血小板模式識(shí)別受體在固有免疫應(yīng)答與血栓形成中的作用研究進(jìn)展

周敏 胡大春

固有免疫應(yīng)答又稱非特異性免疫應(yīng)答，病原體通過(guò)組織屏障后，位于免疫細(xì)胞胞膜的模式識(shí)別受體，識(shí)別病原體的配體后，吞噬病原體，而位于胞質(zhì)的模式識(shí)別受體和病原體配體結(jié)合后，共同啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活促炎基因轉(zhuǎn)錄，釋放細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)，清除病原體。既往認(rèn)為血小板主要參與機(jī)體止血與血栓形成，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，它也是橋接固有免疫應(yīng)答和血栓形成的重要成分。血小板在參與固有免疫應(yīng)答過(guò)程中，增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制與血小板模式識(shí)別受體的激活及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)。血小板模式識(shí)別受體有三類：位于胞膜的C型凝集素受體、位于胞膜或內(nèi)體膜的Toll樣受體以及位于胞質(zhì)的NOD樣受體，均可參與病原體的清除。在血小板參與固有免疫應(yīng)答中，病原體還通過(guò)血小板模式識(shí)別受體、G蛋白耦聯(lián)受體等，激活血小板釋放胞內(nèi)顆粒物，與免疫細(xì)胞相互作用，促進(jìn)對(duì)病原體的清除；與此同時(shí)可能導(dǎo)致炎癥損傷和血栓形成，造成對(duì)機(jī)體的雙重打擊，其中血小板膜受體激活可能發(fā)揮重要作用[1]?，F(xiàn)就此方面的研究新進(jìn)展綜述如下。

1 血小板模式識(shí)別受體參與固有免疫應(yīng)答和血栓形成

1.1 血小板C型凝集素受體：C型凝集素受體是在Ca2+參與下，與病原體表面糖類結(jié)合的胞膜受體，而血小板C型凝集素受體能與病毒的糖蛋白相互作用，激活抗病毒免疫應(yīng)答[2]。登革熱病毒通過(guò)C型凝集素受體2（C-type lectin like receptor-2，CLEC-2）激活血小板，使其釋放細(xì)胞外囊泡，進(jìn)一步激活中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的CLEC-5A和Toll樣受體2，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)（neutrophil extracellular traps，NETs）和促炎細(xì)胞因子的釋放，引起細(xì)胞因子風(fēng)暴和全身炎癥反應(yīng)[3]。

此外，CLEC-2也是一種跨膜蛋白，可被配體平足蛋白（podoplanin，PDPN）激活，PDPN表達(dá)于腎祖細(xì)胞、淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞、Ⅰ型肺泡細(xì)胞等，可與血小板CLEC-2結(jié)合，在胚胎淋巴管和靜脈之間的分隔區(qū)域，銜接蛋白SLP-76觸發(fā)免疫受體酪氨酸活化基序（immunorecepter tyrosine-based activation motif，ITAM）的酪氨酸磷酸酶SHP1/2的活化，激活酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）和磷脂酶Cγ2（phospholipase Cγ2，PLCγ-2），誘導(dǎo)血小板活化、粘附、聚集（圖1），使淋巴液和血液分離，促進(jìn)淋巴管的生長(zhǎng)發(fā)育，構(gòu)建固有免疫應(yīng)答基礎(chǔ)[4-5]。

