抑郁發(fā)作患者轉相影響因素1年隨訪研究☆

陳林 肖艷霞 林靖宇 杜晶閣 杜霞 牛雅娟 司天梅

轉相不論在抑郁癥，還是雙相障礙中都是值得關注的臨床現(xiàn)象。轉相對心境障礙的診斷及治療決策存在提示意義，抑郁癥患者一旦出現(xiàn)轉相，診斷一般修正為雙相障礙，治療藥物調整為心境穩(wěn)定劑或抗精神病藥物為主，抗抑郁藥可能逐漸停用。系統(tǒng)綜述及meta分析顯示，抑郁癥在診斷第一年內轉相風險最高[1]。2013年《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第 5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, DSM-5）在心境障礙中明確界定了“伴混合特征”的標準[2]。目前國內外嚴格按照DSM-5界定伴混合特征抑郁發(fā)作的研究較少。本研究擬隨訪1年探討抑郁發(fā)作患者轉相的影響因素，并重點關注DSM-5界定的混合特征對抑郁發(fā)作患者轉相的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象自2015年8月1日至2017年9月30日，在北京回龍觀醫(yī)院序貫入組抑郁癥或雙相障礙抑郁發(fā)作的門診或住院患者。入組標準：①符合DSM-Ⅳ抑郁癥或雙相障礙抑郁發(fā)作診斷標準；②漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD-17）總分≥18分；③年齡18～65歲。排除標準：①目前患有嚴重或不穩(wěn)定的軀體疾病者；②妊娠或哺乳期婦女；③器質性精神障礙患者；④共病物質濫用（尼古丁依賴除外）或人格障礙者。

共入組357例患者，其中有61例患者中途退出研究（17例連續(xù)撥打3次以上電話無人接聽，44例患者直接拒絕繼續(xù)訪視），失訪率為17.09%。與未失訪患者相比，失訪患者在年齡、性別、婚姻狀況、居住情況、職業(yè)狀況、基線HAMD-17評分、是否伴混合特征等方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），故認為研究過程中患者隨機失訪，數(shù)據(jù)分析時予以剔除。最終共有296例患者完成1年隨訪。

本研究獲得本院倫理委員會批準。在研究開始前均獲得患者本人簽署的知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷與臨床資料收集 由接受過培訓的精神科醫(yī)生，采用簡明國際神經(jīng)精神訪談（the Mini International Neuropsychiatric Interview，MINI）5.0 中文版[3]進行診斷，參與MINI評定的醫(yī)生一致性評估結果Kappa值為0.86。采用自制的調查問卷在基線時收集患者的社會人口學資料和臨床特征等信息。社會人口學資料包括年齡、性別、婚姻狀況、居住狀況、職業(yè)狀況、受教育年限等。臨床特征包括起病年齡、既往住院次數(shù)、既往發(fā)作次數(shù)、是否發(fā)作頻繁，以及本次發(fā)作是否伴有混合特征、非典型特征、焦慮特征、憂郁特征、精神病性癥狀、自殺觀念或軀體綜合征，起病是否有誘因，是否早發(fā)（首次起病＜25歲），是否有精神障礙家族史，是否正在單一使用抗抑郁劑、是否正在使用其他藥物（如抗精神病藥、情感穩(wěn)定劑）等。其中，既往住院次數(shù)指因精神疾病而住院的次數(shù)；發(fā)作頻繁界定為每年發(fā)作≥4次；混合特征、非典型特征、焦慮特征及憂郁特征的界定依據(jù)DSM-5抑郁發(fā)作中相應特征標記的標準；軀體綜合征的界定依據(jù)《國際疾病與相關健康問題統(tǒng)計分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10thRevision，ICD-10）中抑郁發(fā)作伴有軀體綜合征的標準。

1.2.2 隨訪與量表評定 在隨訪過程中，采用HAMD-17、楊氏躁狂量 表（Young mania rating scale，YMRS）、臨床總體印象嚴重程度量表（clinical global impression of severity scale，CGI-S）和改善量表（clinical global impression of improvement scale，CGI-I）、生活質量量表（the MOS 12-item short form health survey，SF-12）、社會功能缺陷篩選量表（social disability screening schedule，SDSS）對患者的病情以及轉歸、社會功能等進行評估。入組后3個月末、6個月末以及12個月末通過來院面談（不能來院則通過電話隨訪，共19例患者接受了1次電話隨訪）的形式進行3次訪視，重點評估患者是否出現(xiàn)過轉相，并采用HAMD-17、YMRS、CGI-S、CGI-I評估患者的病情及療效，以及收集患者當時的治療信息。研究主要結局指標為是否存在轉相，按照1年內轉相情況分為轉相組和無轉相組。

