新型支氣管鏡檢查技術(shù)在肺外周病變診斷中的應(yīng)用進展

白靈泉，陳璞瑩，2

1 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特 010059；2 呼和浩特市第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

肺外周病變被定義為支氣管鏡檢查不可見的節(jié)段性支氣管以外的病變，通常被認(rèn)為是肺外周三分之一的結(jié)節(jié)、腫塊和浸潤病灶［1-2］。診斷肺外周病變的常規(guī)活檢方法包括X線透視或非透視引導(dǎo)的經(jīng)支氣管鏡活檢（TBLB）及胸部計算機斷層掃描引導(dǎo)的經(jīng)皮肺部穿刺針吸活檢（TNB）。TNB 的敏感度為90%，但穿刺路徑可能受骨性胸廓遮擋的影響，且當(dāng)肺外周病變病灶較小或位于遠離胸壁時，出現(xiàn)氣胸和出血并發(fā)癥的風(fēng)險相對較高［3-5］。普通支氣管鏡直視下很難探查到肺外周病變，常常需要透視引導(dǎo)提高敏感性。傳統(tǒng)TBLB 發(fā)生氣胸、出血并發(fā)癥的風(fēng)險較低，但其敏感度受病灶大小和位置的影響而波動較大（34%～63%）［3，6］。近年新型支氣管鏡檢查技術(shù)相繼涌現(xiàn)，包括超細支氣管鏡（UTB）、支氣管內(nèi)超聲（EBUS）、導(dǎo)航支氣管鏡（NB）等，與傳統(tǒng)支氣管鏡檢查相比，這些技術(shù)旨在優(yōu)化篩選肺外周病變的檢查通路，提高診斷率，并且與CT 引導(dǎo)的TNB 等經(jīng)皮技術(shù)相比，無輻射暴露，且氣胸、出血并發(fā)癥發(fā)生率更低。近年新型支氣管鏡檢查技術(shù)越來越多地應(yīng)用在肺外周病變活檢中，且取得一定的研究成果，現(xiàn)將新型支氣管鏡各項檢查技術(shù)在肺外周病變中的應(yīng)用進展進行綜述，為臨床開展相關(guān)技術(shù)提供借鑒。

1 UTB檢查技術(shù)在肺外周病變診斷中的應(yīng)用

UTB 暫無被廣泛接受的正式定義，據(jù)文獻一般定義為外徑≤3.5 mm 的支氣管鏡［7］。1968年，柔性支氣管鏡之父Shigeto Ikeda 制造出了3.3 mm 的細支氣管鏡［8］。發(fā)展至今，已有各類口徑的UTB，外徑一般是2.8～3.5 mm、鉗道內(nèi)經(jīng)為1.2～1.7 mm，向上彎曲180°～210°，向下彎曲130°。因支氣管越向外圍分支，直徑越小，外徑約為5 mm 的標(biāo)準(zhǔn)支氣管鏡太粗，無法進入肺周圍區(qū)域。UTB 尺寸小具有更好的可操作性，能夠更深入地觀察氣管支氣管樹，到達第6 至第8 級支氣管，可較容易探及病灶，并獲得有價值的標(biāo)本，提高活檢準(zhǔn)確率。YAMAMOTO 等［9］在對周圍型肺癌的研究中，比較UTB 與傳統(tǒng)支氣管鏡的診斷能力，對傳統(tǒng)支氣管鏡檢查中獲得的標(biāo)本進行了快速細胞學(xué)檢查，32 例快速細胞學(xué)檢查呈陰性的患者立即進行UTB，最終有59.3%（19/32）的患者獲得陽性的診斷標(biāo)本。另一項前瞻性研究中，在標(biāo)準(zhǔn)支氣管鏡檢查無法發(fā)現(xiàn)的支氣管內(nèi)病變，改用UTB（外徑3.5 mm、鉗道直徑1.7 mm、活檢鉗直徑5 mm）進行支氣管活檢，診斷陽性率為69.4%（68/98）［10］。此兩項研究說明UTB 較傳統(tǒng)支氣管鏡有優(yōu)勢。但UTB 操作也有局限性，外徑過細的UTB 靈活度高，受患者呼吸運動影響較大，難以控制；內(nèi)徑越小，吸力越小，即使少量的出血或分泌物也會嚴(yán)重影響視野的清晰度。為了克服局限性，UTB 必須在引導(dǎo)方法的配合下使用，包括EBUS、導(dǎo)航設(shè)備和透視，才可以增強其對肺外周病變的診斷效能。

