中醫(yī)藥治療胃食管反流病機(jī)制的研究進(jìn)展

房子銘，謝晶日，孫志文?

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

胃食管反流病（GERD）是一種胃腸動(dòng)力障礙，指胃內(nèi)容物反流入食管引起胃脘灼痛、反酸、吞咽困難等癥狀，長(zhǎng)期會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將GERD分為反流性食管炎（RE）、非糜爛性反流?。∟ERD）和Barrett 食管（BE）三種亞型［1］。GERD 發(fā)病機(jī)制尚未明確，研究發(fā)現(xiàn)食管運(yùn)動(dòng)、食管下括約肌功能和胃運(yùn)動(dòng)這三種生理過程中任何一個(gè)異常都可能導(dǎo)致本病的發(fā)生［2］。其臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，除了最典型的反酸癥狀外，還可出現(xiàn)如胸痛、慢性咳嗽等非典型的食管外癥狀，須借助輔助檢查方可確診。研究報(bào)告顯示，GERD在不同國(guó)家和地區(qū)的患病率差異較大，歐美人群發(fā)病率為20%，亞洲人群約為5%，但我國(guó)GERD 的發(fā)病率為10%以上，且呈逐年上升趨勢(shì)［3?4］。GERD 的危險(xiǎn)因素主要與超重、吸煙、心身疾病和遺傳等因素密切相關(guān)，同時(shí)，GERD 與種族、HP 感染、性別、年齡及生活方式也有相關(guān)性［5］。目前西醫(yī)學(xué)治療本病以質(zhì)子泵抑制劑（PPI）作為首選藥物，新型抑酸藥物鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（P－CAB）作為輔助治療，因本病存在停藥后多次復(fù)發(fā)現(xiàn)象，且PPI 長(zhǎng)時(shí)間服用會(huì)出現(xiàn)部分不良反應(yīng)，使感染、腫瘤等危險(xiǎn)因素增加。對(duì)于部分難治性GERD 患者，通常建議采用胃底折疊術(shù)，但有患者因恐懼心理拒絕手術(shù)治療，并且術(shù)后的隨訪研究不足，故需慎重選擇［6］。與西醫(yī)治療相比，中醫(yī)藥治療能更好地改善GERD 臨床癥狀，降低本病的復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)，安全性較好。因此，筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，從病因病機(jī)、作用機(jī)制等方面對(duì)中醫(yī)藥治療CERD進(jìn)行綜述。

1 病因病機(jī)

胃食管反流病多由情志不舒、稟賦脾虛及外邪侵襲等多種病因?qū)е拢R床以吞酸、胃脘灼痛、燒心為主癥，根據(jù)其臨床癥狀多歸屬于“吞酸”“嘈雜”等范疇。本病病位在食管和胃，與肝、脾兩臟密切相關(guān)。GERD病機(jī)較為復(fù)雜，臨床常責(zé)之于瘀、郁、虛，為多種病理因素夾雜致病。各醫(yī)家對(duì)于本病有著不同的認(rèn)識(shí)，有學(xué)者認(rèn)為氣機(jī)郁滯是本病的關(guān)鍵病機(jī)，肝木氣機(jī)怫郁，使肝氣結(jié)聚不得發(fā)越，橫逆犯胃，胃氣上逆，釀酸上漬食管發(fā)為本?。?］。劉金萍等［8］認(rèn)為，發(fā)病除胃自身原因外，還與五臟升降理論有密切關(guān)系，即與肝失敷和、脾不升清、火不暖土、腎失固攝、肺氣不宣等因素相關(guān)。謝勝教授［9］認(rèn)為，本病與心、肺、肝、腎等臟腑密切相關(guān)，三焦氣機(jī)功能失調(diào)為其根本病機(jī)，治療應(yīng)注重調(diào)和上、中、下焦之樞，“以樞調(diào)樞”恢復(fù)脾胃氣機(jī)升降自如，從而達(dá)到治療GERD 的目的。姚乃禮教授［10］認(rèn)為，本病的病機(jī)為脾失健運(yùn)、胃失濡潤(rùn)、痰熱互結(jié)，氣機(jī)失于調(diào)暢貫穿疾病始終，治療時(shí)應(yīng)重視臟腑氣機(jī)的升降，觀察痰、熱等病理因素對(duì)機(jī)體氣機(jī)的影響，清化痰熱，暢通腑氣。張閩光教授［11］認(rèn)為，本病的發(fā)生多與情志失宜、體虛外感等因素密切相關(guān)，并將基本病機(jī)概括為脾胃虧虛、瘀血阻滯、肝胃郁熱，以辛開苦降、活血瀉熱等為治則，使氣機(jī)升降自如。

