老年原發(fā)性腹膜后軟組織肉瘤病人手術(shù)治療安全性分析的回顧性隊(duì)列研究

莊奧博， 童漢興， 張 勇， 陸維祺， 周宇紅， 閭晨濤

（1.復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院普通外科，上海 201500；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 a.普通外科，b.腫瘤內(nèi)科，上海 200032）

腹膜后軟組織肉瘤 （retroperitoneal sarcoma， RPS）是來源于腹膜后間隙的間葉組織惡性腫瘤，手術(shù)對原發(fā)性RPS病人來說是唯一潛在根治性治療方式。然而RPS往往瘤體巨大，且隨著擴(kuò)大切除概念的推廣，原發(fā)性RPS手術(shù)往往需聯(lián)合多臟器切除。許多高流量肉瘤診療中心中位聯(lián)合臟器切除數(shù)高達(dá)4個[1]。更多的臟器切除意味著更高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。

另一方面，隨著我國人口老齡化的加重，老年病人進(jìn)一步增多。老年病人可能同時伴發(fā)多種內(nèi)科疾病，施行包括聯(lián)合臟器切除的根治性手術(shù)時，圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。因此，對于老年RPS病人，腫瘤學(xué)結(jié)局的獲益與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的增加成為外科治療不可避免的問題。

既往鮮有針對老年RPS病人手術(shù)治療安全性的報(bào)道，因此，本研究回顧性分析了在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院軟組織肉瘤多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)診治的病人隊(duì)列，為國內(nèi)老年RPS病人的手術(shù)治療提供參考。

資料與方法

一、資料

回顧性分析2009年7月至2020年12月，經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院軟組織肉瘤MDT團(tuán)隊(duì)診治的原發(fā)性RPS病人隊(duì)列。入組標(biāo)準(zhǔn)如下：①腫瘤原發(fā)于腹膜后間隙；②手術(shù)病理明確診斷；③首次手術(shù)切除；④年齡大于60周歲；⑤臨床病理資料及隨訪信息完整。排除胃腸道間質(zhì)瘤及尤因肉瘤病人。本研究經(jīng)過復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會審批（B2020-338）。

二、方法

本研究納入所有可能影響病人治療結(jié)局的臨床病理因素。包括基線情況，如性別、年齡、有無癥狀、是否多灶、腫瘤負(fù)荷、病理類型、法國癌癥中心聯(lián)合會 （French Federation Natinale des Centres de Lutte Cotre le Cancer,FNCLCC）分級以及是否接受過新輔助放、化療。手術(shù)相關(guān)數(shù)據(jù)包括美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologist,ASA）評分、是否為根治性手術(shù)、聯(lián)合臟器切除數(shù)、術(shù)中出血量、是否輸注紅細(xì)胞、術(shù)后是否轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit,ICU）、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況（Clavien-Dindo分級）、術(shù)后30 d內(nèi)死亡率、術(shù)后住院時間等。其中，腫瘤負(fù)荷定義為所有腫瘤最大徑之和；根治性手術(shù)切除定義為肉眼完全切除，即R0或R1切除；Clavien-Dindo分級Ⅲ級以上為嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥。

出院病人術(shù)后2年內(nèi)每3～4個月隨訪1次，2年后每6個月隨訪1次，5年后每年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括體格檢查、血液學(xué)檢查和影像學(xué)檢查（胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT和/或MRI檢查）。術(shù)后復(fù)查影像學(xué)診斷提示新發(fā)病灶或原有病灶增大 （R2切除術(shù)后）即定義為疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。

無復(fù)發(fā)生存時間是從病人術(shù)后至疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或未復(fù)發(fā)病人的末次隨訪時間，通過Kaplan-Meier法進(jìn)行估算。連續(xù)型變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，采用非配對t檢驗(yàn)比較組間差異。分類變量以數(shù)值及百分比描述，采用皮爾森（Pearson）卡方檢驗(yàn)或費(fèi)舍爾（Fisher）精確檢驗(yàn)比較差異。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素采用Logistic回歸模型分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基線情況

共入組98例病人，中位隨訪時間45.7個月（95%CI：35.2～56.2 個月）。 術(shù)后 5 年總生存率為61.2%（95%CI：49.1%～73.7%）（60 例）（見圖 1）。 病人基線情況見表1。其中男54例（55.1%），女44例（44.9%）。26例 (26.5%)病人年齡≥70歲。44例（44.9%）病人就診時有癥狀，47例（48.0%）病人術(shù)前ASA評分＞1分。78例（79.6%）腫瘤負(fù)荷≥10 cm，且87例（88.8%）腫瘤單病灶。高分化脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤占比分別為35.7%（n=35）、31.6%（n=31）、15.3%（n=15）。 大多數(shù)病人術(shù)前未行輔助治療。有并發(fā)癥發(fā)生組（n=55）與無并發(fā)癥發(fā)生組（n=43）基線方面大體一致，但腫瘤負(fù)荷差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。

