卡瑞利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療小細(xì)胞肺癌的效果及安全性

李言冰 石 鑫 蔡玲玉 左宏波 王 志

江西省九江市第一人民醫(yī)院腫瘤二科，江西九江 332000

肺癌依據(jù)病理組織學(xué)類型可分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）及非小細(xì)胞癌，其中SCLC占肺癌總數(shù)的15%～20%[1]。SCLC 惡性程度高、侵襲性強(qiáng)，多數(shù)患者確診時(shí)已存在外周轉(zhuǎn)移。SCLC 治療以放化療為主，其對(duì)放化療敏感性較好，但持續(xù)治療也易出現(xiàn)耐藥性。安羅替尼是由我國(guó)自主研發(fā)的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），能夠?qū)δ[瘤血管生長(zhǎng)進(jìn)行阻斷，抑制腫瘤生長(zhǎng)[2]?？ㄈ鹄閱慰箤儆趪?guó)產(chǎn)的重組人源化抗程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）單抗，可對(duì)PD-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）進(jìn)行同時(shí)阻斷，雙靶點(diǎn)阻斷能夠發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效果，有利于恢復(fù)機(jī)體免疫功能，產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)[3]。鑒于此，本研究將觀察卡瑞利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療SCLC 的效果及安全性，以期為SCLC 的治療提供更為科學(xué)有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年11月至2019年10月九江市第一人民醫(yī)院收治的76 例SCLC 患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，各38 例。觀察組中，男21例，女17 例；年齡42～78 歲，平均（59.53±2.60）歲；臨床分期：Ⅲ期20 例，Ⅳ期18 例。對(duì)照組中，男23例，女15 例；年齡44～79 歲，平均（59.78±2.51）歲；臨床分期：Ⅲ期22 例，Ⅳ期16 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)，既往接受至少兩種化療方案治療失敗；②年齡≥18 歲；③體力狀況（performance status，PS）[4]評(píng)分0～2 分；④至少存在一個(gè)可測(cè)量客觀病灶； ⑤預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)法耐受卡瑞利珠單抗、安羅替尼治療；②肝、腎功能不全；③合并其他系統(tǒng)原發(fā)腫瘤疾??；④患有精神疾病，無(wú)法積極配合臨床診治；⑤合并全身感染或心力衰竭、呼吸衰竭。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

對(duì)照組采用安羅替尼[正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004，生產(chǎn)批號(hào)：20171228，規(guī)格：12 mg（按C23H22FN3O3計(jì)）]治療，12 mg/次，1 次/d，于早餐前口服，連續(xù)治療2 周，停藥1 周，每3 周為1個(gè)療程。觀察組采用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027，生產(chǎn)批號(hào)：20151009，規(guī)格：200 mg）聯(lián)合安羅替尼治療，于每周期第1 天靜脈滴注200 mg 卡瑞利珠單抗，每3 周1次；安羅替尼治療方法與劑量同對(duì)照組。

每3 周為1 個(gè)療程，連續(xù)治療6 個(gè)療程后評(píng)估療效。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①臨床療效：治療6 個(gè)療程后依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行療效評(píng)估，其中未見新病灶，所有靶病灶消失，腫瘤標(biāo)志物水平正常4 周為完全緩解（complete remission，CR）；腫瘤負(fù)荷減少＞30%為部分緩解（partial remission，PR）；腫瘤負(fù)荷減少≤30%或增加＜20%為穩(wěn)定（stable disease，SD）；腫瘤負(fù)荷增加≥20%為進(jìn)展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②生活質(zhì)量：于治療前及治療2、4、6 個(gè)療程后采用Karnofsky 評(píng)分法（Karnofsky performance score，KPS）[6]評(píng)估，評(píng)分0～100 分，評(píng)分越高則生活質(zhì)量越好。③生存時(shí)間：治療后隨訪12 個(gè)月，采用門診復(fù)查及電話隨訪等方式，明確疾病進(jìn)展情況，統(tǒng)計(jì)兩組無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）（從治療結(jié)束至腫瘤進(jìn)展時(shí)間）及總生存期（overall survival，OS）（從治療開始至死亡時(shí)間）。④不良反應(yīng)：依據(jù)常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0 版[7]對(duì)藥物相關(guān)毒副反應(yīng)進(jìn)行分析，主要包括蛋白尿、高血壓及惡心/嘔吐、白細(xì)胞減少、腹瀉、反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮增生、肝功能異常等。不良反應(yīng)總發(fā)生率=（蛋白尿+高血壓及惡心/嘔吐+白細(xì)胞減少+腹瀉+反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮增生+肝功能異常）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

