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    多發(fā)性骨髓瘤骨病的臨床病理特征及危險(xiǎn)因素分析

    2022-02-04 11:16:54陳冰融舒文秀陳兵華樂靜
    浙江醫(yī)學(xué) 2022年23期
    關(guān)鍵詞:溶骨性骨痛病理性

    陳冰融 舒文秀 陳兵華 樂靜

    多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一類起源于骨髓漿細(xì)胞的惡性腫瘤,多發(fā)性骨髓瘤骨?。╩ultiple myeloma bone disease,MMBD)是MM的嚴(yán)重合并癥之一,其特征是骨髓瘤細(xì)胞所致的溶骨性病變。MMBD主要累及具有豐富紅骨髓的骨骼,例如椎骨(49%)、顱骨(35%)、骨盆諸骨(34%)和肋骨(33%)[1]。MMBD患者骨髓瘤細(xì)胞附近區(qū)域的骨溶解增加,成骨細(xì)胞功能受到高度抑制甚至缺失,造成無法愈合的溶解性骨損傷和全身性骨丟失[2]。MMBD在MM患者中發(fā)病率較高,據(jù)統(tǒng)計(jì),約70%的MM患者在初診時(shí)已合并MMBD;超過80%的MM患者會(huì)出現(xiàn)與骨溶解相關(guān)的疼痛,疼痛成為疾病初診時(shí)最常見的癥狀;約60%的MM患者在病程中可發(fā)生病理性骨折,死亡風(fēng)險(xiǎn)較大[3-4]。MM患者的溶骨性病變很少愈合,即使在長時(shí)間完全緩解的情況下,也很難恢復(fù)丟失的骨骼。盡管發(fā)病率很高,但并非所有患者都會(huì)發(fā)生MMBD。本研究收集了222例初診分泌型MM患者的臨床病理資料,對(duì)其進(jìn)行臨床病理特征的探究以及發(fā)生MMBD危險(xiǎn)因素的分析,以期為臨床早期識(shí)別、診治及改善預(yù)后提供依據(jù)。

    1 對(duì)象和方法

    1.1 對(duì)象 收集2015年1月—2020年12月寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院收治的初診分泌型MM患者共222例。納入標(biāo)準(zhǔn):具有完整的骨髓形態(tài)學(xué)、骨髓流式細(xì)胞學(xué)、骨髓病理學(xué)及影像學(xué)資料;診斷符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2022年修訂)》[5];均為在我院初診患者,既往未接受初始治療。排除標(biāo)準(zhǔn):資料丟失或未完成初始評(píng)估的患者;診斷意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥、無癥狀性MM、不分泌型MM;既往接受過初始治療的患者。分泌型MM指骨髓瘤細(xì)胞可分泌單克隆免疫球蛋白,其分泌的單克隆免疫球蛋白包括IgG型、IgA型、輕鏈型、IgD型、IgM型、IgE型、雙克隆或多克隆型等7種類型。MMBD指由骨質(zhì)破壞所導(dǎo)致的骨痛、高鈣血癥以及影像學(xué)檢查所提示的彌漫性骨質(zhì)疏松、溶骨性損害、病理性骨折,根據(jù)影像學(xué)改變分為4級(jí),0級(jí):無骨質(zhì)破壞;1級(jí):彌漫性骨質(zhì)疏松;2級(jí):1個(gè)解剖學(xué)部位的1個(gè)或多個(gè)溶骨性損害;3級(jí):多個(gè)解剖學(xué)部位的多個(gè)溶骨性損害;4級(jí):病理性骨折[6]。