圖1 老年RPS病人術(shù)后生存

二、圍術(shù)期情況

手術(shù)方面，絕大多數(shù)病人（96例，98.0%）為根治性切除，54例（55.1%）聯(lián)合臟器切除數(shù)＞1個。56例（57.1%）手術(shù)時間≥4 h，63例（64.3%）術(shù)中出血量＞400 mL。術(shù)后住院時間＜15 d的有44例（44.9%），而≥15 d的有 54例（55.1%）。 中位住院時間46 d。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生方面，總體發(fā)生率為56.1%（55例），其中Ⅰ～Ⅱ級并發(fā)癥發(fā)生率39.8%（39例）。嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為16.3%（16例）。其中4例術(shù)后死亡，4例為大量胸（腹）腔積液穿刺引流，2例為嚴(yán)重的膿毒癥轉(zhuǎn)入ICU，2例為吻合口漏穿刺引流，1例為切口相關(guān)并發(fā)癥，1例為尿漏，1例為腹腔出血再次手術(shù)，1例為腸漏再次手術(shù)。術(shù)后30、60和 90 d的死亡率分別為 1.0%（95%CI：0～2.9% ）、4.1% （95%CI：0.2%～8.0% ）、4.1%（95%CI：0.2%～8.0%）。與無并發(fā)癥發(fā)生組相比，有并發(fā)癥發(fā)生組病人聯(lián)合臟器切除數(shù)更多（P＜0.001）、術(shù)中出血量更多 （P=0.001）、輸注紅細(xì)胞例數(shù)更多 （P=0.013）、術(shù)后轉(zhuǎn)入 ICU 的比例更高（P=0.011）、住院時間也更長（P＜0.001）（見表 2）。

三、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生危險(xiǎn)因素分析

Logistic單因素分析發(fā)現(xiàn)，僅聯(lián)合臟器切除數(shù)＞1個與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)（P=0.005）。進(jìn)一步將單因素分析P＜0.1的變量（腫瘤負(fù)荷、聯(lián)合臟器切除數(shù)、手術(shù)時間）納入多因素分析中。多因素分析提示，腫瘤負(fù)荷≥10 cm（OR=4.597，P=0.012）及聯(lián)合臟器切除數(shù)＞1 個（OR=4.858，P=0.003）是老年 RPS病人發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（見表3）。

討 論

軟組織肉瘤是一組源于黏液、纖維、脂肪、平滑肌、滑膜、橫紋肌、間皮、血管和淋巴管等結(jié)締組織的惡性腫瘤，包括起源于神經(jīng)外胚層的神經(jīng)組織腫瘤。各種病理類型在發(fā)生部位、轉(zhuǎn)化細(xì)胞類型和組織病理學(xué)特征等方面具有鮮明異質(zhì)性。其中RPS占所有軟組織肉瘤的10%～15%。美國RPS年發(fā)病率約為0.27/10萬[2]，國內(nèi)暫無確切的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。手術(shù)仍是治療RPS的首選方式。完整切除是RPS手術(shù)的主要目標(biāo)，首次治療及第一次復(fù)發(fā)者均應(yīng)爭取施行腫瘤全切除術(shù)[3]。

表1 一般情況（n/%）

表2 圍術(shù)期情況（n/%）

表3 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

我國已于1999年進(jìn)入老齡社會，是較早進(jìn)入老齡社會的發(fā)展中國家之一。第7次全國人口普查結(jié)果顯示，我國60歲及以上人口已達(dá)2.64億人，占總?cè)丝诘谋戎乇?010年上升了5.44個百分點(diǎn)[4]。為達(dá)到理想的預(yù)后，對于老年病人同樣應(yīng)遵循“無腫瘤細(xì)胞浸潤的完整切除”的原則。但老年人內(nèi)科夾雜癥發(fā)生率相對較高，手術(shù)耐受力相對較差，這成為制定老年病人手術(shù)方案的難點(diǎn)、重點(diǎn)之一。對老年病人施行根治性手術(shù)聯(lián)合臟器切除是否安全是本研究主要討論內(nèi)容。

本研究中發(fā)生Ⅲ級以上嚴(yán)重并發(fā)癥16例（16.3%）。其中非計(jì)劃再次手術(shù)3例，分別為腸漏1例、腹腔感染2例。術(shù)后死亡4例，其中1例發(fā)生腸漏；2例發(fā)生嚴(yán)重腹腔感染；1例為腫瘤姑息性切除后快速進(jìn)展而死亡。其余均順利出院。中位住院時間為46 d?？傮w嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率與筆者中心之前全人群隊(duì)列并發(fā)癥發(fā)生率相似（16%比13%）[5]。國際上，法國和意大利一項(xiàng)聯(lián)合研究指出，全年齡病人根治術(shù)相關(guān)死亡率為3%，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為18%，再手術(shù)率為12%[6]?？绱笪餮蟾鼓ず筌浗M織肉瘤工作組（TARPSWG）一項(xiàng)超過1 000例的隊(duì)列研究表明，Ⅲ級以上并發(fā)癥發(fā)生率為16.4%，死亡率為1.8%[1]。其短期結(jié)局均與本隊(duì)列相似。