圖1 血小板模式識(shí)別受體及其他膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

在急性呼吸窘迫綜合征小鼠模型中，氣管滴入脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）啟動(dòng)血小板CLEC-2/PDPN信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，血小板募集結(jié)合中性粒細(xì)胞到肺泡中，可能通過(guò)調(diào)節(jié)角蛋白趨化因子（keratinocyte chemoattractant，KC）和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2（macrophage-inflammatory protein2，MIP-2）清除病原體，預(yù)防急性肺損傷引起的急性呼吸窘迫綜合征[6]。同時(shí)，位于炎癥區(qū)域上的PDPN表達(dá)上調(diào)，與血小板CLEC-2結(jié)合，促進(jìn)血小板活化、聚集，血栓形成[7]。在炎癥反應(yīng)中，血小板糖蛋白GPVI通過(guò)類似CLEC-2的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，活化血小板，使血小板迅速粘附在中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的血管損傷部位，減少出血，血小板糖蛋白GPVI和CLEC-2雖享用共同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，但在炎癥反應(yīng)中二者因其配體不同，具有不同的嚴(yán)格調(diào)控機(jī)制[8]。血小板CLCE-2在固有免疫應(yīng)答和血栓形成中有著密切聯(lián)系，并在炎癥反應(yīng)中可協(xié)助機(jī)體降低器官損傷風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 血小板Toll樣受體：Toll樣受體（toll like receptor，TLR）能識(shí)別病原微生物細(xì)胞上的病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和在應(yīng)激狀態(tài)或病理?xiàng)l件下，機(jī)體死亡細(xì)胞和損傷組織產(chǎn)生的損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs），TLR與其配體結(jié)合后，以異源或同源二聚體的形式啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與機(jī)體固有免疫應(yīng)答[9-10]。血小板表達(dá)多種TLR，以下主要介紹血小板TLR-2、TLR-4、TLR-6、TLR-7、TLR-8的激活及其信號(hào)通路研究進(jìn)展。

2009年，ZHANG[11]等研究發(fā)現(xiàn)，LPS通過(guò)血小板TLR-4激活髓樣分化因子88（myeloi ddifferentiation factor88，MyD88）和環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosinc monophosphate，cGMP）/蛋白激酶G（protein kinases G，PKG）兩個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，提示脂多糖激活血小板TLR-4具有雙重作用：TLR-4/MyD88途徑介導(dǎo)其下游信號(hào)核因子-κB（nuclear factor-k-gene binding，NF-κB）的活性，激活的NF-κB轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，與相關(guān)DNA序列結(jié)合，啟動(dòng)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄（圖1），靶基因產(chǎn)物如白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答；TLR-4/cGMP/PKG信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑刺激血小板顆粒分泌，則誘導(dǎo)血小板活化、聚集、止血和血栓形成（圖1）。但血小板中NF-κB活化作用參與固有免疫應(yīng)答精確信號(hào)通路尚不明確。最近的研究表明，LPS通過(guò)血小板TLR-4是間接活化血小板，超純LPS化學(xué)型不能直接調(diào)節(jié)血小板活化，在病理情況下，可能是可溶性血小板激動(dòng)劑的釋放并誘導(dǎo)血小板活化，使TLR-4在血小板表面增加，激活NF-κB[12]。此外，有研究表明[13]，肺炎克雷伯菌不會(huì)誘導(dǎo)經(jīng)典血小板活化，但會(huì)增加血小板線粒體呼吸鏈功能，因此，不同菌株、不同純度的LPS對(duì)活化血小板的影響可能不同。

高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）是內(nèi)源性DAMPs分子，在無(wú)菌性炎癥反應(yīng)中，血小板衍生的HMGB1誘導(dǎo)TLR-4和MyD88依賴的鳥苷酸環(huán)化酶（guanylate cyclase，sGC）向血小板質(zhì)膜移位（圖1），促進(jìn)血小板活化，激活血小板中cGMP依賴性蛋白激酶I（cGMP-dependent protein kinases I，cGKI），促進(jìn)血栓形成[14]。但cGMP激活途徑有雙相作用，cGMP濃度水平低且快速增加可誘導(dǎo)血小板活化；在健康脈管系統(tǒng)中，高水平且持續(xù)增加的cGMP，使循環(huán)中的血小板保持失活狀態(tài)[15]。此外，血小板衍生的HMGB1也能通過(guò)TLR4/MyD88/ NF-κB途徑（圖1），刺激巨噬細(xì)胞釋放TNF等，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[16]，提示血小板在炎癥反應(yīng)和血栓形成中有密切聯(lián)系。

