PD-1抑制劑聯(lián)合奧沙利鉑與替吉奧對(duì)晚期胃癌患者免疫功能及血清腫瘤標(biāo)記物水平的影響

楊根輝,查國(guó)華（.江西省黎川縣人民醫(yī)院,江西 撫州 344600;.江西省撫州市第一人民醫(yī)院,江西 撫州 344000）

胃癌的發(fā)生是由于胃黏膜上皮發(fā)生病變后形成惡性腫瘤。近年來，由于環(huán)境影響，人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變，胃癌的發(fā)病率有上升趨勢(shì)，且更加年輕化[1]。胃癌在早期癥狀不明顯，許多患者由于身體無特異性改變而錯(cuò)過了最佳的治療時(shí)間，因此病癥明顯時(shí)入院治療就已到晚期[2]。當(dāng)前臨床針對(duì)晚期胃癌患者的治療是盡可能延長(zhǎng)其生存期。放化療是晚期胃癌治療的常用方式，奧沙利鉑與替吉奧是首選方案，但這些藥物對(duì)于腫瘤細(xì)胞難以保證定向選擇性，化療時(shí)會(huì)導(dǎo)致正常細(xì)胞發(fā)生損害，化療的依從性受到影響[3]。PD-1抑制劑作為免疫哨點(diǎn)單抗藥物，其治療效果已被證實(shí)[4]。我院針對(duì)晚期胃癌的治療采用了聯(lián)合用藥，方案為PD-1抑制劑聯(lián)合奧沙利鉑與替吉奧，實(shí)踐表明效果較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 基本資料 研究對(duì)象選取2018年-2021年我院收治的64例晚期胃癌患者。研究采用分組對(duì)比的方式。采用數(shù)字隨機(jī)抽取的方式分為參照組與聯(lián)合組，每組人數(shù)均為32例。參照組采用奧沙利鉑與替吉奧治療，聯(lián)合組采用PD-1抑制劑聯(lián)合奧沙利鉑與替吉奧治療。參照組男女比例為18∶14，年齡范圍33-71歲，平均（50.16±5.18）歲；病理分類：8例高分化腺癌，18例中分化腺癌，6例低分化腺癌。聯(lián)合組男女比例為15∶17；年齡范圍36-76歲，平均（50.12±4.61）歲；病理分類：8例高分化腺癌，20例中分化腺癌，4例低分化腺癌。對(duì)比兩組患者一般資料的性別、年齡、病情，差異均無意義，P＞0.05。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；ECOG評(píng)分結(jié)果：0-2分；接受PD-1治療及影像學(xué)結(jié)果至少一處可依據(jù)RECIST1.1具有可測(cè)量病灶。預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；至少能完成1個(gè)療程的PD-1抑制劑治療；既往化療毒副作用已降低到1級(jí)或以下。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患者正在接受其他形式的免疫抑制劑治療；對(duì)于本次研究藥物高度過敏；伴有肝腎功能不全的患者；患有自身免疫性疾病；伴有嚴(yán)重心血管疾病。

1.2 方法 參照組采用奧沙利鉑與替吉奧治療。靜脈滴注奧沙利鉑（規(guī)格：50mg），130mg/m2，與5%葡萄糖液500mL混合，180min，3周1次，持續(xù)4次。口服替吉奧膠囊（20mg）80mg/m2，1天2次，連用14天，停7天，持續(xù)12周。聯(lián)合組在參照組基礎(chǔ)上使用PD-1抑制劑（5mg）靜脈滴注治療，2mg/kg，21天為1個(gè)療程，連續(xù)4個(gè)療程。治療期間應(yīng)用保胃、止吐藥物輔助。

1.3 指標(biāo)選擇 腫瘤標(biāo)記物：治療前后抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血（5mL），分離血清后利用羅氏電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀對(duì)CEA（癌胚抗原）、CA125（糖類抗原）、CA199（糖基抗原）水平加以檢測(cè)。

免疫功能：治療前后抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血（5mL），分離血清后利用流式細(xì)胞儀對(duì)T淋巴細(xì)胞（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）與NK細(xì)胞水平加以檢測(cè)。

生活質(zhì)量：治療前后借助EORTCQLQ-C30量表對(duì)患者生活質(zhì)量加以評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括機(jī)體功能、認(rèn)知水平、感情表達(dá)、社會(huì)能力、角色能力，評(píng)分越高表明生活質(zhì)量越高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析采用專業(yè)軟件SPSS19.0，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間的數(shù)據(jù)比較通過t加以檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用例數(shù)或百分率表示，組間通過χ2加以檢驗(yàn)。P＜0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)比兩組患者治療前后的血清腫瘤標(biāo)記物水平 在治療前，兩組患者血清腫瘤標(biāo)記物水平（CEA、CA125、CA199）存在的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)過治療后，所有患者的血清腫瘤標(biāo)記物水平均降低，但是聯(lián)合組的變化幅度要優(yōu)于參照組，P＜0.05，具體見表1。

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)記物水平比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)記物水平比較（±s）

注：對(duì)比治療前，a、b表明差異P＜0.05。

組別 n CEA(μg/L) CA125(IU/mL) CA199(IU/mL)治療前 治療后 治療前 治療 治療前 治療后參照組 32 34.16±7.29 22.38±5.37 55.84±7.68 36.67±6.45 84.24±6.38 45.27±6.29a聯(lián)合組 32 35.62±6.83 13.27±4.84b 56.03±8.57 21.18±6.42b 83.75±7.26 24.58±6.36a t 0.922 9.748 0.142 13.202 0.408 17.915 P 0.361 ＜0.001 0.887 ＜0.001 0.804 ＜0.001

