利伐沙班聯(lián)合阿司匹林口服治療惡性腫瘤合并急性腦梗死臨床觀察

李?yuàn)?，黃燕蘭，陳曉菊

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院綜合內(nèi)科，南寧 530021

惡性腫瘤合并血栓栓塞的發(fā)病率居高不下［1］，6個(gè)月內(nèi)腦卒中的發(fā)生率約為3%［2］。最常見血栓栓塞類型有靜脈血栓栓塞、動(dòng)脈血栓栓塞和彌散性血管內(nèi)凝血等。腫瘤和某些抗腫瘤藥物易導(dǎo)致動(dòng)脈血栓，隨著腫瘤化療、靶向藥物、免疫治療的興起和人口老齡化，動(dòng)脈血栓的發(fā)病率將會(huì)增加［3］。但是目前此類患者的預(yù)防和治療均存在一定爭(zhēng)論，抗血小板聚集還是抗凝治療是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。目前腫瘤合并腦梗死機(jī)制并不清楚，尚無(wú)有效治療方案。

腦梗死發(fā)生多是由于動(dòng)脈粥樣硬化引起的，但是惡性腫瘤合并腦卒中可能與高凝狀態(tài)有關(guān)?；贑OMPASS研究，筆者預(yù)測(cè)抗血小板聯(lián)合抗凝能更好地預(yù)防腫瘤合并腦梗死。腦梗死治療指南中的抗血小板藥物主要有阿司匹林或氯吡格雷。利伐沙班為X 因子抗凝劑。本研究觀察了利伐沙班聯(lián)合阿司匹林治療惡性腫瘤合并急性腦梗死的效果，為腫瘤合并腦梗死提供新的有效治療方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年9月—2020年9月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院及廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院的惡性腫瘤合并腦梗死患者28 例，年齡45～75 歲。依據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［4］經(jīng)過(guò)影像學(xué)證實(shí)為腦梗死，惡性腫瘤均由病理組織證實(shí)，且Karnofsky（KPS）功能狀態(tài)評(píng)分≥70分。腦卒中起病時(shí)間6～72 h。納入標(biāo)準(zhǔn)：TOAST 分型排除大動(dòng)脈狹窄或閉塞、心源性及其他內(nèi)科疾病引起的腦梗死；不合并糖尿病、高血壓病，低度密度脂蛋白在3.12 mmol/L 以下，無(wú)煙酒嗜好，無(wú)家族遺傳史；通過(guò)頭顱MRI或CT 證實(shí)有梗死患者病灶；NIHSS 評(píng)分在4～7 分的患者；簽署本研究的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：重大并發(fā)癥、惡化或死亡；病程中有出血的患者；腫瘤發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者?；颊咧心?8 例（58.06%）、女13 例（41.94%），中位年齡64 歲（54～75 歲），腫瘤類型：腸癌3 例（9.68%）、肺癌18例（58.06%）、胃癌5 例（16.13%）、宮頸癌2 例（6.45%）、肝癌3例（9.68%）。根據(jù)治療藥物的不同將患者隨機(jī)分為利伐沙班聯(lián)合阿司匹林組9 例、利伐沙班組9 例、阿司匹林組10 例。利伐沙班聯(lián)合阿司匹林組9 例，男5 例、女4 例，年齡（63.31 ± 2.17）歲；利伐沙班組9 例，男5 例、女4 例，年齡（63.14 ±2.11）歲；阿司匹林組10 例，男6 例、女4 例，年齡（63.34 ± 2.31）歲；三組年齡、性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

1.2 利伐沙班、阿司匹林的應(yīng)用方法 利伐沙班聯(lián)合阿司匹林組給予利伐沙班片2.5 mg，2 次/日，口服；阿司匹林腸溶片100 mg ，1次/日，口服。利伐沙班組給予利伐沙班片10 mg ，1 次/日，口服；阿司匹林組給予阿司匹林腸溶片100 mg，1 次/日，口服。長(zhǎng)期使用，沒有出血的情況下終生服用。

1.3 血清D-聚體的檢測(cè) 入院時(shí)與治療14天時(shí)抽外周血，利用免疫比濁法、SF-820 全自動(dòng)凝血測(cè)試儀測(cè)定血清D-二聚體。

