初診Ⅳ期乳腺癌原發(fā)病灶切除手術的術式、手術時機及獲益影響因素研究進展

譚啟杏，黃真，莫欽國

廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，南寧 530021

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計，乳腺癌在我國發(fā)病率約為36.1/10 萬，在惡性腫瘤發(fā)病率中排名首位，病死率為8.8/10 萬［1-2］，對于女性的健康及生命安全形成了嚴重威脅。由于欠發(fā)達地區(qū)的人群常規(guī)體檢并不普及，乳腺癌等惡性腫瘤的篩查工作仍未得到足夠重視，許多乳腺癌患者在初診時便已發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移而被診斷為晚期乳腺癌。據(jù)研究報道，在新發(fā)乳腺癌患者中，初診時便出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移（初診Ⅳ期乳腺癌）的患者占3.5%～10%［3］。目前，Ⅳ期乳腺癌仍為不可治愈的疾病，5年生存率僅為20% 左右［4-7］。原發(fā)病灶的手術切除治療在Ⅳ期乳腺癌中的應用價值和意義一直存在較大爭議。以往觀點認為，Ⅳ期乳腺癌作為不可治愈的疾病，手術治療的作用有限，一般在原發(fā)病灶出現(xiàn)出血、潰爛的情況時才推薦進行手術切除，從而提高患者的生存質(zhì)量。而隨著越來越多的研究證實原發(fā)病灶切除手術能使初診Ⅳ期乳腺癌患者得到生存獲益、延長總生存時間，接受手術治療的患者也在增加，一些新的觀點也在改變著初診Ⅳ期乳腺癌的治療，對于初診Ⅳ期乳腺癌的手術指征、手術方式及手術時機的選擇也隨之發(fā)生變化。目前乳腺癌原發(fā)病灶切除手術的術式及療效的影響因素仍然在不斷研究中。現(xiàn)將近年初診Ⅳ期乳腺癌原發(fā)病灶切除手術術式及療效影響因素的研究進展作一綜述，以期為臨床診療提供參考。

1 初診Ⅳ期乳腺癌原發(fā)病灶切除手術的術式及手術時機

1.1 原發(fā)病灶切除手術的術式 乳腺癌原發(fā)病灶切除手術包括兩個部分，即對乳房病灶的處理和腋窩淋巴結(jié)的處理。乳房病灶的處理方式主要包括保乳、乳房全切兩類手術，而腋窩的處理方式包括前哨淋巴結(jié)活檢術或清掃術。初診Ⅳ期乳腺癌原發(fā)灶切除手術的術式與早期乳腺癌術式相似，應根據(jù)患者的具體情況、個人意愿等，制定個體化的手術方案，但應確保手術切緣陰性。美國的一項回顧性研究分析了2003-2012年生存期大于12月的24015例初診Ⅳ期乳腺癌患者［8］，發(fā)現(xiàn)初診Ⅳ乳腺癌原發(fā)灶手術的手術方式與早期乳腺癌的手術方式并無明顯差異，包括乳房切除術、保乳手術及乳房再造等，但先行全身治療后再行手術治療的患者，更多選擇乳房切除術。該研究結(jié)果也顯示，原發(fā)病灶、手術方式及切緣狀態(tài)與患者總生存相關，保乳手術及切緣陽性的患者總生存時間更短。 在前瞻性、多中心的BOMET MF14-01 研究中［9］，原發(fā)灶外科手術治療組的患者保乳的比例為31%，乳房切除的比例為69%；進行腋窩前哨淋巴結(jié)活檢術為39.6%，最終行腋窩淋巴結(jié)清掃術為78.4%。MF07-01 研究［10］中，原發(fā)灶外科手術治療組的患者保乳的比例為26%，乳房切除的比例為74%；腋窩前哨淋巴結(jié)活檢為17%，最終行腋窩淋巴結(jié)清掃術為92.8%；TATA 研究［11］中，原發(fā)灶外科手術治療組的患者行保乳的比例為23%，乳房切除的比例為72%。以上前瞻性臨床研究中，初診Ⅳ乳腺癌原發(fā)灶手術的手術方式主要根據(jù)原發(fā)腫瘤大小、腫瘤與乳房的比例以及患者個人意愿等因素綜合考慮，但研究報道中并沒有分析不同的手術方式對患者生存時間的影響。盡管對于Ⅳ期乳腺癌原發(fā)病灶切除手術術式的選擇、切除范圍等目前尚無指南和共識可循，但臨床醫(yī)生普遍認為原發(fā)病灶手術應盡量達到手術切緣陰性，盡可能最大范圍切除病灶的同時還要考慮手術帶來的損傷和術后并發(fā)癥等。