1.2.3 轉相的界定 符合以下兩項標準之一者界定為轉相。（1）符合DSM-5關于躁狂發(fā)作/輕躁狂發(fā)作的癥狀標準，即在情感高漲、易激惹、精力旺盛或活動增加的期間內，至少存在以下3個癥狀條目（如果心境僅僅是易激惹，則至少為4個）：①自尊心膨脹或夸大；②睡眠需求減少；③比平時更健談或有持續(xù)講話的壓力感；④意念飄忽或思維奔逸；⑤隨境轉移；⑥有目標的活動增多或精神運動性激越；⑦過度地參與那些結果痛苦可能性高的活動。（2）YMRS評分≥12分。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計分析。起病年齡、受教育年限等正態(tài)分布，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，既往發(fā)作次數(shù)、既往住院次數(shù)等非正態(tài)分布，兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗，是否伴混合特征、非典型特征等分類變量采用χ2檢驗。以有/無轉相為因變量，各社會人口學資料及臨床特征為自變量，單因素分析后將P＜0.10的變量以及可能影響抑郁發(fā)作轉相的臨床特征變量納入多因素logistic回歸，分析影響轉相的因素。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 人口學資料及臨床特征分析296例抑郁發(fā)作患者中，隨訪1年后有36例（12.2%）患者發(fā)生轉相，260例（87.8%）未發(fā)生轉相。其中，轉相與無轉相的抑郁發(fā)作患者中伴混合特征者分別占36.1%（13/36）、7.3%（19/260）。與無轉相組患者相比，轉相組患者起病年齡更早（t=-2.65，P=0.01）、既往發(fā)作次數(shù)更多（Z=-4.28，P＜0.01）、既往住院次數(shù)更多（Z=-2.82，P＜0.01），更常伴混合特征（χ2=24.30，P＜0.01）及非典型特征（χ2=7.41，P＜0.01），更少伴憂郁特征（χ2=3.87，P=0.05），更常使用抗抑郁劑以外的其他藥物治療（如抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑等）（χ2=16.03，P＜0.01）。見表1和表2。

表1 有無轉相的抑郁發(fā)作患者社會人口學資料

表2 有無轉相的抑郁發(fā)作患者臨床特征

2.2 影響抑郁發(fā)作患者轉相的因素多因素logistic回歸分析顯示，與抑郁發(fā)作患者轉相有關的因素為伴混合特征（OR=4.71，95%CI：1.89～11.77，P＜0.01）及非典型特征（OR=3.69，95%CI：1.22～11.14，P=0.02）和既往發(fā)作次數(shù)多（OR=1.37，95%CI：1.14～1.64，P＜0.01）。見表3。

表3 296例抑郁發(fā)作患者轉相影響因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

本研究納入296例抑郁發(fā)作患者中，隨訪1年后有12.2%患者發(fā)生轉相。系統(tǒng)綜述顯示，在隨訪時間1～21年的不同研究中抑郁發(fā)作的轉相率為8%～25%[4]，本研究的轉相率與之相符。

抑郁發(fā)作患者轉相的影響因素眾多。本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，與無轉相組相比，轉相組患者起病年齡更早，既往發(fā)作次數(shù)更多，既往住院次數(shù)更多，更常伴混合特征及非典型特征，更少伴憂郁特征，更常使用抗抑郁劑以外的其他藥物治療（如抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑等）。

相比于抑郁癥患者，雙相障礙患者的起病年齡往往更早。因此，不少研究發(fā)現(xiàn)，起病年齡早是抑郁發(fā)作患者轉相的危險因素[1,5]。雙相障礙是比抑郁癥可能更嚴重的一種心境障礙，患者的社會功能往往受損明顯，以致需要住院治療[6]，此外，自殺風險也會更高[7]，這可能是轉相患者既往住院次數(shù)更多的原因。伴憂郁特征的抑郁癥，通常也被稱為“內源性抑郁”或“典型抑郁癥”[8]，是抑郁癥的重要亞型[9]。本研究發(fā)現(xiàn)轉相的抑郁癥患者更少伴憂郁特征，提示憂郁特征可能是抑郁癥最典型的表現(xiàn)，有助于提高抑郁癥診斷的準確性。