    1.2 骨髓形態(tài)及病理學(xué)分析 按照中國骨髓形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn),計(jì)數(shù)每例患者骨髓涂片中原始幼稚漿細(xì)胞、成熟漿細(xì)胞,并計(jì)算其所占有核細(xì)胞中的比例;采用免疫組織化學(xué)技術(shù)對(duì)骨髓病理學(xué)進(jìn)行分析。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示,兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示,兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。通過單因素分析和多因素logistic回歸分析確定影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素,繪制ROC曲線并計(jì)算AUC,分析各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)分泌型MM患者發(fā)生3~4級(jí)MMBD的預(yù)測(cè)價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般臨床特征 222例初診分泌型MM患者中,男141例,女81例,中位年齡66(39,99)歲;IgG型139例(62.61%),IgA型 58例(26.12%),IgM型 1例(0.45%),IgD型6例(2.70%),IgE型1例(0.45%),輕鏈型17例(7.65%);國際分期系統(tǒng)(Information staging System,ISS)分期Ⅰ期 49例(22.07%),Ⅱ期 54例(24.32%),Ⅲ期119例(53.60%);Durie-Salmon(DS)分期Ⅰ期49例(22.07%),Ⅱ期92例(41.44%),Ⅲ期81例(36.48%)。

    2.2 MMBD的臨床表現(xiàn) 222例初診分泌型MM患者中,首診時(shí)主訴為“骨痛”140例(63.06%),首診時(shí)存在高鈣血癥21例(9.45%),首診時(shí)存在彌漫性骨質(zhì)疏松167例(75.22%),首診時(shí)存在溶骨性破壞155例(69.81%),首診時(shí)存在病理性骨折77例(34.68%)。溶骨性破壞發(fā)生部位位于脊柱132例、位于肋骨86例、位于骨盆103例、位于顱骨57例、位于四肢長骨38例、位于胸骨12例、位于肩胛骨1例。病理性骨折發(fā)生部位位于脊柱46例、位于肋骨16例、位于骨盆8例、位于顱骨1例、位于四肢長骨15例。根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn),MMBD為0級(jí)24例(10.81%),1級(jí)46例(20.72%),2級(jí)32例(14.41%),3級(jí)44例(19.81%),4級(jí)76例(34.23%)。

    2.3 不同MMBD分級(jí)的MM患者臨床特征比較 根據(jù)MMBD分級(jí),將222例初診分泌型MM患者分為兩組:無或局限溶骨性破壞為A組(MMBD 0~2級(jí),102例)、多部位溶骨性破壞或病理性骨折為B組(MMBD 3~4級(jí),120例)。相比B組,A組患者BMI、Hb、PLT、血清白蛋白(albumin,ALB)、TC更高,年齡、血清磷、CRP、血清球蛋白(globulin,GLB)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)更低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),見表1。

    表1 不同MMBD分級(jí)的分泌型MM患者臨床特征比較

    2.4 不同MMBD分級(jí)的MM患者骨髓形態(tài)學(xué)特點(diǎn)比較 相比B組,A組骨髓原始+幼稚漿細(xì)胞比例(bone marrow immature plasma cell percentage,BMIPCp)、骨髓漿細(xì)胞比例(bone marrow plasma cell percentage,BMPCp)較低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01);骨髓粒細(xì)胞與有核紅細(xì)胞比值、髓產(chǎn)血小板巨核細(xì)胞個(gè)數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表2。

    表2 不同MMBD分級(jí)的MM患者骨髓形態(tài)學(xué)特點(diǎn)比較

    2.5 初診分泌型MM患者發(fā)生3~4級(jí)MMBD的影響因素分析 多因素分析結(jié)果顯示,ISS分期、年齡、CRP、ALB、GLB是影響初診分泌型MM患者發(fā)生3~4級(jí)MMBD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05),見表3。