1.2 原發(fā)病灶切除手術的時機 初診Ⅳ期乳腺癌原發(fā)病灶切除手術治療的最佳時機是一個有爭議的問題。傳統(tǒng)觀念認為，Ⅳ期乳腺癌患者僅在原發(fā)腫瘤出現(xiàn)相應的癥狀時，如原發(fā)灶出血、潰爛的情況，為改善生活質(zhì)量才推薦手術治療。而近年隨著大量回顧性研究顯示，原發(fā)病灶切除手術能改善Ⅳ期乳腺癌患者的預后，原發(fā)病灶切除手術的時機也成為制定臨床治療決策時需要考慮的問題。既往有實驗研究結(jié)果表明，乳腺癌原發(fā)灶切除之后能夠提升轉(zhuǎn)移病灶對化療藥物的敏感性，主要機制是由于原發(fā)癌灶切除之后會釋放體內(nèi)血管生成因子，有效地實現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶血管生成與化療藥物的滲透作用［12-13］。同時，外科手術能夠消除一些對化療不敏感的壞死組織與血供不豐富的腫瘤組織，減緩腫瘤的進展。另外，外科手術也可以減少瘤體中耐藥細胞的形成，主要是因為同時消除了原發(fā)灶之中的腫瘤干細胞。由此可以看出，外科手術及時切除原發(fā)腫瘤對于疾病的后期控制能夠形成一定的積極作用。另外有學者提出的“自我種植”理論則認為，原發(fā)癌灶是導致腫瘤出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的根本，同時由此游走出的腫瘤細胞能夠利用血液循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)回原發(fā)灶之中，且不斷生長，說明循環(huán)腫瘤細胞有助于腫瘤的繼續(xù)生長，盡早切除原發(fā)灶可減少腫瘤負荷及循環(huán)腫瘤細胞，有助于抑制腫瘤的生長［14］。另外有研究認為，手術切除原發(fā)癌灶能夠有效地重新激活自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生腫瘤免疫活動［15］，以此來提高轉(zhuǎn)移灶對藥物或其他抗腫瘤治療方式的敏感度。以上實驗研究結(jié)果提示，盡早切除原發(fā)病灶似乎對于控制全身的轉(zhuǎn)移病灶有著積極的作用。中山大學姚和瑞團隊最近發(fā)表的一項高質(zhì)量Meta 分析結(jié)果顯示，較于單純?nèi)硐到y(tǒng)治療，原發(fā)灶手術切除后序貫系統(tǒng)治療的治療模式可帶來顯著的生存獲益；然而，系統(tǒng)治療后序貫原發(fā)灶手術組與單純系統(tǒng)治療組相比較，兩組沒有總生存的差異。說明原發(fā)灶的手術時機的確會影響患者的預后，盡早切除原發(fā)灶序貫系統(tǒng)治療的治療模式可能會給初診Ⅳ期乳腺癌患者帶來生存獲益［16］。土耳其MF07-01Ⅲ期臨床隨機對照研究將274 例臨床初診Ⅳ期乳腺癌患者按是否接受原發(fā)灶切除手術分成兩個組別［10］，包括手術+ 全身治療組的138 例患者，全身治療組的136 例患者，手術+ 全身治療組的手術時機為進行全身治療前即進行。這兩組患者的3年生存率分別為60% 和51%，無統(tǒng)計學差異。而兩組患者的3年無進展生存時間分別為46 個月 與37 個月，5年 生 存 率 分 別 為41.6% 與24.4%，均有統(tǒng)計學差異。因此，該研究結(jié)果提示，先行原發(fā)病灶的外科手術切除再行全身綜合治療能為Ⅳ期乳腺癌患者帶來遠期總生存獲益。美國乳腺癌轉(zhuǎn)化研究聯(lián)盟（TBCRC）多中心前瞻性研究TBCRC013 對112 例初診Ⅳ期乳腺癌患者進行了研究［17］，入組患者都首先進行了一線全身治療，其中全身治療有效患者的3年總生存率比全身治療無效患者好，二者分別為78% 與24%；全身治療有效的患者中有41% 的患者接受了乳腺原發(fā)病灶的手術治療，而隨訪結(jié)果顯示手術組與非手術組3年總生存率比較并沒有明顯的差異。據(jù)此研究者認為，初診Ⅳ期乳腺癌患者在全身有效的情況下，是否進行原發(fā)灶手術并不影響患者預后。此外，印度塔塔紀念醫(yī)院（TMH）的TATA 研究（NCT00193778）針對350例初診Ⅳ期乳腺癌患者進行了研究［11］，在進行蒽環(huán)類藥物姑息化療6周期且有效后，將患者隨機分組，分為包含手術與必要輔助放療的局部治療組與非局部治療組，中位隨訪時間23 個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶局部處理可以延長Ⅳ期乳腺癌無進展生存時間，但兩組患者總生存時間無顯著差異。因此，TATA研究、TBCRC 013 這兩項研究的結(jié)果均顯示先系統(tǒng)治療后序貫手術較單純系統(tǒng)治療對初診Ⅳ期乳腺癌患者沒有生存獲益。以上結(jié)果佐證了盡早進行原發(fā)病灶的手術切除會使患者受益，然而，先系統(tǒng)治療后局部手術的臨床研究中，入組患者的腫瘤負荷更大，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者多，預后更差，還不能證明初診Ⅳ乳腺癌的原發(fā)灶手術切除應放在全身治療治療之前。