2.2 對(duì)比兩組患者治療前后免疫功能水平 在治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平存在差異，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)過治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平全部降低，CD8+水平同步升高，P＜0.05，但是聯(lián)合組的變化幅度要高于參照組，具體見表2。

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）

組別 例數(shù) CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后參照組 32 48.27±6.18 42.62±7.25a 31.38±5.37 26.58±5.56a 25.63±2.38 29.27±3.18聯(lián)合組 32 47.96±6.37 36.75±6.44a 32.57±6.29 20.17±5.44a 26.73±3.39 34.62±3.28 t 0.236 3.808 0.923 5.212 1.681 6.463 P 0.813 ＜0.001 0.357 ＜0.001 0.095 ＜0.001

續(xù)表2

2.3 對(duì)比兩組患者治療前后生活質(zhì)量 治療前，兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異不大，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，評(píng)分均得以升高（P＜0.05），但是聯(lián)合組的變化幅度要優(yōu)于參照組，P＜0.05，具體見表3。

表3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較（±s,分）

表3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較（±s,分）

組別 n 軀體功能 認(rèn)知功能 感情功能治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后參照組 32 35.08±5.56 62.59±5.55a 42.18±5.92 69.22±6.78a 39.56±4.38 59.89±5.52a聯(lián)合組 32 35.04±5.72 76.56±5.98ab 42.56±6.03 85.22±6.87ab 39.68±4.45 69.96±5.36ab

續(xù)表3

3 討論

胃癌由于患病初期癥狀特別隱匿，許多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期。此時(shí)實(shí)施化療能控制病灶轉(zhuǎn)移，改善預(yù)后，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。替吉奧作為一種氟尿嘧啶衍生物新型口服藥，可以在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，對(duì)消化道瘤具有一定的療效；其含有的吉美嘧啶可以對(duì)二氫嘧啶脫氫酶的活性產(chǎn)生抑制作用，能有效延緩5-氟尿嘧啶的代謝，因此可以延長(zhǎng)藥物發(fā)揮作用時(shí)間并保持藥物在血液內(nèi)的有效濃度；其含有的奧替拉西可以有效阻斷5-氟尿嘧啶發(fā)生磷酸化，口服之后，奧替拉西在組織中的分布濃度很高，可以對(duì)5-氟尿嘧啶在消化道的分布產(chǎn)生影響，還可以保護(hù)消化道黏膜，由此降低胃腸道發(fā)生的不良反應(yīng)[5-8]。奧沙利鉑是鉑類抗癌藥，作為非特異性藥物，其機(jī)制是產(chǎn)生烷化物直接作用于DNA，可以與DNA鏈的G共價(jià)鍵發(fā)生結(jié)合，鏈內(nèi)、鏈間與DNA-蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)，DNA的合成與復(fù)制受到抵制作用。奧沙利鉑與替吉奧同時(shí)使用雖然有作用，但是也有不良反應(yīng)，患者易發(fā)生惡心嘔吐等反應(yīng)，劑量大時(shí)還會(huì)有神經(jīng)毒性反應(yīng)，引起患者免疫力下降，弱化對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力，因此需要考慮與其他方法聯(lián)用[9-10]。

針對(duì)腫瘤免疫療法，臨床需要識(shí)別并有效清除腫瘤細(xì)胞以阻止癌癥的進(jìn)展。由于腫瘤細(xì)胞可以通過免疫逃逸而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的識(shí)別與殺傷失效，這會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生惡性增殖[11]。腫瘤細(xì)胞在發(fā)生惡性增殖時(shí)，通過持續(xù)改變抗原表型而逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，通過微環(huán)境中多種免疫抑制、抑制因子來對(duì)抗腫瘤免疫反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，因此發(fā)生免疫逃逸。基于此理論，臨床嘗試研制免疫檢查點(diǎn)抑制劑。腫瘤免疫是為了促使T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生攻擊作用，因其效果明顯，已成為腫瘤治療的有效方法[12]。此方法可以調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫功能以使抗腫瘤能力得以增強(qiáng)，因而能有效抑制腫瘤細(xì)胞。機(jī)體免疫功能得以改善，腫瘤的生物學(xué)行為會(huì)發(fā)生變化。在對(duì)腫瘤免疫的研究中，發(fā)現(xiàn)PD-1通路是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生免疫逃逸從而引發(fā)腫瘤發(fā)展的重要因素。PD-1通路的激活可以負(fù)向調(diào)控機(jī)體內(nèi)T細(xì)胞的功能，可以使機(jī)體的免疫功能缺失與腫瘤細(xì)胞逃逸產(chǎn)生作用。基于PD-1抑制劑的試驗(yàn)表明，可以使多種晚期癌癥得以持久緩解。在胃癌的治療中，PD-1可以對(duì)T細(xì)胞表面產(chǎn)生抑制性，在免疫應(yīng)答的調(diào)控中發(fā)揮作用。因此可以將PD-1抑制劑與其他治療方法聯(lián)用，以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過治療后所有患者的CEA、CA125、CA199水平均得以降低，但是聯(lián)合組的改善效果優(yōu)于參照組，P＜0.05；聯(lián)合組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+與NK細(xì)胞水平全部得以降低，CD8+水平升高。在治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平存在差異，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)過治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平全部降低，CD8+水平同步升高，P＜0.05，但是聯(lián)合組的變化幅度要高于參照組。P＜0.05；兩組患者的生活質(zhì)量均得以提升，但是聯(lián)合組的改善效果優(yōu)于參照組，P＜0.05。

總之，針對(duì)晚期胃癌患者的治療，采用PD-1抑制劑聯(lián)合奧沙利鉑與替吉奧可以改善免疫功能，并對(duì)血清腫瘤標(biāo)記物水平產(chǎn)生影響，有助于提升患者的生活質(zhì)量，值得在臨床上推廣。