2 中醫(yī)藥治療GERD的機(jī)制研究

中醫(yī)藥對(duì)GERD 呈現(xiàn)多靶點(diǎn)、多路徑、全面治療的效果，目前研究主要集中在中醫(yī)藥治療恢復(fù)食管下括約肌功能、減輕黏膜炎癥反應(yīng)、增加胃腸動(dòng)力、改善內(nèi)臟高敏性以及改善患者焦慮與抑郁狀態(tài)5個(gè)方面。

2.1 恢復(fù)食管下括約肌功能

GERD 的主要決定因素包括食管在內(nèi)的括約肌反流屏障，食管下括約?。↙ES）是食管胃結(jié)合部最重要的抗反流屏障結(jié)構(gòu)，有缺陷的LES 通過反復(fù)的胃擴(kuò)張而逐漸發(fā)展，導(dǎo)致LES暫時(shí)縮短。在縮短階段，括約肌更容易消失，導(dǎo)致胃內(nèi)容物反流入食管，引起GERD 癥狀。隨著對(duì)GERD 發(fā)病機(jī)制的深入研究，現(xiàn)在普遍認(rèn)為TLESR（是指在沒有吞咽的情況下LES 的短暫自發(fā)松弛）是導(dǎo)致GERD 反流癥的重要機(jī)制，這可能歸因于LES 長(zhǎng)度縮短和LES 靜息壓降低，與食管酸暴露程度呈正相關(guān)［12］。中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)血管活性肽（VIP）、鈣離子（Ca2＋）水平來修復(fù)食管下括約肌功能，改善反流癥狀。

2.1.1 血管活性腸肽

血管活性腸肽（VIP）是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，通過刺激VIP 受體參與胃腸功能的調(diào)節(jié)，具有促進(jìn)食管蠕動(dòng)、恢復(fù)食管括約肌松弛的功能。在病理因素的刺激下，體內(nèi)VIP 水平升高，并與大量胃腸上皮細(xì)胞受體結(jié)合，減少食管下括約肌壓力并導(dǎo)致GERD 的發(fā)生［13］。故臨床上可通過降低VIP 水平恢復(fù)LES 功能，達(dá)到治療GERD的目的。

張俊杰等［14］研究發(fā)現(xiàn)，旋覆代赭湯降低RE 家兔食管黏膜中VIP 水平、提高SP 水平，進(jìn)而可恢復(fù)食管下括約肌收縮功能，減輕胃內(nèi)容物反流癥狀，修復(fù)受損的食管黏膜。曹國(guó)強(qiáng)等［15］研究發(fā)現(xiàn)，加味逍遙散可有效緩解肝郁脾虛證NERD 患者的病情進(jìn)展，其機(jī)制可能與下調(diào)血清VIP 水平，上調(diào)血漿促生長(zhǎng)素水平有關(guān)。安麗等［16］通過比較65 例肝郁脾虛型NERD 患者中西醫(yī)治療前后變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療前患者5－HT、VIP 水平明顯高于正常組，在采用和胃顆粒治療后，患者血清5－HT、VIP 水平顯著降低，并且情緒抑郁、乏力、便溏不爽等次要癥狀均得到有效改善。

2.1.2 Ca2＋濃度

LES 的平滑肌收縮功能受很多因素影響，胞質(zhì)Ca2＋濃度的增加是其中一個(gè)重要因素，增加的胞質(zhì)Ca2＋來自于通過跨膜Ca2＋通道的胞外進(jìn)入或胞內(nèi)Ca2＋儲(chǔ)備的釋放［17］。Ca2＋濃度和Ca2＋敏感性在LES 張力的肌源性調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，L型Ca2＋通道和Rho相關(guān)激酶的激活分別通過增加Ca2＋濃度和Ca2＋敏感性來維持肌源性緊張度［18］。研究發(fā)現(xiàn)，丁香降氣方可從多個(gè)靶點(diǎn)治療RE 家兔模型，其機(jī)制是通過調(diào)控肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2＋－ATPase 通道，促進(jìn)鈣離子濃度增加，繼而提高LES 環(huán)形肌張力，改善LES 平滑肌收縮功能，達(dá)到治療RE的目的［19］。張俊杰等［20］發(fā)現(xiàn)，旋覆代赭湯能夠顯著改善RE 模型家兔的臨床癥狀，其機(jī)制可能與增加胞漿中的Ca2＋濃度，提升LES環(huán)形肌張力有關(guān)。

2.2 減輕黏膜炎癥反應(yīng)

