由腦小血管病相關(guān)腦白質(zhì)損傷引起的步態(tài)障礙的中西醫(yī)研究進(jìn)展

朱心怡，王雨晴，張昕洋，黃晶晶，薛 靜，李楠楠，陳志剛

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078)

正常的步態(tài)功能是一個(gè)由感覺(jué)、認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)功能共同參與的過(guò)程，需將外部感覺(jué)信息和涉及皮質(zhì)、皮質(zhì)下、腦干及脊髓結(jié)構(gòu)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合[1-2]。步態(tài)隨著年齡的增加而逐漸下降，并預(yù)示著認(rèn)知功能下降、跌倒和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)系指由顱內(nèi)小動(dòng)脈、小靜脈、穿支動(dòng)脈及毛細(xì)血管等小血管的結(jié)構(gòu)或功能性病變所致的綜合征。其影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)包括以下幾點(diǎn)，如腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity,WMH)、近期皮質(zhì)下小梗死、腔隙、血管周?chē)g隙、腦微出血和腦萎縮[5]。CSVD引起步態(tài)障礙的原因可能與脊髓運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)和皮質(zhì)、基底節(jié)纖維聯(lián)系的完整性破壞和以執(zhí)行功能下降為主的認(rèn)知障礙有關(guān)[6]。CSVD患者步態(tài)功能障礙主要表現(xiàn)為步速減慢，步基增寬，步幅縮短[7]。一項(xiàng)針對(duì)社區(qū)老年人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在CSVD影像學(xué)標(biāo)志物評(píng)分(包括WMH、微出血、腔隙、擴(kuò)大的血管周?chē)g隙、腦萎縮)中，WMH評(píng)分或定量體積是步態(tài)障礙的最主要因素[8]。CSVD相關(guān)的腦白質(zhì)損傷的發(fā)病機(jī)制與慢性低灌注，腦血管反應(yīng)性受損以及血腦屏障滲透相關(guān)，其中慢性腦灌注不足被認(rèn)為是關(guān)鍵原因[9-10]。本文一方面基于影像學(xué)表現(xiàn)，從腦白質(zhì)高信號(hào)、腦白質(zhì)萎縮、腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性破壞三個(gè)方面闡述腦白質(zhì)損傷與步態(tài)障礙之間相關(guān)性的研究進(jìn)展，另一方面從病因病機(jī)和治療角度闡述中醫(yī)研究進(jìn)展。

1 基于影像學(xué)表現(xiàn)的西醫(yī)研究

1.1WMH與步態(tài)障礙 WMH定量體積偏高的人群發(fā)展為步態(tài)障礙的早期階段的可能性更高，且與步速下降密切相關(guān)[11-13]。一項(xiàng)為期3年的縱向研究結(jié)果顯示，在校正血管危險(xiǎn)因素、年齡及身體狀況后，WMH變化是步態(tài)障礙進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[14]。中國(guó)順義社區(qū)人群前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)WMH定量體積(尤其是位于腦室周?chē)腤MH)與下肢運(yùn)動(dòng)功能受損關(guān)系密切,且WMH是中國(guó)社區(qū)人群下肢功能障礙的主要預(yù)測(cè)因子[15]。腦室周?chē)腤MH引起步態(tài)障礙的原因，一方面可能是介導(dǎo)了白質(zhì)完整性的損傷和皮質(zhì)萎縮[16]，另一方面可能是影響丘腦輻射、胼胝體等神經(jīng)纖維的正常功能[17]。而WMH負(fù)荷增高引起步態(tài)障礙的原因，一方面可能是通過(guò)累及與運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)影響步態(tài)障礙，另一方面可能是通過(guò)影響認(rèn)知功能間接的影響步態(tài)功能。但也有研究發(fā)現(xiàn)WMH與步態(tài)障礙之間的相關(guān)性不顯著[18]，一方面可能與對(duì)于WMH的定量方法存在誤差、樣本中年齡跨度不同以及未采用多因素分析等原因有關(guān)，如年齡、梗死或腦體積的變化可能會(huì)改變WMH的進(jìn)展與步態(tài)下降之間的關(guān)系[19]。另一方面可能是由于CSVD的進(jìn)展變化要比基線(xiàn)影像學(xué)標(biāo)記物更能反映其與步態(tài)障礙之間的關(guān)系[20]，以及CSVD影響標(biāo)記物的總負(fù)荷比起單一標(biāo)記物負(fù)荷更能反映其與步態(tài)障礙之間的關(guān)系[8]。

