帕博利珠單抗治療皮膚惡性黑色素瘤的臨床效果

姚宇馳 吳 敏

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院燒傷整形科，江蘇淮安 223300；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇淮安 223300

皮膚惡性黑色素瘤是一種起源于黑色素細(xì)胞的皮膚惡性腫瘤，致病機(jī)制不明且起病隱襲，惡性程度高且易出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移，部分患者預(yù)后較差[1-2]。而皮膚惡性黑色素瘤多發(fā)于體表，可視性高，目前臨床實(shí)踐中針對(duì)皮膚惡性黑色素瘤仍以手術(shù)切除為首選方案，可在短期內(nèi)有效控制原發(fā)癌進(jìn)展，具有較高的臨床收益[3-4]。但近幾年相繼有學(xué)者報(bào)道[5-6]，皮膚惡性黑色素瘤患者手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率較高，易出現(xiàn)淋巴侵襲，部分患者預(yù)后不佳，更甚者出現(xiàn)死亡。帕博利珠單抗作為一類(lèi)人源化IgG4 型抗程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1），可通過(guò)干預(yù)腫瘤PD-1 信號(hào)通路傳導(dǎo)發(fā)揮抗腫瘤作用[7]。但由于帕博利珠單抗在國(guó)內(nèi)上市時(shí)間較短，臨床研究數(shù)據(jù)有限，部分臨床醫(yī)師在皮膚惡性黑色素瘤治療中難以決斷，為進(jìn)一步驗(yàn)證帕博利珠單抗應(yīng)用于皮膚惡性黑色素瘤中的療效及安全性，現(xiàn)選取64 例皮膚惡性黑色素瘤患者進(jìn)行研究，分析外科手術(shù)結(jié)合帕博利珠單抗治療皮膚惡性黑色素瘤的臨床效果及安全型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院2019 年3 月至2021 年1 月收治的64 例皮膚惡性黑色素瘤患者作為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對(duì)照組，各32 例。對(duì)照組女13 例，男19 例；年齡39～64 歲，平均（53.24±4.79）歲；病程11～36 個(gè)月，平均（20.51±1.44）個(gè)月；發(fā)病部位：頭頸部9 例、足部23 例；腫瘤TNM 分期：Ⅰ期16 例、Ⅱ期9 例、Ⅲ期7 例。研究組女15 例，男17 例；年齡40～64 歲，平均（53.77±4.28）歲；病程11～36 個(gè)月，平均（19.96±1.85）個(gè)月；發(fā)病部位：頭面部11 例、足部21 例；腫瘤TNM 分期：Ⅰ期15 例、Ⅱ期11 例、Ⅲ期6 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（YX-2018-012-01）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)黑色素瘤規(guī)范化病理診斷專(zhuān)家共識(shí)（2017 年版）》[8]中皮膚惡性黑色素瘤的臨床診斷，并經(jīng)腫瘤細(xì)胞病理學(xué)活檢確診；②TNM 腫瘤分期為Ⅰ～Ⅲ期；③組織學(xué)分類(lèi)肢端雀斑型（足部）、雀斑型（頭頸部）；④年齡≥18 歲；⑤患者及家屬均對(duì)本研究及治療藥物知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)生存期≤6 個(gè)月；②合并其他惡性腫瘤；③心臟病或腦卒中既往史；④肝、腎功能障礙；⑤眼部黑色素瘤；⑥自身免疫性疾病或艾滋?。虎叻窝?、肝炎等傳染性疾病急性發(fā)作期。

1.2 研究方法

對(duì)照組患者予以單一手術(shù)切除治療，瘤體切除范圍依據(jù)腫瘤浸潤(rùn)厚度予以確定，對(duì)原位癌厚度＜1.0 mm切緣間距瘤體邊緣1.0 cm，1.0～2.0 mm 切緣間距瘤體邊緣2.0 cm，＞2.0～4.0 mm 切緣間距瘤體邊緣2.0 cm，＞4.0 mm 切緣間距瘤體邊緣3.0 cm；對(duì)淋巴結(jié)腫大者輔以淋巴結(jié)清掃術(shù)治療。術(shù)后采用順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：061205，規(guī)格：10 mg）+達(dá)卡巴嗪（南京制藥廠有限公司，批號(hào)：H32026231，規(guī)格：100 mg）化療方案，化療前5 d 將250 mg/m2的達(dá)卡巴嗪溶于250 ml 5%葡萄糖中靜脈滴注，化療第1、8 天將75 mg/m2的順鉑溶于250 ml 5%葡萄糖中靜脈滴注，28 d 為1 個(gè)周期，維持治療4 個(gè)周期。