脂質(zhì)代謝障礙和炎癥反應(yīng)被認(rèn)為參與動(dòng)脈粥樣硬化病理機(jī)制，BISWAS等[17]研究表明，在高脂血癥中積累的氧化磷脂oxPCCD36與血小板表面CD36結(jié)合，誘導(dǎo)形成CD36/TLR-2/ TLR-6復(fù)合物，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，借助含Toll白介素1受體（toll-interleukin-1 receptor，TIR）結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白（tollinterleukin 1 receptor，TIR）domain containing adaptor protein，TIRAP）與MyD88結(jié)合，激活下游信號(hào)白介素1受體相關(guān)激酶（IL-1 receptor associated kinase，IRAK）1/4和泛素連接酶TNF受體相關(guān)因子6（TNF receptor associated factor 6，TRAF6），并通過(guò)Src家族激酶（Src Family Kinase，SFK）中的Fyn激活I(lǐng)TAM結(jié)構(gòu)域的磷酸化，使Syk激活，介導(dǎo)PLCγ-2誘導(dǎo)血小板活化（圖1），增加炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

TLR-7主要介導(dǎo)機(jī)體對(duì)單鏈RNA病毒核酸的固有免疫應(yīng)答，當(dāng)流感病毒侵入機(jī)體，流感病毒被血小板吞噬內(nèi)化，位于血小板胞內(nèi)體膜上TLR-7識(shí)別并介導(dǎo)血小板釋放補(bǔ)體C3（圖1），激活補(bǔ)體途徑，C3進(jìn)而介導(dǎo)中性粒細(xì)胞DNA的釋放，促進(jìn)血栓形成，提示流感病毒感染可能會(huì)導(dǎo)致心肌梗死事件發(fā)生，但尚不明確補(bǔ)體系統(tǒng)和血小板TLR-7相互作用的具體機(jī)制[18]。

幾丁質(zhì)是真菌細(xì)胞壁的主要成分，幾丁質(zhì)寡聚體可直接與TLR-2結(jié)合，激活機(jī)體免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)[19]。但LEROY[20]等人，從白色念珠菌中純化幾丁質(zhì)預(yù)處理血小板后發(fā)現(xiàn)，幾丁質(zhì)減少了血小板細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流和P-選擇素的表達(dá)（圖1），進(jìn)而降低了經(jīng)由TLR-8介導(dǎo)的血小板活化，并調(diào)節(jié)血小板和中性粒細(xì)胞的相互作用，導(dǎo)致白色念珠菌從宿主防御中逃逸。

在臨床診療中，TLR抑制劑有利于阻斷血小板在感染免疫應(yīng)答中的負(fù)性作用，TLR的納米抑制劑還可通過(guò)抑制TLR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，控制過(guò)度的炎癥反應(yīng)，降低動(dòng)脈粥樣硬化等心血管事件的進(jìn)展[21]。

總之，PAMPs、DAMPs通過(guò)血小板TLR激活血小板，介導(dǎo)NF-κB和cGMP等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，既能參與固有免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)，也可觸發(fā)止血和血栓形成。抑制TLRs介導(dǎo)的血小板活化途徑，也有助于預(yù)防急性心肌梗死患者的復(fù)發(fā)[22]。

