PD-1抑制劑聯(lián)合GVD化療成功治療復(fù)發(fā)/難治性原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤1例

楚海亮 張司琪 李淑娥 孫曉星 豐江舟 楊世禮

原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（primary mediastinal large B-cell lymphoma，PMBCL）是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）的一種特殊亞型，好發(fā)于年輕女性[1-2]。PMBCL是一種罕見的癌癥，目前對(duì)復(fù)發(fā)/難治性PMBCL的治療一般與其他復(fù)發(fā)/難治性DLBCL治療相同，治療方案主要包括：R-DA-EPOCH（利妥昔單抗+依托泊苷+潑尼松+長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素），DHAP（地塞米松+阿糖胞苷+順鉑），ESHAP（依托泊苷+甲基強(qiáng)的松+阿糖胞苷+鉑劑），GDP（吉西他濱+地塞米松+順鉑），以及mini-beam（卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+馬法蘭）[3-4]。R-DA-EPOCH是治療PMBCL的一線方案，尤其適合于縱隔灰區(qū)DLBCL患者，完全緩解率相對(duì)較高，心臟毒性也更低。臨床發(fā)現(xiàn)，對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性PMBCL采用R-DA-EPOCH治療也更為復(fù)雜，患者可能不耐受，療效較差。與經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin's lymphoma，CHL）一樣，PMBCL在9p24.1染色體上也表達(dá)程序性死亡蛋白（programmed death，PD-1）配體1和2（PD-L1/2）。PD-L1和/或PD-L2的過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致JAK-STAT信號(hào)的上調(diào)，反之亦然，最終促進(jìn)免疫逃避[5-7]。因此，阻斷JAK-STAT信號(hào)通路和/或PD-L1/2對(duì)于PMBCL的治療至關(guān)重要[8-9]。PD-1抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治性CHL[3]。另外，GVD方案（吉西他濱+長(zhǎng)春瑞濱+多柔比星脂質(zhì)體）是目前用于CHL和復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的治療方案，復(fù)發(fā)/難治性PMBCL與這兩類疾病有很多相似之處[8，10]。另外，因?yàn)镚VD方案中藥物比較溫和，并且可以減少?gòu)?fù)發(fā)/難治性PMBCL患者的交叉耐藥[11]。因此，本研究中，1例44歲的復(fù)發(fā)/難治性PMBCL患者，通過PD-1抑制劑聯(lián)合GVD方案化療成功治療復(fù)發(fā)/難治性原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤，報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 患者女，年齡44歲。2019年8月14日入住北京醫(yī)院。診斷時(shí)，已出現(xiàn)胸悶、氣短、勞力性呼吸困難，同時(shí)自覺心前區(qū)疼痛。行PET-CT掃描，結(jié)果顯示頸部、縱膈、雙肺門、心隔角及干左前間隙均有代謝性增高的淋巴結(jié)，其中前縱膈有一截面約為7.6×11.3 cm的不規(guī)則腫物，周圍血管環(huán)繞包繞，分界不清，左側(cè)頭臂靜脈重度狹窄（見圖1A）；縱隔放射性攝取增加（SUVmax：27.2）（見圖1B）。行前縱膈占位穿刺病理檢查及免疫組化確診為PMBCL（Ann Arbor Ⅳ期A組）?；颊咦?019年8月20日～2020年1月17日于北京醫(yī)院接受DA-EPOCH-R化療（劑量調(diào)整的依托泊苷+多柔比星+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+潑尼松+利妥昔單抗）6個(gè)療程。2019年11月5日于北京醫(yī)院行PET-CT掃描，進(jìn)行中期評(píng)估。結(jié)果顯示，前縱隔病灶（2.4×1.4 cm）明顯縮?。ㄒ妶D1C），而放射性攝?。⊿UVmax：38.9）較前有所升高（見圖1D）。2020年1月17日，6個(gè)療程治療結(jié)束后，患者復(fù)查PET-CT顯示前縱膈病灶較前次評(píng)估有所增加3.3×1.8 cm（見圖1E），此時(shí)，放射性攝?。⊿UVmax：29.8）較前次略有下降（見圖1F）。2020年2月20日患者轉(zhuǎn)至我院就診。

圖1 原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤的影像學(xué)檢查

2 方法 于我院就診后患者接受前縱膈放療。在第13次放療時(shí)出現(xiàn)腹部脹痛伴有發(fā)熱、淺表淋巴結(jié)可觸及腫大等癥狀，2020年2月24日～2020年3月7日停止放療。2020年3月9日胸部CT平掃及腹部增強(qiáng)CT檢查顯示前縱膈占位，雙側(cè)鎖骨上下、腹腔、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)，兩肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，肝臟、脾臟、腎臟多發(fā)異常密度，考慮淋巴瘤浸潤(rùn)所致（見圖2A）。（左側(cè)頸部淋巴結(jié)）病理穿刺結(jié)果顯示仍然支持PMBCL的診斷，CD19（+），CD23（+），CD30（+），CD20（-），C-MYC（+40%），BCL2（+＞80%）（見圖2B～圖2G）。隨后，給予患者PD-1抑制劑（信迪利單抗200 mg d2）聯(lián)合GVD方案化療（吉西他濱1 g/m2d1+長(zhǎng)春瑞濱1 g/d d1+多柔比星脂質(zhì)體20 mg/m2d1），共計(jì)11個(gè)療程。

