異基因造血干細(xì)胞移植研究進(jìn)展

藍(lán)建平 倪芳

異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell,allo-HSCT）是當(dāng)前血液系統(tǒng)惡性腫瘤最為有效的根治性治療手段。提高allo-HSCT療效，減少移植相關(guān)并發(fā)癥和移植后復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后和提升生活質(zhì)量是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。本文就血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者allo-HSCT預(yù)處理方案、供者選擇、移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease,GVHD）的預(yù)防和降低移植后疾病復(fù)發(fā)等問(wèn)題作一述評(píng)，為臨床醫(yī)師提供參考。

1 預(yù)處理方案

allo-HSCT的預(yù)處理方案選擇受患者年齡、疾病類(lèi)型、體能狀態(tài)、臟器功能、移植時(shí)疾病的緩解狀態(tài)等諸多因素影響[1]。與傳統(tǒng)預(yù)處理方案相比，強(qiáng)化預(yù)處理方案能夠減少難治復(fù)發(fā)急性白血病的復(fù)發(fā)，提高總體生存率（overall survival,OS）[2-3]。一項(xiàng)平行研究結(jié)果顯示，難治性白血病患者接受粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF）、氟達(dá)拉濱（fludarabine,Flu）、阿糖胞苷（cytarabine,Ara-c）和伊達(dá)比星（idarubicin）（FLAG-IDA）方案序貫Flu+白消安減劑量預(yù)處理方案移植，3年OS和無(wú)事件生存率（event-free survival,EFS）分別為43.8%和42.3%[2]。骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes,MDS）和MDS/骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasms,MPN）患者接受地西他濱聯(lián)合白消安/環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,Cy）/Flu/Ara-c的預(yù)處理方案治療，隨訪(fǎng)522 d，OS為86.0%，復(fù)發(fā)率和非復(fù)發(fā)死亡率（nonrelapse mortality,NRM）分別為12.0%和12.0%，Ⅲ～Ⅳ級(jí)急性移植物抗宿主?。╝cute graft-versus-host disease,aGVHD）和慢性移植物抗宿主?。╟hronic graft-versus-host disease,cGVHD）的發(fā)生率分別為23.0%和15.0%[4]。提示這些強(qiáng)化預(yù)處理方案可降低復(fù)發(fā)率和嚴(yán)重GVHD發(fā)生率，有助于接受allo-HSCT的MDS/MPN患者獲得良好的預(yù)后。不適合行清髓性預(yù)處理方案（myeloablative conditioning,MAC）的患者接受allo-HSCT，在患者緩解狀態(tài)時(shí)接受減低強(qiáng)度的預(yù)處理方案（reduced intensity conditioning,RIC），移植后復(fù)發(fā)率、OS、NRM與MAC方案相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5-8]。而對(duì)于70歲以上接受allo-HSCT的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，以馬法蘭為基礎(chǔ)的RIC方案具有良好的疾病控制率和可接受的毒性，中性粒細(xì)胞植入中位時(shí)間較短（15 d），超過(guò)95%的患者在移植6周內(nèi)實(shí)現(xiàn)完全的供者嵌合。術(shù)后隨訪(fǎng)31.1個(gè)月，患者2年OS、無(wú)進(jìn)展生存率（progressionfree survival,PFS）和 NRM分別為68.9%、63.8%和17.0%，1年和2年的累積復(fù)發(fā)率（cumulative incidence of relapse,CIR）分別為17.0%和19.3%；移植100 d時(shí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)aGVHD累積發(fā)生率為37.7%，Ⅲ～Ⅳ級(jí)aGVHD累積發(fā)生率為18.9%，移植2年后cGVHD的累積發(fā)生率為61.9%[9]。因此，患者最佳預(yù)處理方案應(yīng)根據(jù)患者疾病類(lèi)型與狀態(tài)、基礎(chǔ)條件、所伴隨的合并癥以及供者類(lèi)型進(jìn)行選擇。

2 供者選擇

一般來(lái)說(shuō)，人類(lèi)白細(xì)胞抗原相合的同胞全合供者（matched sibling donor,MSD）是allo-HSCT供者的首選，但受多方面因素影響，MSD遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足臨床需求，越來(lái)越多的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受單倍體相合供者（haploidentical donor,HID）來(lái)源的allo-HSCT。研究發(fā)現(xiàn)，某些類(lèi)型的惡性血液病患者接受單倍體相合造血干細(xì)胞移植（haploidentical hematopoietic stem cell transplantation,haplo-HSCT）具有更強(qiáng)的移植物抗白血病效應(yīng)（graft-versus-leukemia,GVL），表現(xiàn)為復(fù)發(fā)率降低，OS延長(zhǎng)[10-13]。一項(xiàng)Ⅲ期前瞻性隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，與接受MSD移植治療相比，移植前可測(cè)量殘留?。╩easurable residual disease,MRD）陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia,ALL）患者接受haplo-HSCT治療，3年CIR降低（23.0%比47.0%），3年無(wú)白血病生存率（leukemia free survival,LFS）（65.0%比43.0%）和OS（68.0%比46.0%）升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而NRM未見(jiàn)顯著差異（11.0%比10.0%，P＞0.05）[11]。隨著造血干細(xì)胞移植登記中心的發(fā)展和協(xié)作網(wǎng)絡(luò)的建立，非親緣供者（unrelated donor,URD）來(lái)源的移植案例屢見(jiàn)不鮮，URD-HSCT已與MSD、HID移植具有相近的臨床療效[10，14-16]?？偟膩?lái)說(shuō)，allo-HSCT的供者選擇需依據(jù)患者疾病預(yù)后情況、患者的年齡和一般狀況、供者的可及性、患者家庭經(jīng)濟(jì)狀況等方面進(jìn)行綜合評(píng)估，權(quán)衡患者接受allo-HSCT的潛在獲益和可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)，將haplo-HSCT更強(qiáng)的GVL效應(yīng)轉(zhuǎn)化為患者更好的無(wú)病生存。