1.3 血小板NOD樣受體：一些病原體侵入機(jī)體，被免疫細(xì)胞吞噬后，可進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。位于血小板胞質(zhì)內(nèi)的NOD樣受體（NOD-like receptor，NLR）有兩類，分別是核苷酸結(jié)合寡聚域2（nucleotide-binding oligomerization-2，NOD2）和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotidebinding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體。NOD2可識(shí)別革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌的胞壁酰二肽（muramyl dipeptide，MDP）。有研究發(fā)現(xiàn)[23]，敗血癥患者的血小板NOD2被MDP激活，使其構(gòu)型改變，導(dǎo)致蛋白激酶MAPK下游途徑蘇氨酸激酶的受體相互作用蛋白2（receptor-interacting protrin2，RIP2）磷酸化，誘導(dǎo)血小板活化、聚集。此外，該研究還表明MDP激活血小板NOD2，導(dǎo)致RIP2依賴型NO生成，啟動(dòng)了RIP2/NO/sGC/cGMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（圖1），進(jìn)一步提示在炎癥反應(yīng)中MDP誘導(dǎo)血小板聚集和血栓形成。NOD2還能通過(guò)RIP2/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子激酶1（transforming growth factor activated kinase-1，TAK1）/ NF-κB途徑，促進(jìn)促炎基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)（圖1）。在心房顫動(dòng)患者中發(fā)現(xiàn)，血小板NOD2受體激活，既能增強(qiáng)血小板反應(yīng)性，又能促進(jìn)血小板炎性因子釋放，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和血栓形成[24]。

NOD樣受體的NLRP家族中研究最多的是NLRP3炎癥小體，CORNELIUS[25]等研究發(fā)現(xiàn)，在盲腸結(jié)扎穿刺導(dǎo)致敗血癥的大鼠模型中，LPS激活血小板的NLRP3炎癥小體，使NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白ASC和胱天蛋白激酶1（Caspase-1）形成復(fù)合物，催化Caspase-1活性，增加血小板的促炎細(xì)胞因子IL-1β的分泌（圖1），導(dǎo)致敗血癥中肺部和腎臟的損傷。在進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)，使用NLRP3炎癥小體抑制劑MCC950不僅減弱了血小板NLRP3炎癥小體的活化，而且還減弱了LPS誘導(dǎo)的血小板活化，可作為敗血癥中多器官功能障礙和損傷的潛在治療靶標(biāo)[26]。

此外，炎癥反應(yīng)在心血管疾病的病理生理過(guò)程中發(fā)揮作用，活化的NLRP3炎癥小體通過(guò)Caspase-1介導(dǎo)IL-1β和IL-18等炎性因子的釋放，參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理機(jī)制[27]。NLRP3炎癥小體具有調(diào)節(jié)血小板整聯(lián)蛋白αⅡbβ3由內(nèi)而外的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，凝血酶與G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，誘導(dǎo)血小板內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，并激活血小板NLRP3炎癥小體，進(jìn)而誘導(dǎo)IL-1β的分泌，IL-1β和IL-1β受體結(jié)合，導(dǎo)致酪氨酸激酶c-Src和Sky磷酸化，調(diào)節(jié)血小板的擴(kuò)散和凝塊回縮，在缺乏NLRP3炎癥小體的小鼠模型中觀察到動(dòng)脈血栓形成減少[28]。在后肢缺血的小鼠模型中，通過(guò)血小板TLR-4/NLRP3炎癥小體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，上調(diào)血小板聚集，增加微血栓形成和干擾再灌注治療[29]。在急性冠脈綜合征患者中發(fā)現(xiàn)，血小板NLRP3炎癥小體表達(dá)水平高于健康對(duì)照組和穩(wěn)定型心絞痛組，并且血小板NLRP3炎癥小體可作為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30]。在治療方面，既往有心肌梗死病史且超敏C反應(yīng)蛋白大于2 mg/L的患者，使用抗炎治療能降低心力衰竭的發(fā)病率和病死率[31]。

2 血小板其他膜受體參與固有免疫應(yīng)答和血栓形成

2.1 G蛋白耦聯(lián)受體：除了血小板模式識(shí)別受體外，其他血小板膜受體也參與機(jī)體固有免疫應(yīng)答和血栓形成機(jī)制。G蛋白耦聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptors，GPCR）家族中的甲酰肽受體（Formyl peptide receptors，F(xiàn)PRS）與細(xì)菌的一種趨化因子，N-甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酰（N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine，fMLF）結(jié)合，可激活免疫細(xì)胞胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，參與炎癥反應(yīng)，有研究顯示[32]，fMLF與血小板中的FPR1結(jié)合，可激活血小板，誘導(dǎo)血小板中α顆粒分泌和P-選擇素的暴露，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和血栓形成。

