脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗和減毒活疫苗安全性及免疫原性的Meta分析

李冬雪，馬銳，高宇暢，侯緒光，趙增虎，王明，李娜，英志芳，王輝

1.北京生物制品研究所有限責(zé)任公司，北京100176；

2.中國食品藥品檢定研究院，北京102629

脊髓灰質(zhì)炎（以下簡稱脊灰）是由脊髓灰質(zhì)炎病毒（poliovirus，PV）引起的一種急性傳染?。?］，病毒常侵襲神經(jīng)系統(tǒng)，可造成機能完全癱瘓［2］。PV人群普遍易感，1~5歲兒童發(fā)病率較高。該病可防難治，嚴重危害兒童健康，接種脊灰疫苗是預(yù)防脊灰最經(jīng)濟有效的手段［3］。自1988年WHO提出《全球消滅脊灰計劃（Global Polio Eradication Initiative，GPEI）》以來，脊灰發(fā)病已減少99%以上，并于2013年全球進入消滅脊灰戰(zhàn)略最后階段［4］。由于口服脊灰減毒活疫苗（oral polio vaccine，OPV）存在循環(huán)性疫苗衍生脊灰病毒（circulating vaccine-derived poliovirus，cVDPV）和疫苗衍生病例（vaccine-associated paralytic polopmyelitis，VAPP）的風(fēng)險［5］，WHO推薦使用OPV和脊灰滅活疫苗（inactivated polio vaccine，IPV）進行序貫免疫接種或全程使用IPV［6］。2017年，國產(chǎn)IPV研發(fā)成功后，將第1劑IPV納入免疫規(guī)劃，2019年底，又將第2劑IPV納入免疫規(guī)劃。為進一步了解兩種疫苗的安全性及免疫原性，本研究對國內(nèi)外近10年（2010—2020）開展的隨機對照臨床研究進行了Meta分析，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1文獻檢索

1.1.1檢索策略 文獻來源：檢索數(shù)據(jù)庫包括萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普和PubMed數(shù)據(jù)庫。文獻檢索時限為2010年1月1日—2020年7月1日。中文數(shù)據(jù)庫以“脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗”、“脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗”、“免疫原性”、“安全性”為檢索詞，在CNKI上檢索出125篇文獻，萬方上檢索出24篇文獻，維普上檢索出9篇文獻。英文檢索詞“poliomyelitis”、“oral polio vaccine，OPV”、“inactivated polio vaccine，IPV”、“immunogen icity”、“safety”在Pubmed上檢索出10篇文獻。

1.1.2文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①有關(guān)IPV與OPV的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；②研究對象為≥2月齡嬰幼兒；③研究地區(qū)為中國；④提供研究疫苗廠家、研究對象安全性及陽轉(zhuǎn)率數(shù)據(jù)；⑤提供研究時間及地點；⑥試驗組接種IPV，對照組接種OPV，并比較兩組的免疫原性及安全性。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①動物實驗；②數(shù)據(jù)報告不全；③重復(fù)發(fā)表；④隨訪時間＜30 d；⑤文獻報道信息少、數(shù)據(jù)不全；⑥文獻類型為綜述或Meta分析。不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）頒布的《預(yù)防用疫苗臨床試驗不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》，對發(fā)生的全身反應(yīng)和局部反應(yīng)進行定義和分級。

1.1.3文獻質(zhì)量評價及提取 由兩名獨立者對文獻標(biāo)題及摘要進行閱讀判別工作。對初篩得到的文獻按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)再次核對，如遇分歧，進行第三人判別取舍。最終納入文獻提取資料的內(nèi)容包括：作者、研究地點、免疫程序、試驗組疫苗生產(chǎn)商、對照組疫苗生產(chǎn)商、陽轉(zhuǎn)率數(shù)據(jù)、保護率數(shù)據(jù)、安全性數(shù)據(jù)。

