方程式中進行計算。另外在10mL量瓶中置入0.2mL甘草次酸脂質體,加入甲醇后震蕩破乳,定容,過濾后,提取20μl進樣測定[7]。包封率計算方法為(1-W游離/W總)×100%。經過試驗分析,可以發(fā)現(xiàn)正交試驗下獲得包封率平均為(91.53±2.34)%。

    2.5 Zeta電位與粒徑測定

    先稀釋甘草次酸脂質體混懸液,脂質體粒徑與Zeta電位采用激光粒徑分析儀測定,結果發(fā)現(xiàn)其粒徑平均值為(142±12)nm,帶正電,電位為(35.62±5)mV。

    2.6 形態(tài)觀察

    稀釋甘草次酸脂質體混懸液,采用1%磷鎢酸進行復染,經過透射電鏡作用對形態(tài)予以觀察,如圖2所示,其外觀為大小均一的球形、類球形。

    圖2 甘草次酸脂質體電鏡圖片

    2.7 體外釋放度及穩(wěn)定性測定

    在透析袋中分別放入甘草次酸原料溶液與脂質體混懸液,均為3.0mL,扎緊兩端,在攪拌漿上固定,釋放度測定pH為9.0,溫度以37℃為宜,每分鐘100r,取樣3mL對同體積空白介質進行補充。經過過濾、進樣對峰面積予以測定。可見藥物呈緩釋放,脂質體在前10h共釋放30%,之后保持該速率較為穩(wěn)定地在72h內緩釋,甘草酸溶液釋放僅需10h。在考察穩(wěn)定性方面,先將甘草次酸脂質體混懸液分為3批,保存于4~6℃環(huán)境下,時間以2個月為宜[8]。試驗開始時、開始后1個月、2個月末取樣,觀察各批樣本在質量分數(shù)、外觀及粒徑等方面的變化情況[9~10],可以發(fā)現(xiàn)甘草次酸脂質體從外觀上看幾乎無變化,質量濃度無改變,試驗開始時包封率為90.56%,粒徑為143.68nm,1個月末包封率及粒徑分別為88.53%、150.25nm,2個月末分別為86.73%、156.72nm。由上述數(shù)據(jù)可知,低溫環(huán)境下長時間放置并不會對甘草次酸脂質體外觀及質量濃度等產生影響,說明其穩(wěn)定 性好。

    3 結束語

    研究基于傳統(tǒng)乙醇注入法制備技術,引入正電荷脂質十八胺,采用1:6藥脂比例,制備的甘草次酸脂質體具有較高的包封率及較好的穩(wěn)定性,甘草次酸結晶及脂質體積未發(fā)生積聚,且包封率會隨著十八胺用量的增加呈現(xiàn)出升高趨勢。該工藝合理、穩(wěn)定,呈緩釋特點,能夠獲得滿意的脂質體穩(wěn)定性。通過該試驗能夠為甘草次酸脂質體的藥物動力學研究提供參考,不斷開發(fā)新型制劑,為臨床主動靶向治療提供可靠的參考。

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