從受損細(xì)胞或活化血小板胞內(nèi)顆粒內(nèi)容物中釋放的可溶性血小板激動(dòng)劑，也能通過(guò)GPCR激活血小板。凝血酶的蛋白酶激活受體（protease activated receptors，PARS）、血栓烷A2的血栓烷A2受體、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）的嘌呤能受體P2Y12和P2Y1，可耦聯(lián)到血小板表面表達(dá)的異源三聚體G蛋白，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，誘導(dǎo)整聯(lián)蛋白αⅡbβ3由內(nèi)而外地信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)一步促進(jìn)血小板粘附、聚集、形成血栓。在血管損傷或炎癥部位，通過(guò)血小板可溶性激動(dòng)劑對(duì)促進(jìn)血栓形成具有重要意義。有報(bào)道顯示[33]，新型冠狀病毒患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，主要以肺栓塞為主。嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin-coverting enzyme 2，ACE2），并將血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）轉(zhuǎn)換為Ang1-7，激活血管緊張素Ⅱ受體（AT2）。AT2是GRCP中的一類，可能受GPCR激酶的負(fù)性調(diào)節(jié)，但MANNE等[34]研究表明SARS-CoV-2感染過(guò)程中的血小板不表達(dá)ACE2 mRNA，與健康組相比，GPCR激動(dòng)劑增強(qiáng)新型冠狀病毒肺炎患者血小板MAPK下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，ERK1/2、P38和真核起始因子4E（eukaryotic initiation factor 4E，eIF4E）磷酸化使血小板活化聚集增加（圖1）。PAR1拮抗劑可作為預(yù)防新型冠狀病毒肺炎患者相關(guān)血栓形成潛在治療靶標(biāo)[35]。此外，MORAES等人[36]研究表明，法尼醇受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）存在于人類血小板上，其配體GW4064能夠抑制由膠原蛋白或PAR誘導(dǎo)的血小板活化，調(diào)節(jié)粘附受體和整聯(lián)蛋白的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使纖維蛋白原合成和血小板聚集減少，是預(yù)防血栓形成動(dòng)脈粥樣硬化疾病的潛在靶標(biāo)。