1.2腦白質(zhì)萎縮與步態(tài)障礙 在調(diào)控運(yùn)動(dòng)功能的雙邊腦網(wǎng)絡(luò)中，灰質(zhì)體積的縮小通過(guò)介導(dǎo)步速和步長(zhǎng)，從而引起步態(tài)障礙[21]，雖然成年人白質(zhì)萎縮出現(xiàn)的時(shí)間要比灰質(zhì)萎縮晚，但其萎縮變性的速度更快。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在老年女性中白質(zhì)體積的大小與活動(dòng)能力之間存在相關(guān)性[22]，也有縱向研究證實(shí)了腦白質(zhì)萎縮通過(guò)影響步長(zhǎng)從而引起步態(tài)障礙[23]，額葉、顳葉和胼胝體區(qū)的白質(zhì)體積變化可導(dǎo)致步速減慢，且可單向預(yù)測(cè)行動(dòng)能力[24-25]。 腦白質(zhì)萎縮引起步態(tài)障礙的原因，一方面由于白質(zhì)萎縮是可引起步態(tài)障礙的WMH病理結(jié)果之一[26]，另一方面由于白質(zhì)結(jié)構(gòu)的破壞導(dǎo)致皮質(zhì)厚度變薄，從而引起認(rèn)知功能障礙[27]，間接引起步態(tài)異常。但國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究為了證實(shí)CSVD、腦萎縮以及運(yùn)動(dòng)障礙三者之間的關(guān)系，納入了770名社區(qū)人群，結(jié)果顯示白質(zhì)萎縮主要與CSVD患者上肢運(yùn)動(dòng)功能受損有關(guān)，而步態(tài)異常主要與丘腦萎縮相關(guān)，與白質(zhì)萎縮的相關(guān)性不大[28]。另一項(xiàng)研究為了探討非癡呆老年皮層灰質(zhì)體積、白質(zhì)體積、腦室體積與海馬體積和步速之間的關(guān)系，最終發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)及海馬的總體積與步速呈負(fù)相關(guān)，白質(zhì)體積與步速無(wú)明顯相關(guān)性[29]。造成這種差異的原因，可能是因?yàn)榘踪|(zhì)萎縮的累積程度受年齡影響，而不同樣本之間的年齡跨度存在差異，并且腦實(shí)質(zhì)體積與步態(tài)之間的相關(guān)性中，整體的腦實(shí)質(zhì)萎縮或灰質(zhì)的萎縮對(duì)于步態(tài)的負(fù)面影響可能比白質(zhì)明顯。另外老年人的步態(tài)隨著年齡的增長(zhǎng)會(huì)受多因素影響，其中也包括非神經(jīng)因素，關(guān)于腦白質(zhì)萎縮與步態(tài)之間的相關(guān)性，尚需大量前瞻性研究證實(shí)。