    表3 影響初診分泌型MM患者發(fā)生3~4級(jí)MMBD的多因素分析

    2.6 各危險(xiǎn)因素對(duì)分泌型MM患者發(fā)生3~4級(jí)MMBD的預(yù)測(cè)效能 ROC曲線可知,CRP對(duì)分泌型MM患者發(fā)生3~4級(jí)MMBD的預(yù)測(cè)效能最高,AUC為0.755(95%CI:0.691~0.819),最佳截?cái)嘀禐?2.95 mg/L時(shí),靈敏度和特異度分別為0.725和0.716;年齡的AUC 為 0.696(95%CI:0.627~0.766),最佳截?cái)嘀禐?2.5歲時(shí),靈敏度和特異度分別為0.792和0.510;GLB對(duì)初診分泌型MM發(fā)生3~4級(jí)MMBD的預(yù)測(cè)價(jià)值較低,AUC為0.678(95%CI:0.608~0.748),最佳截?cái)嘀禐?6.6 g/L時(shí),靈敏度和特異度分別為0.525和0.843;ALB對(duì)初診分泌型MM發(fā)生3~4級(jí)MMBD無預(yù)測(cè)價(jià)值,見圖1。

    圖1 各危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)MM發(fā)生3~4級(jí)MMBD的ROC曲線

    3 討論

    MMBD是一種臨床常見的骨破壞性疾病,發(fā)病后患者往往會(huì)出現(xiàn)不同程度的骨痛,嚴(yán)重者還會(huì)造成運(yùn)動(dòng)功能損傷,嚴(yán)重威脅患者健康[7]。MMBD的發(fā)生是由于MM細(xì)胞在骨髓腔內(nèi)惡性增殖,并與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow derived mesenchymal stem cells,BMSC)相互作用,導(dǎo)致破骨細(xì)胞(osteoclast,OC)破性增加,成骨細(xì)胞(osteoblast,OB)活性降低,骨吸收與骨形成間的平衡被破壞[8]。目前MMBD的診斷及評(píng)估多使用影像學(xué)方法[9],可表現(xiàn)為全身性骨質(zhì)減少、溶骨性破壞和病理性骨折。對(duì)MMBD評(píng)估的主要目的是識(shí)別有骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者和需急性管理的骨病變,以及將其作為評(píng)價(jià)療效或疾病進(jìn)展的證據(jù)。早期識(shí)別、積極控制,可有效預(yù)防MMBD的發(fā)生。隨著對(duì)MMBD研究不斷深入,更多的常見危險(xiǎn)因素逐漸被發(fā)現(xiàn)[10],為臨床早期識(shí)別和診斷提供了參考。

    本研究中,222例MM患者骨痛發(fā)生率為63.06%,骨痛是最常見的臨床表現(xiàn);溶骨性破壞發(fā)生率為69.81%,以脊柱、肋骨常見;病理性骨折發(fā)生率為34.68%,以脊柱最多見;高鈣血癥發(fā)生率為9.45%。骨痛往往為MM患者首發(fā)癥狀,其發(fā)生機(jī)制是MM細(xì)胞在骨髓腔內(nèi)增殖,導(dǎo)致骨膜壓力增加;此外,機(jī)體炎癥因子(TNF-α、CRP等)水平升高、骨髓內(nèi)微環(huán)境改變導(dǎo)致病變骨周圍組織水腫,壓迫神經(jīng),也會(huì)造成外周或中樞神經(jīng)敏感化,進(jìn)一步加劇疼痛感[11-12]。脊柱為富含紅骨髓的中軸骨,其中胸腰椎為人體重要負(fù)重骨,因而當(dāng)MM細(xì)胞累及脊柱后,常導(dǎo)致病理性骨折,甚至發(fā)生脊柱不穩(wěn)、脊神經(jīng)受壓等[13]。在中國MM患者高鈣血癥發(fā)病率遠(yuǎn)低于國外,這可能與中國中老年人普遍缺鈣有關(guān)。

