姜黃素對(duì)創(chuàng)面的作用及其研究進(jìn)展

李佳黛，馮紹雯，呂國(guó)忠

(1. 無錫市康復(fù)醫(yī)院，江蘇 無錫 214000；2. 江南大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 無錫 214000)

皮膚作為人體最大的器官，是人類抵抗外界傷害的第一道防線。當(dāng)各種急、慢性損傷破壞皮膚的完整性時(shí)，機(jī)體會(huì)激活一系列反應(yīng)以促進(jìn)損傷部位組織的愈合和皮膚屏障功能的恢復(fù)。創(chuàng)面的自然愈合過程包括止血、炎癥、增生和重塑4個(gè)階段[1]。傷口形成后立刻進(jìn)入止血階段，此時(shí)血小板會(huì)聚集到損傷處形成血凝塊止血，并為細(xì)胞遷移提供了臨時(shí)的細(xì)胞外基質(zhì)。隨后的炎癥階段，血細(xì)胞(如吞噬性中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)向傷口部位遷移，清除外來顆粒，同時(shí)釋放細(xì)胞因子促進(jìn)成纖維細(xì)胞的遷移和增殖直至炎癥期結(jié)束。增生階段的主要特征是新生上皮的生成和肉芽組織的沉積，成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等大量增殖、分化后形成富含毛細(xì)血管的肉芽組織填補(bǔ)組織缺損，加之上皮細(xì)胞從創(chuàng)周向中間不斷增生移行，最終達(dá)到覆蓋創(chuàng)面的目的。最后的重塑階段包括膠原重塑和瘢痕組織的形成。這一系列的反應(yīng)環(huán)環(huán)相扣，任何一個(gè)階段的平衡遭到破壞都容易導(dǎo)致創(chuàng)面的愈合不良[2-3]。為了促進(jìn)創(chuàng)面愈合，要求相關(guān)藥物或敷料不僅能保護(hù)傷口免受病原微生物的感染，還能減輕炎癥，減少自由基，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖以重建受損組織。姜黃素是一種具有抗菌、抗炎、保肝、降血脂、抗腫瘤、抗氧化等作用的藥物，廣泛應(yīng)用于癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、衰老、肝臟疾病、糖尿病、皮膚病、自身免疫性疾病和肥胖等疾病[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物創(chuàng)面模型上應(yīng)用姜黃素可縮短傷口愈合時(shí)間，增加成纖維細(xì)胞數(shù)量和血管密度，改善膠原沉積等，故姜黃素被認(rèn)為是一種潛在的傷口愈合劑[6]?，F(xiàn)將姜黃素對(duì)創(chuàng)面的作用及其研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 姜黃素

姜黃是一種在印度、中國(guó)及東南亞等國(guó)家有著悠久應(yīng)用歷史的草本植物，《日華子本草》有言：“姜黃治癥瘕血塊，癰腫，通月經(jīng)，治跌撲瘀血，消腫毒；止暴風(fēng)痛冷氣，下食?！敝嗅t(yī)認(rèn)為其破血行氣、通經(jīng)止痛之功可用來治療跌撲損傷、癰瘍腫痛[7]。從姜黃中提取的化合物包括姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙-去甲氧基姜黃素和環(huán)姜黃素等。其中姜黃素是主要提取物，化學(xué)式C21H20O6，化學(xué)名(1E,6E)-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)hepta-1,6-diene-3,5-dione，呈橙黃色結(jié)晶粉末狀，在酸性和中性的pH值下不溶于水，溶于乙醇、二甲基亞砜和丙酮等[8]。

2 姜黃素的安全性

作為美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)認(rèn)定的安全食品著色劑和調(diào)味劑，姜黃素的安全性毋庸置疑。臨床研究評(píng)估表明健康人每天可攝入12 000 mg姜黃素[9]。對(duì)于患有心血管疾病或受內(nèi)部器官癌前病變影響的患者，姜黃素也具有良好的安全性，500～8 000 mg/d可連續(xù)服用3個(gè)月[10]。

3 姜黃素對(duì)創(chuàng)面的作用

3.1抗感染作用 感染是影響創(chuàng)面愈合的主要問題之一。受傷部位的微生物可以多種方式破壞愈合過程，最終導(dǎo)致炎癥延長(zhǎng)、上皮再生障礙和基質(zhì)重塑受損等。因此，預(yù)防以及抑制有害微生物的生長(zhǎng)可有效直接地消除細(xì)菌帶來的干擾。