1.3腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性與步態(tài)障礙 腦白質(zhì)損傷可能不僅破壞局部組織的結(jié)構(gòu)，還通過(guò)順行和沿神經(jīng)束的逆行變性損傷更廣泛的神經(jīng)回路[30]，這就提示在步態(tài)功能下降的早期階段或腦實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化之前，檢測(cè)纖維結(jié)構(gòu)的損傷更為重要。彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)具有評(píng)估個(gè)體投射、連合和聯(lián)絡(luò)白質(zhì)束的功能，其常用參數(shù)包括各向異性分?jǐn)?shù)(Fractional anisotropy，F(xiàn)A)下降和徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity，RD)，F(xiàn)A值下降與RD值升高表明軸突丟失或髓鞘受損，兩者均可反應(yīng)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性[31]。既往已有研究利用DTI探究腦白質(zhì)為微結(jié)構(gòu)完整性與步態(tài)障礙之間的相關(guān)性，結(jié)果表明胼胝體膝部白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性破壞與步態(tài)障礙存在密切聯(lián)系[32]。正常外觀的胼胝體膝部白質(zhì)的FA減少和RD的增加與隨訪4年中的步速減慢相關(guān)，而與年齡、性別或WMH定量體積無(wú)顯著相關(guān)性[30]。一項(xiàng)為期5年的縱向研究表明，胼胝體和放射冠區(qū)的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性破壞，可通過(guò)影響步長(zhǎng)從而導(dǎo)致活動(dòng)能力的下降[23]。上述研究能引起步態(tài)障礙的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性破壞的區(qū)域主要集中在胼胝體區(qū)，其中的機(jī)制是由于胼胝體作為運(yùn)功控制過(guò)程中重要的白質(zhì)束，其內(nèi)含有的連合纖維和參與步態(tài)規(guī)劃、啟動(dòng)執(zhí)行的皮質(zhì)區(qū)域相連接。一項(xiàng)基于265名社區(qū)老年人隊(duì)列的Health ABV研究發(fā)現(xiàn)，在FA值較高人群中，WMH嚴(yán)重程度與步速減慢之間的相關(guān)性要低于FA值偏低的人群，即完整的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)可緩和由WMH引起的步速下降[13]，另一項(xiàng)基于無(wú)癡呆或腦卒中的社區(qū)人群研究表明，更好的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性與更好的步態(tài)相關(guān)，包括更少的步態(tài)變異性、更大的步幅以及更快的轉(zhuǎn)彎[33]。一項(xiàng)納入了493名涉及3個(gè)年齡階段(50歲以下，50～70歲，70歲以上)人群的縱向研究顯示，年齡處在50～70歲之間的人群，其白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性降低，更易引起步速下降。而70歲以后腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性對(duì)步態(tài)功能的影響會(huì)被逐漸加重的腦白質(zhì)退行性病變所替代[34]。上述研究提示，在出現(xiàn)步態(tài)異常時(shí)，外觀正常的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性可能是維持正常步態(tài)功能的代償因素，但此種代償作用受年齡因素的影響。另外在探索WMH對(duì)步態(tài)功能的影響時(shí)應(yīng)結(jié)合腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性，較高的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性能緩沖由其造成的負(fù)面影響。

2 中醫(yī)研究

2.1病因及病機(jī)

2.1.1病因 年老體虛：腎臟虧虛，精血不足，筋脈肌肉失養(yǎng)，可致足不任身，動(dòng)作遲鈍，肢體痿軟；年邁氣力衰竭，腎元不固，髓海失充，腦絡(luò)受損，神機(jī)失用，可致癡呆、健忘。久病體虛：久病積損正傷，氣血陰陽(yáng)耗損，經(jīng)絡(luò)失養(yǎng)，可致行走不穩(wěn)；久病入絡(luò)，腦絡(luò)受損，腦髓失養(yǎng)，可致頭暈。