2 EBUS檢查技術(shù)在肺外周病變診斷中的應(yīng)用

近年，EBUS 引導(dǎo)的經(jīng)支氣管肺活檢（EBUSTBLB）已用于診斷肺外周病變。EBUS 有兩種主要類型：凸面超聲（CP-EBUS）可用于縱隔和肺門淋巴結(jié)取樣，主要診斷中央肺病變及其分期，而放射狀或徑向超聲（R-EBUS）主要用于肺外周病變的診斷［11］。R-EBUS 由奧林巴斯公司于1999年首先推出，它是一種非常細薄的超聲探頭，可垂直于支氣管鏡的工作通道方向旋轉(zhuǎn)360°獲得氣道及氣道周圍結(jié)構(gòu)的實時高分辨率圖像。該技術(shù)首先根據(jù)CT掃描、導(dǎo)航等方法規(guī)劃進鏡路徑，將支氣管鏡引導(dǎo)至靠近病變的段口內(nèi)，當(dāng)支氣管鏡尖端位于肺外周病變附近且無法進一步推進時，則在引導(dǎo)鞘（GS）的配合下將REBUS 探頭通過支氣管鏡的工作通道向病灶推進。在超聲圖像顯示的異常部位（大多是低回聲區(qū)）撤回R-EBUS探頭，而GS留在原位作為導(dǎo)向工作通道，活檢器械再經(jīng)GS推進到病變處進行采樣。R-EBUS對肺外周病變的病灶定位性能突出，已被廣泛證實。CHEN等［12］應(yīng)用支氣管鏡活檢467個外周肺結(jié)節(jié)，使用R-EBUS 成功識別了446 個（96%），還發(fā)現(xiàn)當(dāng)徑向探頭位置在目標(biāo)病灶內(nèi)時，診斷率為84%，而當(dāng)探頭位于病灶附近時，診斷率為48%。在ALI 等［11］評估R-EBUS 診斷肺外周病變性能的薈萃分析中，REBUS 的總體加權(quán)診斷率為70.6%（95%CI：68%～73.1%），對大于2 cm 的病變、惡性病變、CT 上顯示支氣管征陽性的病變以及R-EBUS 探頭位于病灶內(nèi)而不是靠近病灶時診斷率更高，總體并發(fā)癥發(fā)生率較低（2.8%）。說明使用R-EBUS可以識別絕大多數(shù)肺外周結(jié)節(jié)，且R-EBUS 探頭與目標(biāo)病變的相對位置顯著影響診斷率。R-EBUS 只有通過氣管鏡鉗道，且在氣管腔內(nèi)才具備病灶定位功能，如想進一步提升定位能力，需要聯(lián)合導(dǎo)航技術(shù)實現(xiàn)。

3 NB檢查技術(shù)在肺外周病變診斷中的應(yīng)用

為了提高支氣管鏡檢查技術(shù)對肺外周病變的導(dǎo)航定位能力，多種導(dǎo)航支氣管鏡被開發(fā)出來，包括虛擬支氣管鏡導(dǎo)航（VBN）、電磁導(dǎo)航支氣管鏡（ENB）和錐形束計算機斷層掃描（CBCT），通過可視化的三維肺模型將支氣管鏡引導(dǎo)至其預(yù)期目標(biāo)，從而提高肺外周病變的診斷率。