此外，有臨床研究證據(jù)表明，先系統(tǒng)治療后序貫手術能給患者帶來更多獲益。BOMET MF14-01 研究結(jié)果表明，接受原發(fā)灶外科治療的患者中，先系統(tǒng)治療后序貫手術組較先手術后全身系統(tǒng)治療組有更長的總生存［9］。而另一項大型的回顧性分析顯示，先系統(tǒng)治療后序貫手術組的總生存期為52.2 個月，術前系統(tǒng)治療時間平均為6.3 個月（4.9～8.0 個月）；先手術后系統(tǒng)治療的總生存期為46.8個月，兩組間的總生存無顯著差異，表明原發(fā)灶的手術時機不影響患者預后［8］。目前尚無頭對頭的臨床隨機對照研究比較初診Ⅳ期乳腺癌原發(fā)灶手術切除的時機，臨床工作中更多專家傾向于在系統(tǒng)治療有效的基礎上再行原發(fā)灶手術切除，術前系統(tǒng)治療的時間為4～8 個月或至疾病的最大緩解，尤其是對于腫瘤負荷大、內(nèi)臟多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，應在全身治療有效、疾病控制穩(wěn)定的情況下再考慮予原發(fā)灶外科手術治療。

2 初診Ⅳ期乳腺癌原發(fā)病灶切除手術獲益的影響因素

大部分的回顧性臨床研究及部分前瞻性臨床研究結(jié)果都表明，原發(fā)病灶的切除能給一部分的初診Ⅳ期乳腺癌患者帶來生存獲益，手術獲益的影響因素包括患者年齡及病情、手術切緣情況、腫瘤轉(zhuǎn)移部位及數(shù)量、腫瘤分子分型等。

2.1 患者年齡及病情 MF07-01 研究表明，年齡是初診Ⅳ期乳腺癌原發(fā)病灶切除手術獲益的影響因素之一，年齡小于55 歲的患者是手術的獲益人群。HARRIS 等［18］發(fā)表的Meta 分析納入了來自10 項研究的數(shù)據(jù)，包括28693例初診Ⅳ期乳腺癌患者，其中52.8%的患者接受了原發(fā)病灶切除術。分析結(jié)果顯示行手術切除原發(fā)病灶的患者3年生存率高于未進行手術的患者。進一步的亞組分析結(jié)果表明，初治Ⅳ期乳腺癌原發(fā)灶手術獲益局限在原發(fā)腫瘤小、合并癥較少、腫瘤轉(zhuǎn)移負荷小的患者。因此，年輕、一般情況良好、并發(fā)癥少的初診Ⅳ期乳腺癌患者可能是進行原發(fā)病灶切除手術的適合人群。