    本研究發(fā)現(xiàn),多部位溶骨性破壞或病理性骨折的B組(MMBD:3~4級(jí))較無或局限溶骨性破壞的A組(MMBD:0~2級(jí))Hb、PLT、TC 更低,CRP、GLB、β2-MG、BMIPCp更高。MM細(xì)胞在骨髓腔內(nèi)浸潤性生長,抑制骨髓造血功能,造成外周血Hb、PLT降低;另一方面,M蛋白分泌增加,降低了血小板的黏附性,增加患者血黏度,亦會(huì)導(dǎo)致PLT的下降[14]。TC是細(xì)胞膜的組成成分之一,在維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性中具有重要作用,并且可參與MM細(xì)胞的免疫逃逸、調(diào)控凋亡[15]。既往研究表明,MM細(xì)胞惡性增殖對(duì)TC需求增加,因此在腫瘤負(fù)荷較高的MM患者中,往往存在低膽固醇血癥;同理,當(dāng)這部分患者通過治療達(dá)到疾病緩解后,血清TC水平會(huì)相對(duì)提高[16]。β2-MG是一種由淋巴細(xì)胞和其他有核細(xì)胞分泌的內(nèi)源性小分子球蛋白,可維持組織相容性復(fù)合物的穩(wěn)定性。目前已有研究指出β2-MG與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[17],且β2-MG的高表達(dá)已被證實(shí)與包括MM在內(nèi)的多種腫瘤患者預(yù)后不良顯著相關(guān)[18-20]。此外,血清中β2-MG水平的升高可反映腎小球?yàn)V過功能受損或?yàn)V過負(fù)荷增加[21]。

    多因素分析顯示ISS分期、年齡、CRP、ALB、GLB是影響分泌型MM患者發(fā)生3~4級(jí)MMBD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其中年齡≥62.5歲、CRP≥2.95 mg/L、GLB≥56.6 g/L對(duì)分泌型MM患者發(fā)生3~4級(jí)MMBD的風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)測(cè)價(jià)值。ISS分期為多發(fā)性骨髓瘤國際分期系統(tǒng),由乳酸脫氫酶、ALB、β2-MG水平綜合計(jì)算所得,而并非單一因素,故未予以做預(yù)測(cè)價(jià)值的分析。CRP水平與IL-6活性密切相關(guān),故可以反映體內(nèi)IL-6活性。IL-6作為破骨細(xì)胞活化因子(osteoclast-activating factors,OAFS)可促進(jìn)OC的活化及分化、延長MM細(xì)胞的生存時(shí)間[22]。研究發(fā)現(xiàn),IL-6可通過提高巨噬細(xì)胞遷移抑制因子水平,參與MM細(xì)胞骨髓歸巢,并與MMBD嚴(yán)重程度相關(guān)[23]。因此,初診患者CRP升高,可反映患者體內(nèi)存在較活躍的OC,對(duì)MMBD的分級(jí)具有一定預(yù)測(cè)意義。衰老可對(duì)適應(yīng)性免疫產(chǎn)生影響,在先天性免疫系統(tǒng)中,衰老可使多種免疫細(xì)胞功能受損。骨髓腔內(nèi)免疫細(xì)胞失去正常生理功能,其對(duì)MM細(xì)胞的免疫監(jiān)督和殺傷作用會(huì)降低,甚至?xí)贛M細(xì)胞的影響下,促進(jìn)MM細(xì)胞增殖并抑制凋亡[24]。M蛋白是MM細(xì)胞分泌的單克隆免疫球蛋白,無正常的免疫功能,形成的冷球蛋白、冷凝集素等物質(zhì)可加重骨質(zhì)、腎功能的破壞。因此,骨病患者M(jìn)蛋白值往往高于不伴骨病的患者[25]。GLB由免疫球蛋白、補(bǔ)體等組成,當(dāng)單克隆的免疫球蛋白——M蛋白升高時(shí),往往可表現(xiàn)為GLB升高。因此,當(dāng)初診患者GLB水平較高時(shí),需警惕較高水平的M蛋白及3~4級(jí)MMBD的發(fā)生。

    綜上所述,MM患者的MMBD發(fā)生率較高,對(duì)于初診時(shí)年齡≥62.5歲、CRP≥2.95 mg/L、GLB≥56.6 g/L的患者更應(yīng)警惕3~4級(jí)MMBD的發(fā)生,宜對(duì)這部分患者進(jìn)行全面的骨骼系統(tǒng)評(píng)估,及早應(yīng)用護(hù)骨藥物,進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量甚至預(yù)后。

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