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子水平的升高是導(dǎo)致食管蠕動(dòng)障礙，引起GERD 進(jìn)展的重要因素，GERD 患者體內(nèi)的胃酸和胃蛋白酶可以刺激免疫細(xì)胞釋放多種炎癥介質(zhì)，繼而損傷食管黏膜上皮細(xì)胞［21］。GERD 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)過程包括多種細(xì)胞因子（IL－1、IL－6、IL－4、IL－10）、趨化因子（IL－8）和血小板活化因子（PAF）參與，其中IL－1 和IL－8 由角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，其表達(dá)水平與內(nèi)窺鏡和組織學(xué)觀察到的炎癥嚴(yán)重程度有關(guān)，蛋白酶激活受體2（PAR2）的激活也與GERD 的黏膜反應(yīng)有關(guān)［22］。中醫(yī)藥治療可以通過抑制炎癥因子、增加免疫因子分泌等改善LES 黏膜炎癥，達(dá)到治療GERD的目的。

劉琰等［23］發(fā)現(xiàn)，活血通降方（旋覆花30 g，枳殼15 g，丹參30 g和白及30 g）能夠顯著降低RE模型大鼠食管下括約肌黏膜炎癥，從而達(dá)到治療RE 的目的，其機(jī)制是通過調(diào)控SCF/c－kit 信號(hào)通路、降低IL－8、TNF－α 等促炎因子水平來實(shí)現(xiàn)的。四逆湯能夠有效降低GERD大鼠炎癥反應(yīng)，其作用機(jī)制可能為抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路相關(guān)的蛋白表達(dá)，從而降低炎癥介質(zhì)NF－κB的活化［24］。

研究發(fā)現(xiàn)，益氣除痞湯（黨參15 g，厚樸15 g，黃芪15 g，木香10 g和陳皮10 g）可有效抑制RE患者炎癥反應(yīng)，其主要作用機(jī)制與調(diào)節(jié)IL－17、IL－18表達(dá)水平有關(guān)，可緩解食管黏膜炎性損傷，促進(jìn)胃腸排空，達(dá)到治療RE 的目的［25］。樊冬杰等［26］研究發(fā)現(xiàn)，六郁湯（陳皮、半夏、蒼術(shù)、香附及砂仁）治療RE 患者效果顯著，可能機(jī)制是通過降低血清IL－6、TNF－α 水平，從而有效改善患者臨床癥狀，不良反應(yīng)少。解郁清胃湯（北柴胡15 g，白芍15 g，法半夏6 g和麥冬9 g）可以顯著降低肝胃郁熱型RE 患者外周炎癥反應(yīng)，其可能機(jī)制為通過下調(diào)促炎因子IL－6、IL－8 和TNF－α 的表達(dá)水平，從而發(fā)揮對(duì)食管黏膜的保護(hù)作用［27］。

2.3 增加胃腸動(dòng)力

胃腸動(dòng)力不足可延緩胃排空的速度，致使近端胃擴(kuò)張、LES 一過性松弛，使胃內(nèi)容物反流入食管，最終引起GERD 的產(chǎn)生。目前認(rèn)為包括胃泌素（GAS）和胃動(dòng)素（MTL）在內(nèi)的胃腸激素是影響胃腸動(dòng)力的重要因素。胃泌素在GERD 病理、生理學(xué)方面的作用與其通過膽囊收縮受體介導(dǎo)的對(duì)食管下括約肌的反饋相關(guān)，GAS 可導(dǎo)致LES 壓力下降，并增加短暫LES 松弛發(fā)作的頻率［28］。MTL是由十二指腸和空腸黏膜分泌的另一種胃腸激素，其主要作用是影響消化期間的胃腸動(dòng)力。