2.1.2病機(jī) 腦小血管病相關(guān)的腦白質(zhì)損傷臨床表現(xiàn)多樣，除了步態(tài)障礙以外，還包括頭暈、認(rèn)知障礙、排尿障礙、抑郁狀態(tài)等。中醫(yī)對(duì)此尚無(wú)相對(duì)應(yīng)的命名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于“頭暈”“癡呆”“虛勞”等疾病的范疇。病位主要在腎與腦[35]，中醫(yī)體質(zhì)分型質(zhì)以痰濕質(zhì)或濕熱質(zhì)、瘀血質(zhì)為主[36]。中醫(yī)對(duì)于該病的病機(jī)尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，主要以虛實(shí)夾雜為主?！端貑?wèn)·六節(jié)藏向論》云：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。”而腦為髓海，髓由精化，腎為腦髓的充填提供物質(zhì)來(lái)源，在此基礎(chǔ)上，孟勝喜等[37]提出腦小血管病以腎虛為主，補(bǔ)腎培元應(yīng)貫穿腦小血管病治療的始終?！峨y經(jīng)·三十六難》云“脈有根本，人有元?dú)?，故能不死”，元?dú)饩哂屑ぐl(fā)和調(diào)節(jié)臟腑功能，為生命活動(dòng)提供動(dòng)力。而元?dú)庥钟赡I精所化，“腎精化生元?dú)夂团K腑元?dú)狻碑惓Ｅc衰老及衰老性疾病有密切關(guān)系[38]，這與黃世敬等[39]提出元?dú)馓澨撌悄X白質(zhì)病的發(fā)病基礎(chǔ)相一致，另外他還提出氣血留滯是病機(jī)關(guān)鍵，兩者互為影響。黃潤(rùn)記等[40]提出腦小血管病相關(guān)非癡呆型血管認(rèn)知功能障礙的病機(jī)為腎虛絡(luò)阻，治療應(yīng)以益腎精、補(bǔ)氣血、通腦絡(luò)、醒神志為主。周德生等[41]基于絡(luò)脈理論，認(rèn)為腦小血管病的病位在腦絡(luò)，病機(jī)為腦絡(luò)榮氣虛滯，治療應(yīng)以恢復(fù)腦竅玄府氣化為目標(biāo)，選方用藥以破血通絡(luò)、疏通玄府為主。上述研究表明，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腦白質(zhì)病的病機(jī)主要與腎臟虧損、腦絡(luò)或腦髓失養(yǎng)、痰瘀阻滯有關(guān)，病位主要集中在腎臟與腦。但也有學(xué)者提出了不同的看法，如紀(jì)可等[42]結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)及其分子調(diào)節(jié)機(jī)制，提出腦小血管病的病機(jī)是脾虛痰瘀，以脾虛為本、痰瘀為重要病理因素。李巖等[43]提出腦小血管病的發(fā)生與腎陽(yáng)虧虛、督脈陽(yáng)氣虛衰和腦中陽(yáng)氣空虛有關(guān)，治療應(yīng)以溫補(bǔ)腎陽(yáng)、通調(diào)督陽(yáng)為主。

2.2治療

2.2.1經(jīng)驗(yàn)方治療 黃展鵬等[44]認(rèn)為腦白質(zhì)病的病位主要在腦，病機(jī)以腎虛精虧為本，痰瘀阻竅為標(biāo)。治療上以益腎填精化髓、通絡(luò)活血、化痰通竅為主，以益腎通絡(luò)化濁湯(生地、山藥、山萸肉、肉蓯蓉、益智仁、女貞子、川芎、赤芍、地龍、石菖蒲、陳皮、半夏、郁金)治療老年缺血性腦白質(zhì)病導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙取得一定療效。孟旭[45]認(rèn)為腦白質(zhì)病的病機(jī)與腦髓受損、精神失養(yǎng)有關(guān)，治療原則應(yīng)以通絡(luò)調(diào)神益智為主，自擬通絡(luò)益智湯(組方：黃精、熟地黃、白術(shù)、菟絲子、枸杞子、蒲黃、淫羊藿、甘草、僵蠶、石菖蒲、當(dāng)歸)可改善患者腦血流灌注，降低血小板聚集。梁芳等[46]認(rèn)為腦小血管病的病位在腎與腦，病機(jī)為腎精不足、腦髓空虛、痰瘀內(nèi)生。故治療本病應(yīng)以補(bǔ)腎化瘀為主，自擬補(bǔ)腎化瘀方(組方：肉蓯蓉、水蛭、地龍、丹參、郁金、益智仁)可降低血壓、降低血脂及改善認(rèn)知功能障礙。張尚鑫等[47]基于補(bǔ)腎填精益髓的治療原則，選用加味地黃飲治療腦小血管病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可降低血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，增加血清超氧化物歧化酶(SOD)，從而達(dá)到減輕炎性反應(yīng)，增加機(jī)體抗氧化的作用。上述研究表明，中醫(yī)藥在治療腦小血管病相關(guān)病變時(shí)以攻補(bǔ)兼施為基本治則，以補(bǔ)腎填精、益髓養(yǎng)腦、化痰祛瘀為主。陳斯娜等[48]利用自擬化痰通絡(luò)湯(毛冬青、當(dāng)歸、川芎、赤芍、地龍、人工麝香)，以奏活血祛瘀、通絡(luò)醒神之效，發(fā)現(xiàn)其可降低日常生活能力量表(ADL)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分，縮短連線(xiàn)測(cè)驗(yàn)(TMT)、色詞試驗(yàn)(CWT)時(shí)間，表明化痰通絡(luò)湯能改善腦小血管病所致執(zhí)行功能信息處理速度。但也有學(xué)者提出了其他治法，如陶漢華教授提出腦小血管病的病機(jī)為“風(fēng)伏腦絡(luò)”，病因以外感風(fēng)邪為主，以祛風(fēng)通絡(luò)為治則，治法包括透散外風(fēng)、扶正祛風(fēng)、平息內(nèi)風(fēng)。透散外風(fēng)藥包括川芎、防風(fēng)、蔓荊子、獨(dú)活、菊花、葛根等，其中川芎為腦小血管病第一要藥，扶正祛風(fēng)是在透散外風(fēng)的基礎(chǔ)上，配合益氣的中藥，如白術(shù)、黃芪等，平息內(nèi)風(fēng)多注重整體治療，多臟調(diào)肝，藥用黃精、當(dāng)歸、川芎、熟地黃等[49]。