GPCR激酶（GPCR kinases，GRKs）是血小板活化和血栓形成的關(guān)鍵負(fù)性調(diào)控因子[37]。CHAUDHARY等[38]研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，GPCR激動(dòng)劑如2-MeSADP、U46619、AYPGKF誘導(dǎo)GRK6基因敲除小鼠的血小板聚集、活化和內(nèi)容物分泌增強(qiáng)，GRK6基因敲除小鼠增強(qiáng)了ADP激動(dòng)劑誘導(dǎo)的蛋白激酶Akt磷酸化和PAR4激動(dòng)劑誘導(dǎo)的細(xì)胞外調(diào)節(jié)相關(guān)激酶ERK、蛋白激酶C磷酸化，而在三氯化鐵損傷頸動(dòng)脈的GRK6基因敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)血栓形成增加，抑制GPCR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或使用GRK在炎癥反應(yīng)中減少血小板活化和血栓形成，降低免疫功能亢進(jìn)造成的組織器官損傷風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 P-選擇素：P-選擇素是血小板的顆粒膜受體?；罨“遽尫诺膬?nèi)容物，激活其表面粘附分子并附著在內(nèi)皮細(xì)胞上，通過(guò)P-選擇素（P-selectin）與P-選擇素糖蛋白配體I（p-selectin glycoprotein ligand，PSGL-I）相互作用（圖1），可招募白細(xì)胞并誘導(dǎo)釋放中性粒細(xì)胞囊泡到胞外，促進(jìn)對(duì)病原體的清除[39]?；罨“暹€能刺激中性粒細(xì)胞釋放NETs繼續(xù)殺滅病原體和引發(fā)促凝和血栓的形成。在敗血癥小鼠模型中，MCDONALD等人[40]觀察到體內(nèi)NETs有大量的血小板聚集并激活凝血酶和形成纖維蛋白凝塊，促進(jìn)血栓形成和炎癥反應(yīng)。血小板TLR-4還可能參與血小板與中性粒細(xì)胞的相互作用，在克羅恩氏炎癥性腸病緩解期患者中，血小板通過(guò)TLR-4與中性粒細(xì)胞相互作用能力比活動(dòng)期患者強(qiáng)，二者相互作用促進(jìn)中性粒細(xì)胞抗菌肽分泌，增強(qiáng)宿主防御能力[41]。單核細(xì)胞也表達(dá)PSGL-1，氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)血小板與單核細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)單核細(xì)胞外滲和泡沫細(xì)胞的形成，增加動(dòng)脈粥樣斑塊的形成[42]。在肝臟損傷小鼠模型中[43]，血小板也能通過(guò)TLR-4與單核細(xì)胞形成聚集體，增強(qiáng)TNF-α的分泌，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。與健康對(duì)照組相比，心血管疾病患者中血小板和單核細(xì)胞相互作用，促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)，而升高的循環(huán)血小板-單核細(xì)胞聚集體，可作為心血管疾病診斷的生物標(biāo)志物[44]。血小板與淋巴細(xì)胞相互作用的相關(guān)研究不多，血小板表達(dá)免疫蛋白酶體和主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex I，MHC）I類，蛋白酶體釋放的肽片段和I類MHC結(jié)合，這可能使血小板激活特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞表位，調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答[45]。通過(guò)血小板膜上的TLR-4和P-選擇素等，活化血小板與免疫細(xì)胞相互作用，不僅參與固有免疫應(yīng)答，還能調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，并在慢性炎癥反應(yīng)中增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

3 結(jié)語(yǔ) 綜上所述，血小板膜上受體除了介導(dǎo)傳統(tǒng)的生理止血和血栓形成外，還通過(guò)多種信號(hào)通路調(diào)控固有免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)中的血栓形成，其中血小板模式識(shí)別受體發(fā)揮重要作用，如血小板TLR、NLR等多個(gè)受體，參與NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)促炎因子基因表達(dá)；和cGMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)血小板活化，共同激活機(jī)體固有免疫應(yīng)答和過(guò)度炎癥反應(yīng)中血栓形成。同時(shí)，血小板通過(guò)GPCR等活化后，膜上暴露的P-選擇素和TLR-4等還介導(dǎo)血小板與粒細(xì)胞相互作用，進(jìn)一步誘導(dǎo)血小板釋放顆粒內(nèi)容物和粒細(xì)胞釋放炎性因子，共同促進(jìn)機(jī)體固有免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)中血栓形成。此外，抗血小板治療可控制過(guò)度炎癥反應(yīng)，減緩血栓形成導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化等疾病進(jìn)展。雖然在基礎(chǔ)研究中已闡明血小板模式識(shí)別受體等參與固有免疫應(yīng)答和血栓形成的雙重作用，但血小板在固有免疫應(yīng)答中的動(dòng)態(tài)作用和精細(xì)調(diào)控機(jī)制仍未明確，也缺乏相關(guān)臨床研究。在臨床診療實(shí)踐中，血小板活化與血小板形態(tài)相關(guān)，觀察血小板相關(guān)參數(shù)如血小板平均體積，血小板分布寬度等變化，有助于深入研究血小板參與機(jī)體固有免疫應(yīng)答和血栓形成中血小板的功能變化，血小板相關(guān)參數(shù)是否能作為一種新型感染指標(biāo)與粒細(xì)胞相關(guān)參數(shù)協(xié)助臨床診斷感染性疾病及其誘發(fā)的血栓形成，可能是未來(lái)臨床精準(zhǔn)診療相關(guān)疾病的新方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突