姜黃素對(duì)金色葡萄球菌、糞腸球菌、大腸桿菌以及銅綠假單胞菌等細(xì)菌具有抑制作用，其作用機(jī)制主要與抑制細(xì)胞分裂蛋白FtsZ的活性有關(guān)。FtsZ幾乎存在于所有的原核物種中，是一種可參與細(xì)菌細(xì)胞分裂的骨架蛋白，與真核細(xì)胞骨架蛋白Tubulin功能相似[11]。然而細(xì)菌細(xì)胞骨架蛋白的結(jié)構(gòu)與真核細(xì)胞明顯不同，故姜黃素有被開發(fā)成特異性細(xì)菌蛋白抑制劑的可能。此外，Neelofar等[12]在對(duì)14株念珠菌(臨床10株，標(biāo)準(zhǔn)4株)的研究中發(fā)現(xiàn)姜黃素對(duì)所有測(cè)試菌株都表現(xiàn)出抗真菌特性。Si等[13]認(rèn)為姜黃素會(huì)導(dǎo)致泛素-蛋白酶系統(tǒng)(UPS)的失調(diào)從而抑制柯薩奇病毒B3的復(fù)制。這表明姜黃素也具有一定的真菌及病毒抑制能力。由于姜黃素具有多方面的抑菌作用機(jī)制，與目前使用的抗生素相比，出現(xiàn)對(duì)其耐藥菌株的可能性更小。同時(shí)姜黃素還可與抗生素聯(lián)用，表現(xiàn)出協(xié)同抗菌作用。作用機(jī)制主要包括抑制細(xì)菌生物膜形成、抑制復(fù)制過程、妨礙運(yùn)動(dòng)功能和改變基因表達(dá)等[14]。Betts等[15]發(fā)現(xiàn)將姜黃素與多黏菌素B聯(lián)合應(yīng)用可對(duì)抗感染創(chuàng)面的多重耐藥菌。姜黃素的存在可顯著降低多黏菌素B的最低抑制濃度，增加抗革蘭陽性菌的活性譜，還可對(duì)抗那些只對(duì)多粘菌素B有耐藥性的分離菌株。由于雙藥治療具有多重抗菌靶點(diǎn)，減輕了廣譜抗生素選擇壓力，聯(lián)合用藥可能會(huì)減少治療過程中耐藥分離物的出現(xiàn)。

3.2抗炎作用 組織損傷后即會(huì)出現(xiàn)急性炎癥反應(yīng)，炎癥的持續(xù)存在會(huì)導(dǎo)致組織損傷加深，創(chuàng)面遷延不愈等不良反應(yīng)，故控制炎癥常被認(rèn)為是傷口最佳愈合的第一步。通過減少炎癥反應(yīng)，受損的皮膚更容易進(jìn)入后期愈合階段，如增生和重塑，從而優(yōu)化傷口修復(fù)過程。

姜黃素主要通過抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、核因子κB( NF-κB)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等減輕炎癥[16]。TNF-α是一種由單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞釋放的炎癥相關(guān)因子。姜黃素可以阻斷TNF-α的產(chǎn)生和其介導(dǎo)的不同類型的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[17]。NF-κB是最普遍的真核轉(zhuǎn)錄因子之一，它主要參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的基因表達(dá)。姜黃素通過多種方式影響激酶PI3K、AKT和IKK，從而抑制NF-κB在細(xì)胞的激活，達(dá)到抗炎作用。多數(shù)炎癥刺激需要激活MAPK的3條獨(dú)立通路(p44/42 MAPK也稱為ERK1/ERK2、JNK和p38 MAPK)中的一條，姜黃素則能直接或間接抑制這些途徑來減輕炎癥反應(yīng)[18]。研究表明姜黃素的天然抗炎活性可與消炎痛、苯基丁氮酮等甾體類藥物和非甾體類藥物相媲美，但沒有這些藥物的不良反應(yīng)。Deodhar等[19]在一項(xiàng)評(píng)估姜黃素作為抗風(fēng)濕藥療效的短期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在連續(xù)2周服用姜黃素(1 200 mg/d)或苯基丁氮酮(300 mg/d)的情況下，患者對(duì)姜黃素耐受性良好，兩者藥物抗炎抗風(fēng)濕效果相當(dāng)。