3.1 VBN 技術(shù)在肺外周病變診斷中的應(yīng)用 VBN是所有導(dǎo)航技術(shù)的基礎(chǔ)，其工作是根據(jù)仿真支氣管鏡的原理，對二維螺旋CT 所收集到的數(shù)據(jù)，通過計算機處理后產(chǎn)生三維氣道內(nèi)圖像，即虛擬支氣管鏡（VB）圖像，然后繪制出進鏡路徑并定位病灶。在支氣管鏡檢查期間，VB圖像被投影到顯示屏上并與實時圖像進行比較，支氣管鏡即可在VB 的引導(dǎo)下，逐級進入支氣管到達預(yù)定病灶部位進行活檢。支氣管鏡與VBN 中的虛擬圖像指示一起推進，這與傳統(tǒng)的支氣管鏡操作基本相同。因此，具有基本技能的支氣管鏡醫(yī)師在模擬器上練習(xí)后可以輕松操作該系統(tǒng)。現(xiàn)有兩種市售VBN 系統(tǒng)：2009年在美國推出的LungPoint 系統(tǒng)（Bronchus Medical，San Jose，CA，USA）和2008年在日本推出的Bf-NAAVI 系統(tǒng)（Cybernet Systems，Tokyo，Japan），現(xiàn)在稱為Directpath（日本奧林巴斯）。目前LungPoint 系統(tǒng)僅在較少的可行性試驗［13］和小樣本實驗中［13-14］進行了研究。一項前瞻、多中心、隨機試驗比較了使用Bf-NAAVI 系統(tǒng)的VBN 輔助R-EBUS診斷微小肺外周病變（直徑≤3 cm）的價值（n=199），患者被隨機分配到VBN 輔助（VBNA）組（n=102）或非VBN 輔助（NVBNA）組（n=97）。研究表明，VBNA 組的診斷率顯著高于NVBNA 組（80.4%vs.67.0%，P=0.032），手術(shù)持續(xù)時間更短，而且除了NVBNA 組的1例患者不需要胸腔引流的輕度氣胸外，沒有與支氣管鏡檢查相關(guān)的嚴(yán)重或中度不良事件［15］。另一項隨機多中心研究［16］比較了由VBN 輔助UTB 對肺外周病變的診斷價值，發(fā)現(xiàn)VBN 組和非VBN 組的診斷率無統(tǒng)計學(xué)差異（67.1%vs.59.9%，P=0.173），但亞組分析顯示，VBN 組右上葉病變的診斷率明顯高于非VBN 組（81.3%vs.53.2%，P=0.004）。以上研究說明VBN 規(guī)劃導(dǎo)航路徑的作用突出，但目前其作用僅限于輔助細支氣管鏡/UTB 和R-EBUS 等操作，更多的應(yīng)用價值有待進一步研究。VBN 也存在局限性：當(dāng)黏液阻塞小氣道或沒有通向外周病變的氣道（支氣管征）時可能無法通過VB 圖像找到病灶；VBN 對基于術(shù)前的CT 重建圖像和術(shù)中實際情況不能進行實時匹配和調(diào)整；當(dāng)操作工具（活檢鉗、R-EBUS、GS）不在內(nèi)鏡視野內(nèi)時，不能提供影像或電子信息幫助定位。