1.4 NIHSS 評(píng)分、MRS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)的測(cè)算入院時(shí)及治療第14天，根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分評(píng)估神經(jīng)功能缺損，Modified Rankin Scale（MRS）評(píng)分評(píng)定卒中后患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況，Barthel 指數(shù)評(píng)定日常生活能力。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：NIHSS 評(píng)分：0～1 分正?；蛘呓跽＃?～4 分小卒中，5～15 分中度卒中，15～20 分中—重度卒中，21～42 重度卒中；MRS 評(píng)分：1 級(jí)指盡管有癥狀但未見明顯殘障，能完成所有經(jīng)常從事的活動(dòng)；2 級(jí)指輕度殘障，不能完成所有以前能從事的活動(dòng)，但能處理個(gè)人事務(wù)而不需要幫助；3 級(jí)指中度殘障，需要一些協(xié)助，但行走不需要協(xié)助；4 級(jí)指重度殘障，離開他人協(xié)助不能行走以及不能照顧自己身體的需要；5 級(jí)指嚴(yán)重殘障，臥床不起，大小便失禁，需持續(xù)的護(hù)理和照顧；6 級(jí)指死亡；Barthel 指數(shù)：0～20 分極嚴(yán)重功能障礙，20～45分嚴(yán)重功能障礙，50～70分中度功能障礙，75～95分輕度功能障礙，100分自理。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料經(jīng)Shapiro-Wilktest檢驗(yàn)均符合正態(tài)分布，以±s表示，三組間比較采用方差分析，進(jìn)一步兩組間比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清D-二聚體水平比較 利伐沙班聯(lián)合阿司匹林組、利伐沙班組、阿司匹林組入院時(shí)血清D- 二 聚 體 水 平 分 別 為（1.37 ± 0.33）、（1.33 ±0.37）、（1.27 ± 0.35）ng/mL，治療第14 天時(shí)分別為（0.62 ± 0.24）、（0.81 ± 0.41）、（0.91 ± 0.28）ng/mL。入院時(shí)三組血清D-二聚體水平比較，P＞0.05；治療14 d 時(shí)，三組血清D-二聚體水平均較前降低（P均＜0.05），以利伐沙班聯(lián)合阿司匹林組為著（P＜0.01）。

2.2 三組NIHSS 評(píng)分、MRS 評(píng)分、Barthel 指 數(shù) 比較 入院時(shí)三組NIHSS 評(píng)分、MRS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)比較，P均＞0.05。治療14 d 時(shí)，三組NIHSS 評(píng)分、MRS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)評(píng)分均較 前降低（P均＜0.05），以利伐沙班聯(lián)合阿司匹林組為著（P均＜0.01），利伐沙班組與阿司匹林組比較，P均＞0.05。三組不同時(shí)間NIHSS 評(píng)分、MRS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)見表1。

表1 三組不同時(shí)間NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分、Barthel指數(shù)（分，±s）

表1 三組不同時(shí)間NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分、Barthel指數(shù)（分，±s）

組別利伐沙班組入院時(shí)治療第14天阿司匹林組入院時(shí)治療第14天利伐沙班+阿司匹林組入院時(shí)治療第14天n 109 9 NIHSS 5.00 ± 1.093.00 ± 1.115.50 ± 1.013.40 ± 1.455.30 ± 1.102.00 ± 0.91 MRS 3.01 ± 1.052.11 ± 0.462.90 ± 1.082.01 ± 0.653.21 ± 1.121.21 ± 0.32 Barthel指數(shù)42.31 ± 8.9760.45 ± 7.5644.05 ± 9.0361.31 ± 8.6544.11 ± 7.3486.21 ± 11.90