2.2 手術切緣情況及切除范圍 KHAN 等［19］對美國癌癥數(shù)據(jù)庫（NCDB）中的初診Ⅳ期乳腺癌患者資料進行了一項回顧性研究，入組了從1990～1993年共16023 例初診Ⅳ期乳腺癌患者，其中57.2% 的患者行了原發(fā)灶切除手術，包括保乳手術與乳房切除術等。研究結(jié)果顯示，未進行手術的患者，3年生存率為17.3%，5年生存率為6.7%；切緣無癌殘留患者，保乳與乳房全切組3年及5年的生存率相似（34.7%vs.35.7% 及16.6%vs.18.4%）；切緣有癌殘留患者，保乳與乳房全切的3年生存率分別為26.4%、26.1%，5年生存率分別為11.3%、11.5%，二者無明顯差別。切緣無癌殘留組3年及5年生存率較有癌殘留組及未手術組明顯提高。未手術組與切緣陰性組中的保乳組中位生存時間分別為11.9個月與22.9 個月，乳房全切組為25.3 個月，切緣陽性組中保乳組為17.6 個月、乳房全切組為20 個月。該研究表明，在總生存率方面，手術切緣陰性的患者3年生存率高于切緣陽性的患者與非手術治療組的患者。因此研究者認為，初診Ⅳ期乳腺癌患者原發(fā)病灶切除手術是否改善預后與切緣是否有癌殘留相關，與所行手術方式（保乳或乳房全切）無顯著相關性。TAN 等［20］分析了2004～2008年SEER 數(shù)據(jù)庫經(jīng)過治療的10441 例初診Ⅳ期乳腺癌患者的生存數(shù)據(jù)，患者分成四組，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶切除組患者中位生存時間為51個月；僅原發(fā)灶切除組患者中位生存時間為43個月；僅轉(zhuǎn)移灶切除組患者中位生存時間為31 個月，未手術組患者中位生存時間為21 個月，差異有統(tǒng)計學意義。此項研究入組的多為早期病例，且并沒有涉及到靶向治療等，但提示不論是R0切除還是只是原發(fā)灶切除都能夠顯著改善患者總生存。RAPITI 等［21］發(fā)表的回顧性研究也表明，初治Ⅳ期乳腺癌原發(fā)灶手術獲益局限在手術切緣陰性的患者。RUITERKAMP 等［22］的研究也得出相似的結(jié)果。以上研究結(jié)果表明，對于初診Ⅳ期乳腺癌患者無論采取什么手術方式，無論是原發(fā)灶還是轉(zhuǎn)移灶切除，術中確保切除部位無癌殘留、獲得切緣陰性是降低術后乳腺癌死亡相關風險的因素之一。

2.3 腫瘤轉(zhuǎn)移灶的部位和數(shù)量 KHAN 等［19］在對NCDB 數(shù)據(jù)庫的Ⅳ期乳腺癌病例回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移灶的部位和數(shù)量影響患者原發(fā)灶手術治療的選擇，其中，只有1處轉(zhuǎn)移的患者選擇原發(fā)灶切除治療的要多于多處轉(zhuǎn)移的患者，有61.7% 的骨及軟組織轉(zhuǎn)移的患者選擇了手術，只有52.7% 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者選擇手術。通過多因素分析表明，多個轉(zhuǎn)移部位或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移等都是獨立的不良預后因素。BOTTERI等［23］的回顧性研究納入了187例初診Ⅳ期原發(fā)灶T1～3 并骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，中位隨訪58個月，無進展生存期在手術組中是27 個月，在非手術組中是22個月。5年的無進展生存率分別為23%和9%，差異有統(tǒng)計學意義。但該研究亞組分析結(jié)果表明，在原發(fā)灶切除手術中可以獲益的只是單純的骨轉(zhuǎn)移患者，有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者生存時間并無提高。一項對SEER 數(shù)據(jù)庫的研究［24］也得出相似結(jié)論，該研究統(tǒng)計了2010～2013年的數(shù)據(jù)，納入8901例初診骨轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，單純骨轉(zhuǎn)移組中位生存時間為37 個月，而多臟器轉(zhuǎn)移組是21 個月；手術組是43 個月，非手術組是25 個月，這些差異均具有統(tǒng)計學的意義，其中相比較于非手術組，手術組能夠減少的死亡風險約有43%。我們近期發(fā)表的一項回顧性研究結(jié)果也表明，單純骨轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移數(shù)量≤3 個的初診Ⅳ期乳腺癌患者進行原發(fā)病灶切除能夠帶來生存獲益，原發(fā)灶切除手術針對內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，帶來的生存獲益不大［25］。在前瞻性研究中，MF07-01 研究入組人群主要是以骨轉(zhuǎn)移為主，患者的腫瘤負荷較小，原發(fā)病灶切除手術后5年的總生存率明顯提高，亞組分析結(jié)果也表明僅有骨轉(zhuǎn)移的初治Ⅳ期乳腺癌能從原發(fā)病灶切除手術得到生存獲益。TATA研究及TBCRC 013 研究入組的人群是以內(nèi)臟轉(zhuǎn)移為主的乳腺癌，腫瘤負荷大，原發(fā)病灶的手術治療無生存獲益。因此，目前觀點認為，患者轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量小于5 個，特別是單純骨轉(zhuǎn)移以及軟組織轉(zhuǎn)移患者更能在原發(fā)灶切除中獲益。