3.3抗氧化作用 開放創(chuàng)面暴露在空氣中可產(chǎn)生大量的活性自由基，如超氧陰離子、脂質(zhì)過氧化自由基和羥基自由基等。這些具有細(xì)胞毒性的自由基會(huì)引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞脂質(zhì)過氧化、DNA斷裂以及酶失活，最終誘發(fā)創(chuàng)面局部和遠(yuǎn)端的病理生理炎癥反應(yīng)[20]。因此，早期應(yīng)用抗氧化劑清除自由基是一種促進(jìn)愈合的有效策略。

姜黃素強(qiáng)大的抗氧化能力源自它獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)。姜黃素含有的多種功能基團(tuán)即包括β-二酮基、碳碳雙鍵和苯環(huán)，苯環(huán)中又含有多個(gè)的羥基和甲氧基取代基[21]。由此姜黃素可以很容易地轉(zhuǎn)移電子或提供氫原子以清除參與過氧化反應(yīng)的活性自由基，激活細(xì)胞保護(hù)信號(hào)(例如Nrf2途徑)，逆轉(zhuǎn)表皮細(xì)胞的氧化損傷。實(shí)驗(yàn)顯示姜黃素在血漿、血小板和許多細(xì)胞系中均顯示出抗氧化活性。Joe等[22]的研究證明姜黃素可以完全抑制大鼠巨噬細(xì)胞在體外產(chǎn)生超氧陰離子、過氧化氫和亞硝酸鹽自由基。Jefremov等[23]的研究表明，姜黃素可以顯著抑制代謝前氧化劑同型半胱氨酸和過氧化氫對(duì)人腦膜G蛋白的氧化刺激。Reddy等[24]證明姜黃素可以抑制大鼠肝微粒體的脂質(zhì)過氧化。此外，姜黃素還可分解成四氫姜黃素、阿魏酸和香草醛等公認(rèn)抗氧化物，進(jìn)一步發(fā)揮抗氧化功效[25]。

3.4提高愈合質(zhì)量 大量的體外研究表明姜黃素對(duì)人體皮膚細(xì)胞的作用具有雙相性。高濃度姜黃素具有抗癌、抑制細(xì)胞增殖作用。而較低濃度姜黃素可刺激蛋白酶體、促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞分化、增強(qiáng)應(yīng)激耐受性等,有利于創(chuàng)面的愈合[26]。

傷口修復(fù)的關(guān)鍵步驟之一是生成新生血管，向傷口細(xì)胞輸送氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。有文獻(xiàn)報(bào)道稱姜黃素能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、人基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1a(SDF1a)和血紅素氧化酶-1(HO-1)的表達(dá)，加上它間接地抗炎和抗氧化作用，甚至可刺激糖尿病創(chuàng)面形成新生血管[27]。此外，肉芽組織的形成以及膠原蛋白沉積需要成纖維細(xì)胞浸潤(rùn)到創(chuàng)面部位。姜黃素可以減少膜基質(zhì)金屬蛋白酶的數(shù)量，增加羥脯氨酸和膠原的合成，加速膠原纖維的成熟。Dai等[28]發(fā)現(xiàn)姜黃素/明膠纖維可控制釋放生物活性姜黃素，通過Dkk-1介導(dǎo)Wnt/β-catenin途徑調(diào)動(dòng)傷口成纖維細(xì)胞。姜黃素還能促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化，從而利于創(chuàng)面收縮，縮短上皮化周期。Mani等[29]觀察到姜黃素處理的動(dòng)物傷口愈合更快，表皮重新上皮化，各種細(xì)胞包括肌成纖維細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的遷移增加，同時(shí)姜黃素處理的傷口中膠原沉積更多，TGF-β1和纖維連接蛋白增加。

3.5抗瘢痕作用 瘢痕是一種常見的創(chuàng)傷后畸形，不僅影響美觀，還可引起疼痛、瘙癢，甚至造成攣縮，導(dǎo)致功能障礙，給患者帶來了嚴(yán)重的生理和心理問題[30]。瘢痕的預(yù)后效果不佳，往往需要二次手術(shù)及長(zhǎng)期抗瘢痕治療。因此在創(chuàng)面愈合過程中預(yù)防瘢痕的生成是治療的最佳手段。