2.2.2中成藥治療 在中醫(yī)絡(luò)病理論的指導(dǎo)下，周輝等[50]認(rèn)為腦小血管病的治法為以通為用、化瘀通絡(luò)，故選用通心絡(luò)膠囊治療腦小血管病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)膠囊聯(lián)合丁苯酞可以較好地改善患者日常生活能力，其機(jī)制可能與兩藥協(xié)同使用改善腦血流灌注有關(guān)。丁輝燕[51]選用具備益腎填精、利濕通絡(luò)之效的復(fù)方蓯蓉膠囊(肉蓯蓉、制首烏、地龍、荷葉、漏蘆)治療由腦白質(zhì)病變引起的認(rèn)知功能障礙具有一定療效，這與復(fù)方蓯蓉益智膠囊能降低β-淀粉樣蛋白和抗氧化應(yīng)激有關(guān)。

3 問(wèn)題和展望

基于現(xiàn)有關(guān)于中醫(yī)藥治療腦小血管病相關(guān)臨床癥候群的研究，可以發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在改善認(rèn)知功能、調(diào)節(jié)腦血流灌注、抗氧化應(yīng)激、抗炎、調(diào)控腦小血管病相關(guān)危險(xiǎn)因素等方面發(fā)揮重要作用，但關(guān)于中醫(yī)藥治療腦白質(zhì)損傷相關(guān)步態(tài)障礙的研究報(bào)道較少，并且伴隨腦小血管病的全腦概念提出，中醫(yī)藥很大可能可以通過(guò)上述作用直接或間接地改善步態(tài)障礙，這可作為之后中醫(yī)藥治療腦白質(zhì)病的一個(gè)研究方向。目前關(guān)于中醫(yī)藥治療腦小血管病的療效評(píng)價(jià)，主要憑借腦血流動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)或相關(guān)量表評(píng)分進(jìn)行評(píng)分，可結(jié)合DTI檢測(cè)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性的逆轉(zhuǎn)為中醫(yī)藥的臨床運(yùn)用提供有力證據(jù)。伴隨著年齡的增長(zhǎng)，步態(tài)障礙是多因素作用的結(jié)果，未來(lái)的研究工作一方面需從全腦出發(fā)，進(jìn)一步闡明腦小血管病相關(guān)病變與步態(tài)障礙之間的關(guān)系，另一方面應(yīng)積極探索除了白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性以外，是否還存在其他能夠減緩WMH負(fù)面影響或維持正常步態(tài)功能的因素及其潛在機(jī)制，有助于臨床工作中實(shí)施相應(yīng)的干預(yù)措施。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。