2.4 腫瘤分子分型 乳腺癌的分子分型是影響預后的重要因素。TAN 等［20］研究認為，激素受體陽性的Ⅳ期乳腺癌患者較激素受體陰性的患者更容易從手術中獲益。他們將激素受體陽性的患者分為四組，包括原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶均切除組（R0 組）、僅原發(fā)灶切除組、僅轉(zhuǎn)移灶切除組、未手術組，這四組患者的中位生存期分別為66、52、38、28 個月，這四組間的差異具有統(tǒng)計學意義。而在激素受體陰性的患者中，R0 組中位生存期為18 個月，僅原發(fā)灶切除組為24 個月，僅轉(zhuǎn)移灶切除組為12 個月，未手術組為12個月，R0 組與僅原發(fā)灶切除組，僅轉(zhuǎn)移灶切除組與未手術組間之間的生存差異并沒有統(tǒng)計學意義。由此可見對于激素受體陽性的患者原發(fā)灶的手術切除能帶來更長的生存獲益，而對于激素受體陰性的患者選擇手術應謹慎。VOHRA 等［26］于2018年發(fā)表的一項回顧性研究，分析了1988～2011年間SEER 數(shù)據(jù)庫中初診Ⅳ期乳腺癌29916 例，包括進行了手術治療的15129 例患者，其余的未接受手術治療。分析結(jié)果顯示，手術組與非手術組的平均生存時間分別是34個月與18個月，原發(fā)性病灶切除可以延長患者總生存期。該項研究中，手術組的患者中激素受體陽性的患者比例高于非手術組。另一項來自貝勒斯醫(yī)學院的研究結(jié)果顯示，在入組的807 例初診Ⅳ期乳腺癌患者中，手術組患者的中位生存期為27.1個月，而非手術組的中位生存期為16.8 個月，手術組生存期明顯延長；這項研究中接受手術治療的患者也多為激素受體陽性的患者［27］。MF07-01 研究結(jié)果也表明，激素受體陽性的患者更能從原發(fā)病灶切除手術中獲益，而激素受體陰性的患者手術與否對患者遠期生存無影響。也有研究者發(fā)現(xiàn)，切除原發(fā)病灶是否改善預后與分子分型無關。GONG 等［28］分析了2010～2013年SEER 數(shù)據(jù)庫，納入了有明確分子分型的初診Ⅳ期乳腺癌患者7578 例，HER2 + /HR + 、HER2-/HR + 、HER2 + /HR-、HER2-/HR-的患者比例分別為17.1%、60.6%、9.2%、13.2%。納入的患者中有37.3% 的患者接受了原發(fā)病灶切除手術，進行手術切除的患者較非手術切除的患者有更好的生存預后，基于分子分型的亞組分析結(jié)果也表明，無論是何種分子分型的患者均能從原發(fā)灶切除手術中獲益，各分子分型間的生存時間無統(tǒng)計學差異。

綜上所述，初診Ⅳ期乳腺癌行原發(fā)灶切除手術能夠給患者帶來生存獲益。初診Ⅳ乳腺癌原發(fā)灶切除手術的術式應盡量達到手術切緣陰性，更多專家傾向于在系統(tǒng)治療有效的基礎上再行原發(fā)病灶切除手術。初診Ⅳ期乳腺癌原發(fā)病灶切除手術獲益的影響因素包括患者年齡及病情、手術切緣情況、腫瘤轉(zhuǎn)移部位及數(shù)量、腫瘤分子分型等；年輕、病情輕、合并癥少、激素受體陽性，僅骨轉(zhuǎn)移且能確保切緣陽性的患者能從原發(fā)灶手術治療中得到生存獲益。今后仍然需要更多的前瞻性隨機臨床試驗證實目前的研究成果，從而指導初診Ⅳ期乳腺癌實施個體化的治療策略，并最大程度延長患者的生存期，提高生存質(zhì)量。