1.2統(tǒng)計分析 采用Review Manager 5.3軟件對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻內(nèi)容進行Meta分析。二分類變量用相對危險度（relative risk，RR）和95%可信區(qū)間（95%CI）表達。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻根據(jù)卡方檢驗進行異質(zhì)性分析，根據(jù)I2判斷異質(zhì)性大小，≤25%為低度異質(zhì)性，25%~50%為中度異質(zhì)性，＞50%為高度異質(zhì)性。如異質(zhì)性較小，P>0.1時，選擇固定效應(yīng)模型。I2>50%時選擇隨機效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻168篇，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)排除不合格文獻157篇，剩余11篇，共11個RCT研究。11篇入選文獻的基本特征見表1，6篇文獻描述接種OPV與IPV的安全性，5篇文獻描述接種兩種疫苗的免疫原性研究。其中OPV包括三價OPV（tOPV）和二價OPV（bOPV），本次檢索并未區(qū)分，將在下文中詳細描述。

表1 符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻的基本情況Tab.1 Basic information of literatures meeting the inclusion criteria

2.1安全性

2.1.1一般反應(yīng)發(fā)生率 6篇文獻報道了一般反應(yīng)發(fā)生率，其中3篇文獻［仲文江（2019）、蘇艷（2015）、劉美霞（2011）］并未明確區(qū)分bOPV和tOPV，2篇文獻［張朱佳子（2013）、石曉娟（2017）］為tOPV，孫麗（2017）中的2015年OPV為tOPV，2016年OPV為bOPV。由于文獻數(shù)量有限及數(shù)據(jù)要求，未將bOPV與tOPV單獨分組，統(tǒng)稱為OPV組。IPV組與OPV組間存在異質(zhì)性（χ2=118.03，P<0.01，I2=96%），合并效應(yīng)量采用隨機效應(yīng)模型，IPV組疫苗一般反應(yīng)發(fā)生率高于OPV組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR合并=4.14，95%CI（1.35，12.73），P=0.01］，見圖1。

圖1 IPV與OPV組一般反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析Fig.1 Meta-analysis on incidences of common reactions in IPV and OPV groups

2.1.2異常反應(yīng)發(fā)生率 1篇文獻報道了異常反應(yīng)發(fā)生率，為2015和2016年異常反應(yīng)發(fā)生率，2015年OPV為tOPV，2016年OPV為bOPV，統(tǒng)稱OPV組，因此分年份進行分析。IPV與OPV組間存在異質(zhì)性（χ2=6.94，P<0.01，I2=86%），合并效應(yīng)量采用隨機效應(yīng)模型，兩組異常反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR合并=1.28，95%CI（0.53，3.09），P=0.58］，見圖2。

圖2 IPV與OPV組異常反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析Fig.2 Meta-analysis on incidences of abnormal reactions in IPV and OPV groups

2.2免疫原性

2.2.1陽轉(zhuǎn)率 2篇文獻報道了疫苗陽轉(zhuǎn)率，文獻中的減毒活疫苗均為tOPV，合并效應(yīng)量采用固定效應(yīng)模型，IPV與tOPV組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型抗體陽轉(zhuǎn)率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義［Ⅰ型：RR合并=1.00，95%CI（0.95，1.01），P=0.99；Ⅱ型：RR合并=0.98，95%CI（0.95，1.01），P=0.99；Ⅲ型：RR合并=1.00，95%CI（0.98，1.02），P=0.96］，見圖3。

圖3 IPV與OPV組不同型別抗體陽轉(zhuǎn)率的Meta分析Fig.3 Meta-analysis on positive conversion rates of different types of antibodies in IPV and OPV groups

2.2.2保護率 3篇文獻報道了接種疫苗保護率，其中2篇文獻［盧莉（2012）和李長貴（2009）］中的減毒活疫苗為tOPV，1篇文獻［肖紹坦（2019）］中的減毒活疫苗為bOPV。研究顯示，IPV與OPV組間存在異質(zhì)性（χ2=118.03，P<0.01，I2=96%），合并效應(yīng)量采用隨機效應(yīng)模型，IPV組Ⅰ型和Ⅲ型抗體保護率均高于tOPV+bOPV組［Ⅰ型：RR合并=8.25，95%CI（1.02，66.69），P=0.05；Ⅲ型：RR合并=3.62，95%CI（1.10，11.94），P=0.03］，Ⅱ型抗體保護率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR合并=0.99，95%CI（0.00，1.55），P=0.10］，見圖4。

圖4 IPV與OPV組不同型別抗體保護率的Meta分析Fig.4 Meta-analysis on protection rates of different types of antibodies in IPV and OPV groups