圖2 復(fù)發(fā)性原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞

結(jié) 果

PD-1抑制劑聯(lián)合GVD方案化療2個(gè)療程后，增強(qiáng)CT提示，雙肺、肝、脾、腹膜后等均未見異常低密度影，原有轉(zhuǎn)移灶完全消失（見圖3）?；?個(gè)療程后。經(jīng)PET-CT掃描評(píng)估病程進(jìn)展為完全緩解，前縱膈病灶及放射性攝取未見異常（見圖4）。完全緩解后建議患者行造血干細(xì)胞移植鞏固治療，但患者拒絕行造血干細(xì)胞移植治療。后續(xù)6個(gè)療程，患者每3周一次接受信迪利單抗200 mg維持治療。治療結(jié)束后患者被評(píng)估為持續(xù)完全緩解。截止到2021年7月31日，患者仍處于CR狀態(tài)（持續(xù)完全緩解14個(gè)月）。目前該患者持續(xù)跟蹤隨訪中。

圖3 增強(qiáng)CT掃描雙肺、肝、脾、腹膜后

圖4 影像學(xué)檢查

討 論

PMBCL是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，源于縱隔胸腺B細(xì)胞中，具有明顯的臨床、病理和遺傳特征[12]。PMBCL是世界衛(wèi)生組織（WHO）淋巴性惡性腫瘤分類中一個(gè)獨(dú)特的臨床病理實(shí)體，它通常好發(fā)于年輕女性，臨床以Ⅰ～Ⅱ期多見[13]。PMBCL的特征為前縱膈腔內(nèi)有腫塊，并迅速?gòu)浬?，?dǎo)致患者出現(xiàn)壓縮性癥狀，包括胸腔積液、咳嗽、呼吸困難和吞咽困難等[7]。發(fā)病時(shí)可累及結(jié)外器官，包括肝臟、腎、胃腸道、卵巢等[14]，骨髓受累的情況并不常見[15]。本文患者年齡44歲，臨床表現(xiàn)為明顯縱膈腫塊，并伴有多器官包括肝臟、脾臟、腎臟受累，分期較晚為Ann Arbor Ⅳ期。但是，本文患者預(yù)后良好。

因缺乏前瞻性的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，PMBCL的治療較難得出統(tǒng)一有效方案。目前對(duì)復(fù)發(fā)/難治性PMBCL治療措施主要包括：R-DA-EPOCH，DHAP，ESHAP，GDP，以及minibeam[3-4]。POIRé等[16]使用自體干細(xì)胞移植作為PMBCL治療的一部分，評(píng)價(jià)了自體干細(xì)胞移植后達(dá)到CR狀態(tài)的患者總生存期和無進(jìn)展生存期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)自體干細(xì)胞移植不適用于一線治療達(dá)CR患者，但是可用于復(fù)發(fā)/難治性PMBCL的治療。值得注意的是，異體造血干細(xì)胞移植具有重要的潛在治療作用，尤其是在晚期侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者產(chǎn)生持續(xù)緩解的過程中[17-18]。

復(fù)發(fā)/難治性PMBCL預(yù)后不良，應(yīng)把關(guān)注重點(diǎn)放在一線治療上。雖然大部分患者在接受DA-EPOCH-R化療后治愈[3，19]，但是一旦PMBCL復(fù)發(fā)，CD20出現(xiàn)脫靶現(xiàn)象，導(dǎo)致抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗治療效果差，病死率高[20]。因此，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案，制定新的搶救方案。本文中復(fù)發(fā)/難治性PMBCL患者在接受PD-1抑制劑聯(lián)合GVD化療治療后取得了較好的效果，這可能為我們今后的病例提供了新的治療策略。在GVD方案中，吉西他濱和長(zhǎng)春瑞濱可以降低交叉耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。多柔比星脂質(zhì)體是一種具有令人滿意的藥代動(dòng)力學(xué)和免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞毒性藥物[21]。既往研究表明，GVD方案不僅沒有影響PD-1抑制劑的作用，而且還可以進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫[11]。目前，納武單抗和派姆單抗等PD-1抑制劑已被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于多種實(shí)體惡性腫瘤和cHL的治療[22-23]。在所有淋巴瘤實(shí)體中，PD-1抑制劑對(duì)復(fù)發(fā)/難治性cHL的治療是最有效的，如信迪利單抗[24-25]?；赑MBCL與cHL的相似性，目前越來越多的PD-1抑制劑也被用于治療PMBCL[26]。雖然關(guān)于應(yīng)用信迪利單抗治療PMBCL的研究很少，但是在幾個(gè)臨床試驗(yàn)中信迪利單抗被用于治療cHL[27-28]。此外，已有證據(jù)表明PD-1抑制劑聯(lián)合GVD方案化療不會(huì)加重治療過程中的不良反應(yīng)[26]。

綜上所述，對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性PMBCL患者，PD-1抑制劑聯(lián)合GVD化療可能是一種新的治療措施，并且療效好、安全性高。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突