皮膚損傷后，成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞促進(jìn)傷口收縮。若肌成纖維細(xì)胞在傷口閉合后仍然大量存在，則導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積，最終形成增生性瘢痕。Scharstuhl等[31]的研究表明，高劑量(大于25 μL)的姜黃素可以通過誘導(dǎo)血紅素加氧酶活性及其效應(yīng)分子，成為凋亡誘導(dǎo)因子誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡。Lundvig等[32]發(fā)現(xiàn)25 μM的高濃度姜黃素會(huì)通過活性氧依賴機(jī)制誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞半胱天冬酶非依賴凋亡，且兩者細(xì)胞凋亡反應(yīng)相似。故在愈合后期使用高劑量姜黃素誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡，阻止細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，或成為一種調(diào)節(jié)病理性瘢痕形成的新方法。

3.6治療糖尿病潰瘍的潛力 糖尿病潰瘍是糖尿病最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其愈合過程長(zhǎng)，截肢率高，預(yù)后差。糖尿病潰瘍機(jī)制復(fù)雜，其難以愈合的原因之一是傷口長(zhǎng)期處于氧化應(yīng)激的炎癥狀態(tài)，此時(shí)中性粒細(xì)胞不斷涌入，釋放細(xì)胞毒性酶、自由基和炎癥介質(zhì)，對(duì)周圍組織造成廣泛的附帶損害，這些破壞過程大大超過了傷口本身的愈合進(jìn)程[33]。

姜黃素的抗炎抗氧化特性則能很好地針對(duì)這方面問題，達(dá)到抑制炎癥，啟動(dòng)組織再生的結(jié)果[34]。Kant等[35]研究發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用姜黃素降低了炎癥因子/酶(TNF-α、IL-1β和MMP-9)的表達(dá)，增加抗炎細(xì)胞因子(IL-10)和抗氧化酶(超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶)的水平，從而促進(jìn)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的急性糖尿病大鼠皮膚創(chuàng)面愈合。組織病理學(xué)顯示姜黃素處理的創(chuàng)面成纖維細(xì)胞數(shù)量增加，肉芽顯著增生，膠原沉積明顯，創(chuàng)面覆蓋有較厚的再生上皮層。這些結(jié)果表明姜黃素可能成為治療糖尿病潰瘍的一種新藥物。

4 姜黃素與材料結(jié)合應(yīng)用

盡管姜黃素是一種成本低、耐受性好、耐藥少且作用廣泛的藥物，對(duì)創(chuàng)面愈合具有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用。但姜黃素也存在生物利用度低、代謝速度快、水溶性差和光敏等問題。為此，相當(dāng)一部分研究者把目光放在將姜黃素與各種生物材料結(jié)合后應(yīng)用于創(chuàng)面上(表1)，以優(yōu)化給藥系統(tǒng)，這或是未來研究中一個(gè)非常有前景的領(lǐng)域。

表1 姜黃素與材料結(jié)合應(yīng)用

續(xù)表

5 結(jié)論及展望

姜黃素是一種安全性高，成本低廉，且具有廣泛藥理活性的藥物，它能抑制創(chuàng)面細(xì)菌生長(zhǎng)，減輕炎癥氧化反應(yīng)，提高愈合質(zhì)量，減少后期瘢痕生成，在創(chuàng)面修復(fù)方面具有很大的潛力。近年來，研究者們將藥物與殼聚糖、膠原纖維、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物等材料結(jié)合，開發(fā)出各種姜黃素相關(guān)制劑，增加藥物溶解度，延長(zhǎng)釋放時(shí)間，并改善藥代動(dòng)力學(xué)，極大地提高了姜黃素的生物利用度。

不過，姜黃素進(jìn)入到臨床應(yīng)用仍有一段路要走。首先，比起單一靶向的藥物，擁有多種旁路機(jī)制的姜黃素在治療上更具有優(yōu)勢(shì)，但也因此需要對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行更詳細(xì)的研究闡明。此外，還需要進(jìn)行更廣泛可控的臨床試驗(yàn)，以充分評(píng)估姜黃素在最佳劑量、給藥途徑、疾病靶點(diǎn)以及與其他藥物的潛在相互作用等方面的潛力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。