研究組予以手術(shù)切除聯(lián)合帕博利珠單抗（美國(guó)默沙東藥廠，批號(hào)：20180019，規(guī)格：100 mg∶4 ml）免疫治療，每次給藥2 mg/kg，靜脈輸注＞30 min，3 周/次，維持4 個(gè)月后評(píng)估療效。手術(shù)治療方案同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)

臨床療效：參照臨床實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1 版[9]評(píng)估治療4 個(gè)月后腫瘤進(jìn)展?fàn)顩r，包括進(jìn)展（progressive disease，PD）、穩(wěn)定（stable disease，SD）、部分緩解（partial response，PR）及完全緩解（complete remission，CR），臨床緩解率=（CR+PR）例數(shù)/ 總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

生活質(zhì)量：分別于患者治療前及治療4 個(gè)月后采用生活質(zhì)量測(cè)評(píng)量表74（generic quality of life inventory-74，GQOL-74）[10]評(píng)估患者的生活質(zhì)量，包括心理功能、物質(zhì)生活、軀體功能、社會(huì)功能4 個(gè)維度，各維度總分值均為100 分，得分越高提示生活質(zhì)量越好。

不良反應(yīng)：參照不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0 版[11]評(píng)估患者治療4 個(gè)月內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率，評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)包括1～5 級(jí)，嚴(yán)重程度依次對(duì)應(yīng)為無(wú)癥狀、癥狀極輕（1 級(jí)）、中度（2 級(jí)）、重度（3 級(jí)）、危及生命（4 級(jí)）、死亡（5 級(jí)）。

生存分析：兩組患者均于首次給藥后門(mén)診或電話隨訪12 個(gè)月，記錄所有受試者生存情況，隨訪截至2022 年1 月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)比較行配對(duì)t 檢驗(yàn)，組間比較行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以Kaplan-Meier法對(duì)皮膚惡性黑色素瘤患者預(yù)后1 年生存率進(jìn)行分析，行Log-rank χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組疾病控制率高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組臨床緩解率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后GQOL-74 評(píng)分比較

治療前，兩組GQOL-74 評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組社會(huì)功能、心理功能、軀體功能評(píng)分較治療前均升高，且研究組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后GQOL-74 評(píng)分比較（分，）

表2 兩組治療前后GQOL-74 評(píng)分比較（分，）

注GQOL-74：生活質(zhì)量測(cè)評(píng)量表74

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對(duì)照組治療后4 個(gè)月內(nèi)，出現(xiàn)術(shù)后創(chuàng)傷不良反應(yīng)4 例，均為1 級(jí)不良反應(yīng)，包括疲乏困倦3 例和皮疹瘙癢1 例；研究組1 級(jí)不良反應(yīng)10 例，2 級(jí)不良反應(yīng)7 例，3 級(jí)不良反應(yīng)1 例，4 級(jí)不良反應(yīng)1 例。研究組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.4 兩組預(yù)后生存分析

截至本研究隨訪終止日期，兩組均未出現(xiàn)失訪患者。研究組1 例頭頸部黑色素瘤患者死亡，1 年生存率為96.88%；對(duì)照組死亡7 例，均為頭頸部黑色素瘤患者，1 年生存率為78.12%。研究組生存曲線高于對(duì)照組（Log-rank χ2=5.171，P＜0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組生存曲線比較

