恩度靜脈持續(xù)泵入與滴注聯(lián)合含鉑雙藥方案化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效與安全性比較

張夢茹 曹德東 戈偉

肺癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率及死亡率在惡性腫瘤中居前列，并呈逐年增長趨勢。在肺癌患者中約有80%～90%為非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)[1]。臨床上NSCLC常見的病理分型有腺癌及鱗狀細(xì)胞癌，分別約占NSCLC的40%及25%。癌癥多隱匿起病，初期癥狀不明顯，大多數(shù)患者在確診為NSCLC已經(jīng)為晚期，錯過了手術(shù)治療的機(jī)會。目前NSCLC主要的治療方式為化療、放療、免疫治療、靶向治療以及中醫(yī)中藥治療等，多以化療為主。其中含鉑雙藥化療為晚期NSCLC最經(jīng)典的化療方案之一[2]。研究表明含鉑雙藥化療能顯著緩解晚期NSCLC的進(jìn)展，同時不良反應(yīng)輕微，因此常用于晚期NSCLC一線治療[3]。

重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液恩度(Endostar)是目前公認(rèn)的最有效的血管生成抑制劑之一。它通過抑制腫瘤新生血管形成，阻斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供應(yīng)，加速癌細(xì)胞凋亡過程[4]。含鉑化療聯(lián)合恩度治療晚期NSCLC具有良好的安全性和耐受性，提高了晚期NSCLC患者的生活質(zhì)量，且不增加嚴(yán)重的不良反應(yīng)和毒性[5]。本研究旨在探討恩度靜脈持續(xù)泵入與滴注兩種給藥方式聯(lián)合含鉑雙藥方案一線化療的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取武漢大學(xué)人民醫(yī)院2011年12月—2019年12月收治的100例病理分型為腺癌的晚期NSCLC患者作為研究對象，根據(jù)使用恩度的給藥方式不同分為兩組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～79歲；(2)既往有明確的含鉑雙藥一線化療聯(lián)合恩度用藥史；(3)臨床分期ⅢB～Ⅳ期；(4)均經(jīng)過病理學(xué)診斷證實為NSCLC；(5)具有影像學(xué)可測量的病灶；(6)治療前取得患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重的肝、腎功能障礙；(2)臨床分期<ⅢB期。一般資料包括年齡、腫瘤分期、ECOG評分、EGFR分型、化療周期、是否放療等。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

對照組患者給予恩度靜脈持續(xù)滴注聯(lián)合培美曲塞+奈達(dá)鉑化療方案治療。恩度應(yīng)用方案具體為：含鉑雙藥化療同時給予患者恩度15 mg(2.4×105U支)混合500 mL生理鹽水，靜脈滴注3 h，每d一次，療程14 d，每21 d重復(fù)。

觀察組患者給予恩度靜脈持續(xù)泵入聯(lián)合培美曲塞+奈達(dá)鉑化療方案治療。恩度應(yīng)用方案具體為：化療前2 d即給予患者恩度30 mg/d，與生理鹽水混合成300 mL滴注液，使用便攜式輸液泵持續(xù)泵入，共7 d；前3 d給予276 mL生理鹽水與24 mL恩度泵入，泵速3.1 mL/h，之后改為282 mL生理鹽水與18 mL恩度泵入，泵速4.1 mL/h。

1.3 觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效評價 參照實體腫瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評定療效[6]。完全緩解(CR)：所有靶病灶消失。任何病理淋巴結(jié)(無論是靶淋巴結(jié)還是非靶淋巴結(jié))必須有短軸縮小至<10 mm；部分緩解(PR)：目標(biāo)病灶直徑總和至少減少30%，以基線總直徑為參考；疾病進(jìn)展(PD)：目標(biāo)病灶直徑總和至少增加20%，以研究中最小的直徑之和作為參考(如果研究中最小，則包括基線之和)。除了相對增加20%外，總和還必須顯示至少5毫米的絕對增加。(注意：一個或多個新病變的出現(xiàn)也被認(rèn)為是進(jìn)展)；疾病穩(wěn)定(SD)：在研究中，以最小直徑總和作為參考，既沒有足夠的縮小來符合PR，也沒有足夠的增長來符合PD。總有效率(ORR)=(CR+PR)/NNT×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/NNT×100%。

1.3.2 安全性評價 治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心/嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、肝功能障礙、皮疹和心律失常等。