3.2 ENB 檢查技術(shù)在肺外周病變診斷中的應(yīng)用與VBN 相比，ENB 是一種使用電磁技術(shù)的相對較新的導(dǎo)航方法。ENB 主要由電磁定位板、導(dǎo)航探頭、擴展操作通道和系統(tǒng)主機與顯示器組成，其工作原理類似于GPS。首先將患者的肺部CT 掃描數(shù)據(jù)加載到計算機上利用軟件重建為VB 圖像，進一步規(guī)劃患者肺部的虛擬路線圖和通往結(jié)節(jié)的路徑。在患者麻醉后，通過電子支氣管鏡擴展通道送入定位導(dǎo)管，將體內(nèi)導(dǎo)航探頭位置與VB 圖像上選定的標(biāo)記相互確認(rèn)，并匹配二者圖像，然后根據(jù)術(shù)前規(guī)劃的路徑到達目標(biāo)病灶，待導(dǎo)航結(jié)束后撤出定位導(dǎo)管，即可進行活檢、針吸等操作。目前有三個ENB 系統(tǒng)：SuperDimension i-Logic（Medtronic，Minneapolis，MN，USA）、SPiN system（Veran Medical Technologies，St.Louis，MO，USA）和LungCare 導(dǎo)航系統(tǒng)（Lung-Care Medical Technologies Ltd.，Inc，Suzhou，China）［2，17］。不同的ENB 系統(tǒng)均已在臨床開展應(yīng)用，但目前暫缺乏LungCare 和SPiN 導(dǎo)航的臨床研究數(shù)據(jù)，大多數(shù)可用文獻都是基于SuperDimension i-Logic 系統(tǒng)。SCHWARZ 等［18］在2006年首次報道了ENB 在診斷肺外周病變方面具有可接受的診斷率（69%）和安全性。一項前瞻性多中心研究（NAVIGATE）［19］中有1157 例患者的肺結(jié)節(jié)中位數(shù)為20 mm，均使用SuperDimension 導(dǎo)航系統(tǒng)進行活檢，94% 的患者完成了導(dǎo)航，肺結(jié)節(jié)診斷率為73%。 EBERHARDT等［20］報道經(jīng)病理確診的周圍型肺癌患者118 例，REBUS + ENB 聯(lián)合診斷陽性率為88%，明顯高于單一方法（R-EBUS 為69%，ENB 為59%，P=0.02），氣胸發(fā)生率為5%～8%。QIAN 等［21］進行的薈萃分析比較了ENB 和VBN 對1981 例肺結(jié)節(jié)的總體敏感性、特異性和曲線下面積。結(jié)果顯示ENB 具有更高的特異性（0.81vs.0.65）和曲線下面積（0.87vs.0.81），但靈敏度沒有差異。由此表明ENB 對外周肺結(jié)節(jié)有較高的診斷率、特異性和安全性，與VBN 相比，ENB 的實時導(dǎo)航定位功能有優(yōu)勢。但ENB 也有不足之處：如容易受到生理活動，如呼吸、心跳和大血管搏動影響，導(dǎo)航管和活檢工具是否進入病灶通常需要聯(lián)合其他影像技術(shù)確認(rèn)；在術(shù)中需要先疊加電磁傳感器位置和CT信息，測試操縱傳感器探頭或注冊等復(fù)雜操作，需要氣管鏡操作者進行額外培訓(xùn)；連接到ENB 傳感器探頭的可定位導(dǎo)向器是一次性使用的，費用較為昂貴。

3.3 CBCT 檢查技術(shù)在肺外周病變診斷中的應(yīng)用CBCT 檢查技術(shù)是一種實時現(xiàn)場胸腔外導(dǎo)航方式，工作原理主要是通過C臂以圓形軌跡圍繞患者旋轉(zhuǎn)約200 度并以特定角度間隔采集一系列2D X 射線，射線穿過患者后被平板探測器接收，采集時間3～20 s，包括多達600 個投影圖像，最終由計算機收集X 線數(shù)據(jù)形成3D投影圖像。CBCT常見的商品名稱包括DynaCT（Siemens Healthineers，Germany）、Innova CT（GE Healthcare，USA）和XperCT（Philips Healthcare，Netherlands）［22］。CBCT 與支氣管鏡檢查結(jié)合使用，有助于支氣管鏡檢查的所有階段：導(dǎo)航、病灶確認(rèn)和組織采樣［23］。但CBCT 并不能取代支氣管鏡導(dǎo)航工具，而是對導(dǎo)航提供額外的指導(dǎo)，實現(xiàn)實時近100%明確定位目標(biāo)病灶，從而進行精準(zhǔn)取樣，提高診斷準(zhǔn)確率。YU 等［24］研究TBLB 聯(lián)合使用CBCT 和EBUS獲得了令人滿意的診斷率（75.5%）和安全性。PRITCHETT 等［25］在對93 個中位大小為16.0 mm 的外周肺結(jié)節(jié)活檢，證實了ENB + CBCT 引導(dǎo)的安全性（氣胸發(fā)生率4%）和診斷的可靠性（總體診斷率83.7%，95% 置信區(qū)間：74.8%～89.9%）。VERHOEVEN 等［26］發(fā)現(xiàn)CBCT 后進行ENB 或在ENB 后進行CBCT 均使導(dǎo)航成功率顯著提高，說明CBCT 成像是導(dǎo)航支氣管鏡檢查的一個有價值的補充。然而CBCT 存在輻射暴露問題也無法避免。一項回顧性研究［27］比較了VBN + CT 引導(dǎo)下和VBN + CBCT 引導(dǎo)下通過UTB 對周圍小肺病變的活檢診斷率，結(jié)果顯示CBCT 指導(dǎo)組比CT 指導(dǎo)組具有更高的診斷率（72.9%vs.47.9%，P=0.012）和更短的中位檢查時間（43 minvs.50 min，P=0.001），表明CBCT 在提高診斷率的同時還比傳統(tǒng)CT 減少了輻射暴露。VERHOEVEN 等［28］研究指出，CBCT 的輻射暴露和診斷準(zhǔn)確性之間存在學(xué)習(xí)曲線，隨著操作經(jīng)驗的增加和成像程序的規(guī)范使患者輻射暴露顯著減少（有效劑量從14.3 mSv 降至5.8 mSv），同時診斷準(zhǔn)確性也提高（由72% 提高至90%）。CBCT 具有實時影像和三維重建功能，結(jié)合圖像分割和增強現(xiàn)實技術(shù)，有較好的導(dǎo)航和定位能力，聯(lián)合VBN、ENB 或R-EBUS 用于肺外周病變，診斷率高、安全性好。