一般反應(yīng)發(fā)生率方面，由于給藥途徑不同，IPV較bOPV+tOPV高；但在免疫原性方面，IPV顯示出更好的免疫原性。其中IPV一般反應(yīng)主要以發(fā)熱、腹瀉、嘔吐，注射部位紅腫、硬結(jié)為主，但均為輕微和自限式，不需任何治療。

3 討論

目前用來預(yù)防脊灰的非聯(lián)合疫苗有兩類：OPV和IPV［7］，我國目前實施“2+2”策略，即“2劑IPV+2劑OPV”，即2月齡、3月齡時各注射1劑IPV，4月齡及4歲各口服1劑OPV［8］。bOPV存在極低概率的安全風(fēng)險，因此，IPV更安全，覆蓋病毒型別更廣［9］。WHO一直極力推薦各國使用IPV替代OPV。OPV發(fā)生VAPP主要是由于減毒株在復(fù)制過程中可能發(fā)生突變［10］，促使脊灰野毒株的神經(jīng)毒力和傳播能力恢復(fù)，對消滅脊灰的目標(biāo)造成了很大的挑戰(zhàn)［11］。IPV是一種滅活疫苗，由3種滅活的脊灰病毒株組成，不可能出現(xiàn)VAPP。IPV可誘導(dǎo)人體產(chǎn)生針對性的保護性抗體，在感染的情況下，這些抗體可防止病毒傳播到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并預(yù)防脊灰［12］。IPV與OPV的免疫原性及安全性研究結(jié)論不一，因此，有必要對此進行進一步研究。本文采用Meta分析比較了IPV單獨接種與OPV單獨接種的免疫原性及安全性，為IPV-OPV序貫接種提供了參考。

2011年在山東省膠州市選取162名兒童接種IPV，同時選取150名兒童接種OPV，發(fā)現(xiàn)兩組兒童均無嚴重異常反應(yīng)發(fā)生，一般反應(yīng)發(fā)生率無差異［13］。上海市青浦區(qū)2015—2018年含脊灰成分疫苗接種安全性監(jiān)測結(jié)果顯示，OPV組的AEFI報告發(fā)生率較低，且多為一般反應(yīng)［14］；IPV組的AEFI報告發(fā)生率高于OPV組。另有研究表明，河北省2016年5月—2018年4月bOPV、IPV的異常反應(yīng)報告發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05），IPV的一般反應(yīng)報告發(fā)生率高于bOPV，造成差異的原因可能是IPV為注射用疫苗，而bOPV為口服疫苗，注射用疫苗在接種后常出現(xiàn)注射部位短暫的紅腫、硬結(jié)等局部反應(yīng)，多為一般反應(yīng)，大部分為輕微和自限式，屬于接種疫苗后的正常反應(yīng)［15］。

另有研究表明，3劑IPV全程與3劑OPV全程序貫免疫程序相比，IPV全程抗體水平明顯偏低［16］。關(guān)于IPV全程免疫后GMT較低的原因，國外一些研究表明，較短的劑次之間的間隔是IPV全程免疫后血清學(xué)免疫反應(yīng)較弱的主要因素之一［17］。另有深圳市的研究表明，IPV與OPV序貫接種后產(chǎn)生的脊灰中和抗體水平比單獨接種3劑IPV或OPV高，因此，采用OPV與IPV序貫接種效果較好［18］。徐佳薇等［19］研究發(fā)現(xiàn)，接種OPV后，VAPP的發(fā)生率約為1／100萬劑～1／240萬劑，而接種IPV則可避免VAPP的發(fā)生，總體來說，IPV的安全性高于OPV。疫苗作為生物制劑，在引起機體正常免疫反應(yīng)的同時，疫苗生物活性物質(zhì)、固有的物理化學(xué)成分、機體差異或偶合因素，不可避免會產(chǎn)生一定數(shù)量的AEFI［20］。

本研究Meta分析顯示，IPV組脊灰病毒Ⅰ、Ⅲ型抗體保護率高于tOPV組，Ⅱ型抗體保護率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；IPV組一般反應(yīng)發(fā)生率高于tOPV+bOPV組，異常反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究也存在一些局限性：選擇的文獻數(shù)據(jù)有限，未進行深入的亞組分析，未將bOPV與tOPV單獨分組與IPV進行比較。因此，有必要進一步進行高質(zhì)量的研究，以獲得更準(zhǔn)確的結(jié)論。