本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)，轉相的抑郁發(fā)作患者既往發(fā)作次數(shù)更多，更常伴混合特征及非典型特征。國際多中心的“雙相障礙：改善診斷、指導和教育（Bipolar Disorders Improving Diagnosis, Guidance and Education, BRIDGE）”研究發(fā)現(xiàn)，既往發(fā)作次數(shù)多的抑郁癥似乎在臨床特征和治療反應方面與雙相譜系障礙相一致[10-11]。中國雙相障礙患者診斷評估服務（Diagnostic Assessment Service for People with Bipolar Disorders, DASP）研究發(fā)現(xiàn)，相比于抑郁癥患者，雙相障礙患者既往抑郁發(fā)作次數(shù)更多[12]。隨訪研究也證實復發(fā)性抑郁障礙比首發(fā)抑郁癥更容易出現(xiàn)轉相[13]。系統(tǒng)綜述及meta分析也同樣發(fā)現(xiàn)，既往發(fā)作次數(shù)多是抑郁癥患者轉相的危險因素[1]。DASP研究還發(fā)現(xiàn)，相比于抑郁癥患者，雙相障礙患者更常伴非典型特征[12]。CORPONI等[14]研究也發(fā)現(xiàn)，相比于抑郁癥，伴混合癥狀、食欲增加和嗜睡等非典型特征與雙相障礙的關聯(lián)性更大。雙相障礙系統(tǒng)治療強化項目（Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder，STEP-BD）研究發(fā)現(xiàn)，伴發(fā)躁狂癥狀是雙相障礙抑郁發(fā)作轉相的強預測因素之一[15]。眾多研究發(fā)現(xiàn)，雙相障礙患者比抑郁癥患者更容易伴發(fā)混合特征[16-17]。本研究也發(fā)現(xiàn)轉相的抑郁發(fā)作患者（40.6%）伴混合特征明顯高于無轉相患者（8.7%）。上述研究提示既往發(fā)作次數(shù)多、伴混合特征及非典型特征均具有雙極性特點，可能是抑郁發(fā)作轉相的危險因素。此外，這些轉相的危險因素可能會相互影響。KERAMATIAN等[4]研究發(fā)現(xiàn)，既往發(fā)作次數(shù)多的高復發(fā)抑郁癥患者更容易出現(xiàn)混合特征，也更容易出現(xiàn)其他提示雙極性的指標，如更常伴非典型特征等。本課題組前期研究同樣也發(fā)現(xiàn)，既往發(fā)作次數(shù)及伴有混合特征是抑郁發(fā)作患者復發(fā)的危險因素[18]。

本研究并沒有發(fā)現(xiàn)單用抗抑郁藥治療會增加轉相風險。STEP-BD研究發(fā)現(xiàn)，很多所謂抗抑郁藥誘發(fā)的躁狂可能只是雙相障礙的自然病程[15]。此外，也有不少研究認為單用抗抑郁藥會增加轉相風險[10-11]，但與心境穩(wěn)定劑聯(lián)用時，抗抑郁藥誘發(fā)轉相的風險并不高于安慰劑[19]。提示心境穩(wěn)定劑有助于降低抗抑郁藥的轉相風險，這可能是本研究發(fā)現(xiàn)轉相患者更常使用抗抑郁劑以外的其他藥物治療（如抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑等）的原因，與TONDO等[16]的研究相一致。

本研究是針對抑郁發(fā)作患者轉相影響因素的隨訪研究，重點關注了DSM-5界定的混合特征等臨床特征對轉相風險的影響，在真實世界中對患者進行隨訪，對日常臨床工作中預測抑郁發(fā)作的轉相有一定指導意義。但本研究也存在不足之處：一是隨訪時間僅為1年，不能真正反映出該研究群體的轉相狀況；二是本研究由于樣本量的限制沒有將抑郁癥和雙相障礙抑郁發(fā)作分開討論，雙相障礙也沒有區(qū)分I型和II型，從而影響了本研究的臨床指導價值；三是部分患者的轉相評估為回顧性的，可能存在一定的回憶偏倚；四是一部分患者的隨訪為電話隨訪，可能影響評估結果的準確性；五是本研究對混合特征等臨床特征的界定沒有采用客觀化的評估工具，主要是因為目前尚缺乏與DSM-5配套的標準化診斷工具。未來研究應著眼于更長時間的隨訪，增加樣本量，對抑郁癥、雙相障礙I型及II型分別進行隨訪研究，采用與DSM-5配套的標準化診斷工具，納入更多可能與抑郁發(fā)作患者轉相相關的影響因素。