1.4 隨訪

隨訪時間為2012年1月—2021年10月，通過電話隨訪的方式，中位隨訪時間為18個月，隨訪時間范圍1～28個月，隨訪完成89例，失訪11例。開始治療時間至腫瘤進(jìn)展時間為無進(jìn)展生存期(Progress-free survival，PFS)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組的ORR(38.0%)高于對照組的ORR(18.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.026)；觀察組的DCR(92.0%)高于對照組的DCR(74.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.017)(表2)。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者治療期間惡心/嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、肝功能障礙、皮疹和心律失常發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明恩度持續(xù)泵入相較于靜脈滴注并不會加重相關(guān)毒副作用(表3)。

表3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.3 晚期NSCLC患者PFS的影響因素分析

生存分析結(jié)果顯示，接受兩種不同給藥方式的患者PFS無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.912，P=0.340)，(圖1)；放療為影響晚期NSCLC患者PFS的獨立因素(χ2=4.488，P=0.034)(表4)，接受了放療的患者PFS長于未接受放療的患者(圖2)。

表4 晚期NSCLC患者PFS的影響因素分析

圖1 對照組與觀察組的PFS曲線Figure 1 PFS curves between the two groups of patients

圖2 對照組與觀察組放療與否的無進(jìn)展生存曲線Figure 2 PFS curves between the two groups of patients with or without radiotherapy

3 討論

鉑類化合物具有廣泛抗腫瘤活性，呈劑量依賴性，是細(xì)胞周期非特異性藥物。通過與DNA結(jié)合形成鏈內(nèi)與鏈間交聯(lián)，導(dǎo)致DNA斷裂和錯碼，抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[7-9]。含鉑雙藥化療作為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，已被證實具有較好的臨床療效[10-11]。臨床常用的含鉑雙藥化療有紫杉醇+鉑類、培美曲塞+鉑類、吉西他濱+鉑類等。培美曲塞是一種多靶點抗葉酸藥物，通過干擾葉酸代謝，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，被推薦用于非鱗NSCLC的一線治療。多項臨床研究證實，培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑對于肺腺癌患者具有良好的臨床療效及較小的副反應(yīng)[12-14]。

實體腫瘤轉(zhuǎn)移與生長都要依賴血管生成，而抑制血管生成則可以控制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移。恩度是治療NSCLC患者常用的抗血管生成藥物，通過阻斷血管內(nèi)皮上的α5β1整合蛋白(Integrin，血管生成中的細(xì)胞黏附分子)，并阻斷內(nèi)皮細(xì)胞選擇素顯示其抗血管生成活性[15]；另外恩度也能阻斷金屬蛋白酶2，9和13的活性，是多重的血管生成抑制劑[16]。多項臨床試驗表明含鉑雙藥化療聯(lián)合恩度抗血管生成治療可顯著提高治療NSCLC患者的有效率，且不增加發(fā)生嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險[17-18]。

相對于既往使用的靜脈滴注恩度的給藥方式，臨床上越來越多地使用靜脈泵入的給藥方式。本研究中，使用恩度持續(xù)泵入方式的研究對象ORR及PCR優(yōu)于靜脈滴注組，且不會加重不良反應(yīng)，證實了前者具有良好的療效和安全性。而放療則能夠給使用恩度聯(lián)合含鉑雙藥化療的晚期NSCLC患者的預(yù)后帶來明顯的增益。

放射治療是使用放射線治療惡性腫瘤的一種臨床療法，通過放射線直接損傷腫瘤DNA、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡、影響腫瘤微環(huán)境等機(jī)制抑制腫瘤生長[19]。早在1995年就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，抗血管生成治療對放療能起到加強作用[20]。亦有多項臨床研究證實恩度聯(lián)合放療、恩度聯(lián)合放化療等對NSCLC患者具有良好療效[21-22]。有學(xué)者認(rèn)為，恩度可能通過下調(diào)促血管生成因子水平、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及改善腫瘤微環(huán)境等機(jī)制促進(jìn)放療增敏[23-24]。但對于放療及恩度在NSCLC中的聯(lián)合應(yīng)用，相關(guān)研究數(shù)量較少，本研究或許能為這一研究方向提供臨床依據(jù)。

綜上所述，既往恩度聯(lián)合化療的研究較多[25-28]，但將放療納入研究的較少，對比不同給藥方式療效的研究也有欠缺，本研究通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆治鲈俅巫C實了恩度靜脈泵入的給藥方式聯(lián)合含鉑雙藥一線化療的療效及安全性，同時肯定了放療聯(lián)合恩度抗血管生成治療給晚期NSCLC患者帶來了PFS獲益。但本研究尚存在樣本量較小和患者選擇偏倚等不定，仍需進(jìn)一步的大樣本前瞻性研究加以驗證。