冀渤海等［29］研究發(fā)現(xiàn)，柴枳夏及湯治療RE 大鼠效果明顯，其作用機(jī)制與降低生長(zhǎng)抑素（SS）含量、增加MTL 含量，促進(jìn)胃腸動(dòng)力相關(guān)，從而達(dá)到治療RE 的目的。張錦［30］研究發(fā)現(xiàn)，降逆消痞湯（麩炒枳實(shí)、炒麥芽、炒萊菔子、茯苓、白術(shù)）可顯著改善GERD 患者臨床癥狀，其作用機(jī)制與升高血清中GAS 及MTL 水平密切相關(guān)。另有研究證實(shí)，采用加味桔梗枳殼湯（枳殼15 g，石斛15 g，桔梗10 g，黃芩10 g 和黃連6 g）治療RE 患者，能顯著提升MTL 和GAS 水平，下調(diào)IL－6、IL－8 和TNF－α水平，表明加味桔梗枳殼湯通過調(diào)節(jié)血清胃腸激素和血清細(xì)胞因子，提高治療RE 的臨床效果［31］。對(duì)于中虛氣逆證NERD 患者予以建中降逆湯（煅龍骨30 g，煅牡蠣30 g，海螵蛸30 g，米炒黨參20 g，延胡索20 g，白芍10 g和旋覆花10 g）治療，能夠提升血清胃蛋白酶原I 和胃泌素－17 水平，有效改善胃腸分泌功能以達(dá)到治療NERD 的目的［32］。半夏瀉心湯加減方可通過促進(jìn)血清GAS、MOT 水平，增加胃腸動(dòng)力，進(jìn)而改善反流性食管炎患者的臨床癥狀［33］。陳懷霞等［34］研究證實(shí)，化肝煎合金鈴子散能夠提升GAS、MTL、PGE2 水平，降低CCK 水平，從而減輕肝胃郁熱型膽汁反流性胃炎患者的黏膜炎癥反應(yīng)，提升胃腸動(dòng)力。對(duì)于RE患者予以胃力康顆粒合疏肝調(diào)胃湯治療，治療后患者GAS、MTL水平明顯增加，吞酸、噯氣、燒心等臨床癥狀明顯改善，表明胃力康顆粒聯(lián)合疏肝和胃湯可通過調(diào)節(jié)胃腸激素水平，增強(qiáng)胃腸動(dòng)力，以達(dá)到治療RE 的目的［35］。李醫(yī)芳等［36］研究表明，黃竹欣胃湯通過促進(jìn)血清Ghrelin 和血漿MTL 水平，降低血清GAS、IL－6、PG Ⅰ和PG Ⅱ水平以增加胃腸動(dòng)力，促進(jìn)胃排空，進(jìn)而改善膽汁反流性食管炎患者的胃腸動(dòng)力障礙。

2.4 改善內(nèi)臟高敏性

內(nèi)臟高敏感性被廣泛認(rèn)為是功能性胃腸疾病的重要發(fā)病機(jī)制，是由中樞或外周因素改變感覺加工引起的從腸道到大腦的信號(hào)，重要的初級(jí)傳入將各種生理刺激從腸道傳遞到大腦，這對(duì)潛意識(shí)控制腸道功能至關(guān)重要。TRPV1 在初級(jí)感覺神經(jīng)元中被描述為辣椒素和相關(guān)天然刺激物類香草素的受體，是食管上皮中主要的酸受體，與內(nèi)臟高敏性密切相關(guān)，TRPV1 激活后將促進(jìn)降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）和P 物質(zhì)（SP）等相關(guān)物質(zhì)釋放，被認(rèn)為是胃腸道黏膜局部感覺神經(jīng)支配的生化標(biāo)記物，其水平的變化可能反映了神經(jīng)病性變化，并隨后導(dǎo)致異常感覺［37］。NERD 患者食管上皮CGRP和SP的表達(dá)增加食管中的酸內(nèi)容物使患者出現(xiàn)燒灼痛、吞酸等中樞敏感機(jī)制刺激機(jī)體出現(xiàn)的癥狀，這是由于激活局部敏感神經(jīng)元以及腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的參與，進(jìn)而啟動(dòng)黏膜防御程序，降低NERD 患者的食管感覺閾值［38］。

研究發(fā)現(xiàn)，和胃降逆方（黃芩9 g，清半夏9 g，蒲公英9 g 及瓜蔞9 g 等）能夠抑制炎癥細(xì)胞因子的過度釋放，降低食管和背根神經(jīng)節(jié)（DRG）中TRPV1 及相關(guān)的神經(jīng)炎癥介質(zhì)（包括PAR2、SP、MCT 和CGRP）的蛋白表達(dá)水平，表明和胃降逆顆粒能通過調(diào)節(jié)TRP 介導(dǎo)的信號(hào)通路減輕NERD 模型大鼠的內(nèi)臟高敏性，改善NERD大鼠臨床癥狀［39］。

牛曉玲等［40］對(duì)肝胃郁熱證GERD 患者給予瀉火降逆湯（醋北柴胡9 g，生石膏30 g，黃連6 g，吳茱萸3 g和黃芩12 g等）治療，結(jié)果患者燒心、反酸、噯氣等臨床癥狀明顯改善，胃腸激素SP、CCK 水平降低，臨床療效明顯。雷紅瑋等［41］對(duì)肝胃不和證NERD 患者給予柴胡疏肝散治療，結(jié)果柴胡疏肝散能夠改善內(nèi)臟高敏性，抑制外周敏感性，患者血清SP、CGRP 水平明顯降低，可以減輕胃食管反流癥狀。戴高中等［42］發(fā)現(xiàn)疏肝寧神降逆護(hù)膜方（合歡皮10 g，茯神15 g，北柴胡5 g，白芍10 g，煅代赭石10 g 和旋覆花5 g）能夠抑制神經(jīng)肽類物質(zhì)CGRP、SP 的表達(dá)，改善內(nèi)臟高敏感性，降低GERD 反酸、胸口灼痛等臨床癥狀的發(fā)作頻率。