4 多模式支氣管鏡檢查技術(shù)在肺外周病變診斷中的應(yīng)用

UTB 能夠深入到支氣管遠端探查病灶；VBN 和ENB 通過可視化的三維肺模型將支氣管鏡引導(dǎo)至肺周邊預(yù)期目標(biāo)；R-EBUS 輔助確認(rèn)活檢儀器已到達靶點；CBCT 實現(xiàn)末端支氣管的實時精確定位。近年來，支氣管鏡診斷肺外周病變通過多模式方法穩(wěn)步提高了診斷率［7，29-30］。常用的多模式支氣管鏡檢查方案主要有UTB + R-EBUS + VBN、UTB + REBUS + CBCT和UTB + VBN/ENB + CBCT等。

4.1 UTB + R-EBUS + VBN 檢查技術(shù)在肺外周病變診斷中的應(yīng)用 ZHENG 等［31］對126 例肺外周病變患者進行隨機對照實驗，分析UTB 聯(lián)合VBN 和REBUS 在有和無透視下診斷率和安全性的區(qū)別，結(jié)果表明有透視和無透視的診斷率無統(tǒng)計學(xué)差異（73.3%vs.81.7%，P=0.38），兩組均未發(fā)生明顯并發(fā)癥。在一項隨機對照實驗中探討了UTB 聯(lián)合VBN 和R-EBUS-GS 在無X 線引導(dǎo)下診斷肺外周病變的臨床價值，結(jié)果顯示VBN + EBUS 組與EBUS 組無統(tǒng)計學(xué)差異（76.0%vs.65.5%，P=0.287），但VBN + EBUS 組手術(shù)時間明顯短于EBUS 組［（20.6 ± 12.）8minvs.（28.6 ± 14.3）min，P=0.023］，沒有發(fā)生與手術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥［32］。OKI 等［33］報道顯示，UTB 聯(lián)合VBN 和R-EBUS-GS 在CT 透視下診斷小的肺外周病變方面比使用細支氣管鏡的診斷率更高（70.1%vs.58.7%，P=0.027），手術(shù)持續(xù)時間更短（中位數(shù)24.8 minvs.26.8 min，P=0.008），并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2.8%vs.4.5%，P=0.574）。這些研究均表明UTB + REBUS + VBN 檢查技術(shù)是一種可行且安全的肺周圍病變診斷方法。