兩組患者的治療ORR、DCR 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)KPS 評(píng)分的比較

兩組患者治療前的KPS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療2、4、6 個(gè)療程KPS 評(píng)分高于治療前，兩組患者治療4、6 個(gè)療程KPS 評(píng)分高于治療2 個(gè)療程，兩組患者治療6 個(gè)療程KPS 評(píng)分高于治療4 個(gè)療程，觀察組治療2、4、6 個(gè)療程KPS評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)KPS 評(píng)分的比較（分，±s）

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)KPS 評(píng)分的比較（分，±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療2 個(gè)療程比較，bP＜0.05；與本組治療4 個(gè)療程比較，cP＜0.05

對(duì)照組觀察組t 值P 值38 38 57.61±3.54 58.03±3.68 0.507 0.614 61.78±3.02a 66.41±3.16a 6.530＜0.001 65.81±4.11ab 73.16±4.57ab 7.372＜0.001 72.52±4.23abc 78.79±4.56abc 6.214＜0.001組別 例數(shù) 治療前 治療2 個(gè)療程治療4 個(gè)療程治療6 個(gè)療程

2.3 兩組患者OS 及PFS 的比較

觀察組的OS 及PFS 長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者OS 及PFS 的比較（月，±s）

表3 兩組患者OS 及PFS 的比較（月，±s）

對(duì)照組觀察組t 值P 值38 38 9.83±2.03 12.80±3.62 4.411＜0.001 4.11±1.17 5.80±1.42 5.662＜0.001組別 例數(shù) OS PFS

2.4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

SCLC 屬于分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，70%～90%的SCLC 患者確診時(shí)伴有臨床或亞臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率極低[8]。SCLC 對(duì)放化療敏感，采用一線放化療治療后能夠有效控制疾病，但極易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后對(duì)后續(xù)化療耐藥率高，患者預(yù)后較差。目前SCLC 治療仍未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，而采取何種方案治療以延長(zhǎng)SCLC 患者生存期，提高生活質(zhì)量為臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)問題。

安羅替尼屬于新型TKI，是針對(duì)血管形成的相關(guān)激酶，具有抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2 等多種腫瘤增殖相關(guān)激酶活性作用，有利于抗腫瘤血管生長(zhǎng)，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)進(jìn)行抑制[9-10]。安羅替尼半抑制濃度較低，以每2 周停1 周的方式給藥，安全性高，患者耐受性良好，且口服給藥更加便捷[11-12]。腫瘤免疫逃逸參與SCLC 的發(fā)生、發(fā)展，而PD-1 與程序性死亡受體配體1（programmed death ligang-1，PD-L1）的相互作用在腫瘤免疫逃逸中起到重要作用[13-14]?？ㄈ鹄閱慰乖?019年被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（China Food and Drug Administration，CFDA）批準(zhǔn)上市，屬于人源化IgG4κ型抗PD-1 單克隆抗體，可結(jié)合PD-1，對(duì)PD-1/PD-L1通路進(jìn)行阻斷，激活T 細(xì)胞，形成持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)，阻礙腫瘤生長(zhǎng)[15-16]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療ORR、DCR 及蛋白尿、高血壓、惡心/嘔吐、白細(xì)胞減少、腹瀉、反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮增生、肝功能異常發(fā)生率、不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療2、4、6 個(gè)療程后KPS 評(píng)分高于對(duì)照組，觀察組OS 及PFS 長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療SCLC 是安全可行的，有利于控制病灶發(fā)展，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存期，且并未增加藥物毒副作用。但由于本研究入組病例數(shù)較少，研究結(jié)果可能存在偏倚，后續(xù)仍需大樣本量深入研究，以進(jìn)一步明確卡瑞利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療SCLC 的療效及安全性，為臨床治療提供指導(dǎo)。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療SCLC 效果良好，有利于提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者OS 及PFS，改善患者預(yù)后。