不論與本中心數(shù)據(jù)或國際隊(duì)列相比較，老年RPS手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率似乎并未增加。但這并不意味著可盲目擴(kuò)大老年RPS病人的手術(shù)指征。腹膜后間隙解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，腫瘤常累及相鄰的器官和重要的血管、神經(jīng)等結(jié)構(gòu)，術(shù)前需有充分預(yù)估。尤其是老年病人首次手術(shù)，應(yīng)力爭術(shù)前診斷準(zhǔn)確、術(shù)前評估全面，涉及普外科、泌尿外科、血管外科、神經(jīng)外科、骨科、整形外科等多個手術(shù)科室的協(xié)作，和麻醉科、ICU的配合，以及病理科準(zhǔn)確、及時、完備的病理診斷和基因診斷，涉及治療的連續(xù)性和規(guī)范性。RPS是一類病理類型復(fù)雜的軟組織腫瘤。近年來越來越多的證據(jù)表明，應(yīng)依據(jù)不同的病理類型制定相應(yīng)的手術(shù)策略[7]。具體而言，高分化脂肪肉瘤以局部復(fù)發(fā)為主，因此，可考慮更激進(jìn)的局部治療策略（擴(kuò)大切除+腹膜后脂肪廓清）。同樣，低級別去分化脂肪肉瘤也適用激進(jìn)的手術(shù)策略。對于高級別去分化脂肪肉瘤及平滑肌肉瘤，不常規(guī)推薦擴(kuò)大切除，達(dá)到切緣陰性即可。在筆者的臨床實(shí)踐中，對于老年高分化脂肪肉瘤病人，更傾向于采取相對保守的手術(shù)策略。因?yàn)楦叻只救饬錾飳W(xué)行為相對惰性，5年局部復(fù)發(fā)率約40%[8]。即使局部復(fù)發(fā)，仍有較長的觀察等待期。對于高齡病人，甚至有合并癥的病人，保守的手術(shù)策略能在術(shù)后預(yù)期壽命與圍術(shù)期安全性之間找到平衡點(diǎn)。因此，RPS手術(shù)，尤其是老年RPS手術(shù)，需結(jié)合腫瘤的生物學(xué)行為和病人的個體情況，制定針對性個體手術(shù)策略。因而，到高流量肉瘤診療中心（年RPS手術(shù)量＞20臺）診治，經(jīng)過多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)共同決策，才能保證老年原發(fā)性RPS病人的手術(shù)安全性。

多因素分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤負(fù)荷≥10 cm（P=0.012）及聯(lián)合臟器切除數(shù)大于1個（P=0.003）是發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雖然本研究系首次報(bào)道老年RPS病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，但腫瘤負(fù)荷與并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)的結(jié)果并不讓人意外。腫瘤負(fù)荷與并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)早有報(bào)道。2019年，來自美國外科醫(yī)師學(xué)會國家手術(shù)質(zhì)量改進(jìn)計(jì)劃（ACS-NSQIP）、基于564例原發(fā)性RPS病人圍術(shù)期安全性的報(bào)道就指出，腫瘤負(fù)荷＞10 cm與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)[1]。目前聯(lián)合臟器切除是否與并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)存在一定爭議。有研究表明，聯(lián)合臟器切除與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生無關(guān)[1,9]。但本研究基于老年人隊(duì)列結(jié)果提示，相比于臟器切除個數(shù)少于2個的病人，臟器切除個數(shù)較多的病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升4倍。且更多的聯(lián)合臟器切除數(shù)，可能與生活質(zhì)量下降相關(guān)[10]。因此，與全人群相比，老年人可能對臟器切除的耐受力更低。因此對于老年人這一特殊群體，筆者再次強(qiáng)調(diào)，需結(jié)合其病理類型和病人一般狀態(tài)制定針對性手術(shù)策略。

本研究主要有以下幾點(diǎn)不足：①本研究是回顧性研究，不可避免地存在選擇性偏倚；②雖然回顧性分析了一個高流量中心10余年的診治經(jīng)驗(yàn)，但鑒于RPS的少見性，本研究僅入組98例，需擴(kuò)大樣本量以提高研究的可信度；③有研究提示RPS病人術(shù)前的營養(yǎng)指標(biāo)與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)，但由于部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失，本研究并未納入營養(yǎng)指標(biāo)。

本研究回顧了國內(nèi)一個高流量肉瘤診療中心老年RPS病人的診治經(jīng)驗(yàn)。在國內(nèi)首次報(bào)道腫瘤負(fù)荷≥10 cm、聯(lián)合臟器切除數(shù)＞1個是原發(fā)性老年RPS病人發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。綜上所述，老年RPS病人應(yīng)到經(jīng)驗(yàn)豐富的肉瘤診療中心，結(jié)合其病理類型和病人一般狀態(tài)，制定針對性手術(shù)策略。