4.2 UTB + R-EBUS + CBCT 和UTB + VBN + CBCT檢查技術(shù)在肺外周病變診斷中的應(yīng)用 KAWAKITA 等［34］回顧性研究直徑≤30 mm 肺外周病變的診斷率，在CT 引導(dǎo)（n=93）和CBCT 引導(dǎo)（n=79）下采取UTB + VBN 方案，發(fā)現(xiàn)CBCT引導(dǎo)組的結(jié)果（72.9%）優(yōu)于CT指導(dǎo)組（47.9%）（P=0.012），CBCT引導(dǎo)組的檢查時間明顯短于CT 引導(dǎo)組（P=0.001）。 說明CBCT 較CT 引導(dǎo)的TBLB 對肺外周病變診斷有優(yōu)勢。CASAL 等［35］也闡明了UTB 在VBN 和CBCT 引導(dǎo)下進行TBLB 在肺結(jié)節(jié)的診斷中有很高的準(zhǔn)確率（90%）。 一項前瞻性研究通過UTB + R-EBUS +CBCT診斷肺外周病變，共20次CBCT的平均估計有效輻射劑量為8.6～23 mSv，發(fā)現(xiàn)4 例肺不張遮擋的目標(biāo)病變，在R-EBUS后額外增加1次CBCT，使導(dǎo)航成功率和診斷率均從50% 提高到75%（P=0.02）和70%（P=0.04）［36］。所以在同一檢查中增加CBCT 的次數(shù)可能會提高UTB 或細支氣管鏡對周圍肺病變的導(dǎo)航和診斷率，但它的輻射暴露會因此增加，我們可以利用多模式支氣管鏡的優(yōu)勢來平衡兩者之間的矛盾，筆者認(rèn)為先VBN、ENB 或R-EBUS 后CBCT，并盡力減少CBCT 的次數(shù)和持續(xù)時長可能是更好的選擇。

綜上所述，常規(guī)支氣管鏡診斷肺外周病變難度較大，而多模式支氣管鏡技術(shù)可以更安全、更準(zhǔn)確地區(qū)分良、惡性肺外周病變，避免不必要的外科手術(shù)。臨床工作中選取合適的支氣管鏡組合模式，可以揚長避短，提高對肺外周病變的診斷性能，縮短手術(shù)時間，從而最大限度地減少并發(fā)癥發(fā)生。但許多肺外周病變位于支氣管氣道外，即使憑借以上引導(dǎo)設(shè)備也難以接近。為解決此類問題，近年來開發(fā)出支氣管鏡經(jīng)實質(zhì)結(jié)節(jié)通路/經(jīng)支氣管通路工具技術(shù)，也稱為隧道技術(shù)，可在導(dǎo)航輔助下在支氣管壁上打孔建立隧道，在肺實質(zhì)內(nèi)建立工作通道抵達肺外周病變病灶，理論上做到不依賴支氣管自然管腔的“全肺到達”。多篇文獻已經(jīng)報道了隧道技術(shù)，但它的可行性和安全性仍需要在更大樣本量的進一步試驗中得到驗證。另外，如光學(xué)相干技術(shù)光纖共聚焦激光顯微鏡和機器人輔助支氣管鏡檢查等正在逐步應(yīng)用于臨床，可能有助于更精確選擇采樣位置。為了對肺外周病變進行準(zhǔn)確采樣，支氣管鏡醫(yī)師必須熟練掌握各種診斷技術(shù)及它們的優(yōu)勢和劣勢，根據(jù)所在呼吸介入中心的條件，針對不同的病變情況，不斷積累經(jīng)驗并探索、創(chuàng)新氣管鏡檢查技術(shù)及其多模式組合方案，使對肺外周病變的診治有更高的安全性和準(zhǔn)確度。如因EBUS、VBN、ENB 及CBCT 等設(shè)備昂貴，在基層或較小的中心無法普及，則可因地制宜，任選一種引導(dǎo)技術(shù)進行組合優(yōu)化也可達到較高的診斷率；如無EBUS 和導(dǎo)航設(shè)備，可根據(jù)CT 手繪導(dǎo)航進行TBLB；如經(jīng)皮技術(shù)過硬，在CT引導(dǎo)下行TNB 檢查技術(shù)也是可行的。