2.5 改善患者抑郁、焦慮狀態(tài)

研究功能性胃腸障礙與心理因素之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，大腦和胃腸道之間存在著密切聯(lián)系，心理因素可能通過對(duì)腦腸軸的作用影響疼痛的感知，從而影響包括GERD 在內(nèi)的功能性胃腸病的嚴(yán)重程度［43］。研究發(fā)現(xiàn)，焦慮、抑郁等心理狀況可能通過降低食管下括約肌壓力、改變食管動(dòng)力或增加胃酸分泌而直接促進(jìn)胃酸反流［44］。部分GERD 患者，尤其是對(duì)PPI（質(zhì)子泵抑制劑）反應(yīng)差的患者，更有可能表現(xiàn)出較高水平的焦慮和抑郁狀態(tài)［45］。

孫敘敏等［46］研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散合旋覆代赭湯能夠顯著減輕氣郁痰阻證GERD 患者的主要臨床癥狀，改善抑郁、焦慮等不良情緒，修復(fù)受損食管的黏膜，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)神經(jīng)肽因子5－HT 和抑制促炎因子的表達(dá)有關(guān)。范欣等［47］采用通腑解郁降逆方（海螵蛸10 g，煅瓦楞子10 g，煅蛤殼10 g，黃連15 g，吳茱萸5 g 及麥冬9 g 等）治療肝胃郁熱型GERD 患者，治療后患者吞酸、胃脘灼熱等臨床癥狀明顯改善，漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分顯著降低，從而改善患者抑郁狀態(tài)，臨床療效確切。吳曉華等［48］采用旋金降逆湯（煅赭石15 g，旋覆花12 g，黃連3 g及吳茱萸3 g等）治療肝胃郁熱證RE 患者，結(jié)果證實(shí)患者焦慮（SAS）和抑郁（SDS）自評(píng)量表評(píng)分顯著降低，反流等臨床癥狀緩解，患者焦慮、抑郁狀態(tài)得到明顯改善。曹翠納等［49］運(yùn)用半夏瀉心湯治療RE 患者，治療后患者的主癥積分、焦慮自評(píng)量表（SAS）和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評(píng)分顯著降低，表明半夏瀉心湯能夠有效緩解患者的反流癥狀，明顯改善患者睡眠質(zhì)量及焦慮狀態(tài)，效果明顯優(yōu)于西藥對(duì)照組。楊成宇等［50］運(yùn)用調(diào)中化濕湯治療脾虛濕熱證GERD 患者，發(fā)現(xiàn)調(diào)中化濕湯能明顯改善患者燒心、反酸等臨床癥狀，且治療后患者5－HT 水平升高，能在一定程度上顯著改善患者焦慮、抑郁狀態(tài)，促進(jìn)胃腸動(dòng)力。

3 小結(jié)

近年來，隨著社會(huì)的不斷發(fā)展，人們的生活方式、飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生相應(yīng)變化，GERD 的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)，目前已成為困擾人們身心健康的常見胃腸疾病。中醫(yī)藥在GERD 治療領(lǐng)域中進(jìn)行了大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究，亦從多途徑、多方面來阻斷GERD 發(fā)展，改善患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。中醫(yī)藥治療GERD 的療效得到廣泛關(guān)注和認(rèn)可，其機(jī)制主要體現(xiàn)在恢復(fù)食管下括約肌功能，減輕食管黏膜炎癥反應(yīng)，增加胃腸動(dòng)力，改善內(nèi)臟高敏性，緩解患者焦慮、抑郁等方面。未來在治療GERD 研究上，應(yīng)著重將中醫(yī)藥臨床實(shí)踐和基礎(chǔ)研究?jī)蓚€(gè)環(huán)節(jié)深度結(jié)合，在臨床觀察的基礎(chǔ)上，采用基礎(chǔ)研究的方法對(duì)中醫(yī)藥治療GERD 的作用機(jī)制及安全性進(jìn)行深入研究，再將基礎(chǔ)研究的成果反饋于臨床，以期指導(dǎo)臨床用藥，推動(dòng)中醫(yī)藥治療GERD的發(fā)展。