3 討論

目前國(guó)際腫瘤領(lǐng)域針對(duì)皮膚惡性黑色素瘤的免疫靶向治療多以PD-1 單抗和CTLA-4 單抗為首選，且均經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可，可在一定程度上抑制腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存期[12-15]。針對(duì)皮膚惡性黑色素瘤的國(guó)內(nèi)研究逐漸過(guò)渡至生物免疫靶向治療階段。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[16]，人體免疫T 細(xì)胞表達(dá)的PD-1 受體通過(guò)結(jié)合其配體PD-L1、PD-L2，阻礙細(xì)胞因子生成及免疫T 細(xì)胞分化，而皮膚惡性黑色素瘤細(xì)胞的PD-1 配體表達(dá)量上調(diào)后強(qiáng)化該信號(hào)通路，降低T 細(xì)胞的免疫監(jiān)視作用，繼而出現(xiàn)免疫逃逸反應(yīng)，加快皮膚惡性黑色素瘤患者病情進(jìn)展。

帕博利珠單抗作為國(guó)際首個(gè)獲批的可應(yīng)用于晚期皮膚惡性黑色素瘤二線治療的PD-1 單抗，基于其顯著的抗癌特性及效果后被美國(guó)FDA 擴(kuò)展批準(zhǔn)為皮膚惡性黑色素瘤的一線治療藥物，同時(shí)可應(yīng)用于其他癌癥[17]。但由于國(guó)內(nèi)上市時(shí)間較短，研究數(shù)據(jù)有限，人種、膚色等客觀條件是否會(huì)對(duì)其安全性造成影響尚未可知。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后疾病控制率優(yōu)于對(duì)照組，提示外科手術(shù)結(jié)合帕博利珠單抗治療皮膚惡性黑色素瘤，可有效抑制腫瘤進(jìn)展，提升疾病控制率。可能與帕博利珠單抗對(duì)皮膚惡性黑色素瘤的作用機(jī)制有關(guān)，帕博利珠單抗通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合機(jī)體免疫T 細(xì)胞表達(dá)的PD-1 受體，抑制PD-1 受體與其配體PD-L1 或PD-L2 結(jié)合，進(jìn)而重新激活T 細(xì)胞的免疫監(jiān)視作用，最終抑制腫瘤細(xì)胞增殖、分化過(guò)程[18-22]。因此筆者建議后續(xù)臨床針對(duì)皮膚惡性黑色素瘤治療中可優(yōu)先考慮帕博利珠單抗治療方案，以緩解或穩(wěn)定病情進(jìn)展為首要目標(biāo)。本研究中研究組甲狀腺功能異常發(fā)生率高于對(duì)照組，提示帕博利珠單抗應(yīng)用于皮膚惡性黑色素瘤治療中可能影響甲狀腺功能，但患者耐受性均良好。因此，應(yīng)用帕博利珠單抗治療皮膚惡性黑色素瘤的同時(shí)應(yīng)積極檢測(cè)患者甲狀腺等內(nèi)分泌功能指標(biāo)，保證藥物安全性。研究認(rèn)為甲狀腺功能異常的原因可能與帕博利珠單抗在阻礙PD-1 信號(hào)通路的同時(shí)，誘發(fā)機(jī)體免疫紊亂所致，但仍需藥理學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)[23-25]。本研究結(jié)果顯示，研究組生存曲線高于對(duì)照組，進(jìn)一步證實(shí)帕博利珠單抗可有效提高皮膚惡性黑色素瘤的臨床療效，且具有良性介導(dǎo)作用。本研究結(jié)果顯示，研究組治療4 個(gè)月后生存質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組，提示帕博利珠單抗在改善皮膚惡性黑色素瘤患者整體生存質(zhì)量方面，同樣具有良性調(diào)節(jié)作用。本研究仍存在不足之處，此次研究納入樣本量有限，后續(xù)臨床實(shí)踐中可遞進(jìn)開(kāi)展隨機(jī)大樣本對(duì)照研究，進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。

綜上，帕博利珠單抗在皮膚惡性黑色素瘤治療中可顯著提高疾病控制率，可能出現(xiàn)甲狀腺功能異常等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，但患者可耐受。帕博利珠單抗臨床應(yīng)用中應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際，在延長(zhǎng)患者生存期和保障用藥安全性方面擇其優(yōu)，針對(duì)中晚期皮膚惡性黑色素瘤患者可優(yōu)先予以帕博利珠單抗治療。