3 討論

惡性腫瘤合并缺血性卒中目前并無(wú)有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。有研究認(rèn)為，惡性腫瘤合并缺血性卒中與D-二聚體增高有一定關(guān)系。惡性腫瘤并發(fā)缺血性腦卒中的患者中有20%～40%無(wú)明顯的腦卒中危險(xiǎn)因素，被稱為惡性腫瘤相關(guān)腦梗死［5］，可能與機(jī)體的高凝狀態(tài)有關(guān)。JAK 等［6］曾收集并分析了2652 例急性腦梗死患者的資料，發(fā)現(xiàn)其348例有惡性腫瘤，而其中的71例患者無(wú)腦卒中危險(xiǎn)因素，也無(wú)大動(dòng)脈病變依據(jù)，但外周血中D-二聚體水平升高。從而推論出腫瘤患者合并D-聚體增高是發(fā)生腦卒中的因素之一。AY 等［7］認(rèn)為，D-二聚體增高是腫瘤患者出現(xiàn)血栓的獨(dú)立因素，可以反映腫瘤患者是否為高凝狀態(tài)。本研究中惡性腫瘤合并腦梗死患者血清D-二聚體高于正常值，通過(guò)抗凝及抗血小板治療后下降，支持文獻(xiàn)報(bào)道。腫瘤導(dǎo)致高凝狀態(tài)有以下幾類原因：①凝血系統(tǒng)激活：受損的內(nèi)皮細(xì)胞易與腫瘤細(xì)胞相結(jié)合，從而激活體內(nèi)細(xì)胞系統(tǒng)，生成細(xì)胞因子激活體內(nèi)凝血系統(tǒng)［8］。②抗凝作用降低：惡性腫瘤破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致凝血酶Ⅲ缺乏、以及凝血酶調(diào)節(jié)蛋白等拮抗凝血酶或凝血因子的物質(zhì)減少；腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞分泌IL-1、TNF、氧自由基，下調(diào)組織因子途徑抑制物（TFPI），同時(shí)凝血酶調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)減少，從而導(dǎo)致蛋白C表達(dá)降低，內(nèi)皮細(xì)胞增加；激活凝血因子后，大量抗凝物質(zhì)被消耗。③纖溶系統(tǒng)被抑制［9］：腫瘤細(xì)胞可以分泌纖溶酶原激活物抑制劑-1，可以抑制組織型纖溶酶原激活物和尿激酶型纖溶酶原激活物，降低纖溶功能；損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠釋放大量的組織型纖溶酶原，使纖溶功能降低。④化療藥物的應(yīng)用：化療藥物可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，從而啟動(dòng)凝血機(jī)制；誘導(dǎo)血小板活化和聚集；使一些抗凝物質(zhì)水平降低，如蛋白S、蛋白C；增加Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制物［10］。⑤放射治療：在放射治療過(guò)程中有可能損傷病灶周圍的血管，受損傷的血管可激活相應(yīng)的炎性反應(yīng)、促進(jìn)凝血、導(dǎo)致血栓形成［11］。有研究表明，肺癌術(shù)后的放射治療可增加缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)［12］。

抗血小板聚集還是抗凝治療惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死目前尚無(wú)共識(shí)。有研究表明，腫瘤患者合并缺血性腦卒中首選抗凝治療，同時(shí)需要控制原發(fā)腫瘤的進(jìn)展［13］；新型口服抗凝藥物對(duì)腫瘤合并腦梗死可能有更好的療效［14］。利伐沙班是Xa 因子直接抑制劑，為口服制劑，它能同時(shí)抑制游離的Xa 因子及其參與形成的凝血酶Ⅲ。臨床研究已證實(shí)，它能有效地預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后、膝關(guān)節(jié)術(shù)后以及一些制動(dòng)患者的深靜脈血栓發(fā)生率，同時(shí)也能降低非瓣膜性房顫患者的腦梗死和肺栓塞的發(fā)生率［15］。Xa 因子是內(nèi)源性及外源性補(bǔ)充凝血作用途徑的共同通道，利伐沙班的作用是直接抑制了內(nèi)源性及外源性凝血，最終導(dǎo)致凝血酶催化劑血栓素的產(chǎn)生，從而起到抗凝作用，但其并不抑制血栓素，對(duì)血小板功能不影響。因此，患者出血的風(fēng)險(xiǎn)較低，在抗凝過(guò)程中無(wú)需檢測(cè)凝血時(shí)間?？诜ド嘲嗟乃幬餄舛确逯翟谟盟幒?～4 h 出現(xiàn)，半衰期為5～9 h。因此在臨床中的使用，可以是1天1次，或者1天2次。利伐沙班有2/3 在肝臟中代謝，1/3 以原型通過(guò)腎臟排泄，并且重復(fù)服藥不會(huì)產(chǎn)生藥物蓄積。COMPASS 研究［16］發(fā)現(xiàn)，利伐沙班2.5 mg，2 次/天聯(lián)合阿司匹林100 mg可有效降低冠狀動(dòng)脈疾病或外周動(dòng)脈疾病患者心肌梗死、卒中及心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)。

總之，利伐沙班聯(lián)用阿司匹林可否能預(yù)防及治療惡性腫瘤患者相關(guān)腦梗死目前仍未明確。腫瘤患者形成血栓的機(jī)制較為復(fù)雜，高凝狀態(tài)、纖溶系統(tǒng)被抑制、血管內(nèi)皮被破壞等均是形成血栓的原因。本研究中經(jīng)過(guò)14 d 治療，各用藥組NIHSS 評(píng)分、MRS評(píng)分、Barthel 指數(shù)均較入院時(shí)明顯改善，以小劑量的利伐沙班聯(lián)用阿司匹林組的改善最顯著，提示小劑量的利伐沙班聯(lián)用阿司匹林治療惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死優(yōu)于單用阿司匹林或者利伐沙班。但由于樣本量少，及入選患者均為輕型卒中，且只對(duì)比了治療14 d的臨床效果，研究時(shí)間較短，無(wú)法觀察并發(fā)癥情況，可能有一定偏倚，因此需要更大樣本量及更長(zhǎng)時(shí)間的觀察來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果。