3 GVHD的預(yù)防

GVHD是allo-HSCT后最常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是造成移植后非復(fù)發(fā)死亡的主要原因，預(yù)防GVHD的發(fā)生對(duì)患者延長(zhǎng)移植后生存期和提高生活質(zhì)量至關(guān)重要。當(dāng)前研究認(rèn)為，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor,CNI）如他克莫司、環(huán)孢素 A（cyclosporine A,CsA）和抗代謝藥物如甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）、嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil,MMF）是預(yù)防allo-HSCT后發(fā)生GVHD的兩大基石。接受URD移植治療的患者，使用他克莫司和MTX可大大降低aGVHD的發(fā)生率[17]。

3.1 非體外去除T細(xì)胞haplo-HSCT模式 當(dāng)前，基于G-CSF和抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyte globulin,ATG）誘導(dǎo)免疫耐受的移植模式即北京方案和移植后應(yīng)用環(huán)磷酰胺（post-transplant cyclophosphamide,PTCy）誘導(dǎo)免疫耐受的移植模式即巴爾的摩方案是非體外去除T細(xì)胞haplo-HSCT的兩大主流方案[18]。ATG主要通過(guò)補(bǔ)體依賴(lài)的裂解途徑和凋亡通路清除外周血和淋巴組織T細(xì)胞，是調(diào)節(jié)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用的細(xì)胞表面關(guān)鍵分子，可誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，干擾樹(shù)突狀細(xì)胞功能并誘導(dǎo)激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞[19]。PTCy的應(yīng)用是預(yù)防GVHD最具革命性的方法之一，其機(jī)制是阻斷T細(xì)胞的激活和遷移、誘導(dǎo)與受者抗原提呈細(xì)胞接觸增殖時(shí)同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞的凋亡[20]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，接受北京方案治療的惡性血液病患者在移植后第3和第4天加用PTCy（14.5 mg/kg），移植100 d后Ⅲ～Ⅳ級(jí)aGVHD發(fā)生率和NRM分別為5.0%和6.0%，遠(yuǎn)低于不加PTCy的對(duì)照組（18.0%和15.0%），無(wú)GVHD無(wú)復(fù)發(fā)生存率（GVHD-free relapse-free survival,GRFS）則顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而2年CIR和OS無(wú)顯著差異。多因素分析顯示，聯(lián)合治療可降低患者Ⅱ～Ⅳ級(jí)aGVHD、Ⅲ～Ⅳ級(jí)aGVHD、cGVHD發(fā)生率和NRM，提高GRFS，但髓系和血小板恢復(fù)延遲[21]。Chang等[22]報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照研究，標(biāo)危血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受MSD移植后分為ATG組（4.5 mg/kg ATG+CsA+MTX+MMF）和對(duì)照組（CsA+MTX+MMF），相比對(duì)照組，ATG組Ⅱ～Ⅳ級(jí)aGVHD累積發(fā)生率（27.0%比13.7%）、2年總體cGVHD發(fā)生率（52.5%比27.9%）和廣泛cGVHD發(fā)生率（23.2%比8.5%）均顯著降低，3年GRFS顯著升高（24.5%比38.7%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而巨細(xì)胞病毒和EB病毒激活的發(fā)生率、3年NRM、CIR、OS、LFS等均未有顯著變化（均P＞0.05）。最近一項(xiàng)Ⅲ期多中心前瞻性隨機(jī)臨床研究結(jié)果表明，高危血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受非清髓性親緣相合和URD外周血allo-HSCT，與CsA聯(lián)合霉酚酸預(yù)防GVHD相比，PTCy聯(lián)合短期CsA可降低重度GVHD發(fā)生率，提高GRFS。接受CsA聯(lián)合霉酚酸和接受PTCy聯(lián)合短期CsA預(yù)防GVHD，移植后6個(gè)月Ⅱ～Ⅳ級(jí)aGVHD累積發(fā)生率為48.0%和30.0%，2年廣泛cGVHD累積發(fā)生率為48.0%和16.0%，1年GRFS為21.0%和45.0%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；中位隨訪(fǎng)56.4個(gè)月，兩組復(fù)發(fā)率、PFS和OS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。

3.2 其他新型的預(yù)防GVHD藥物 研究發(fā)現(xiàn)，使用哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）通路抑制劑西羅莫司阻斷磷酸肌醇-3激酶（phosphoinositide 3-kinase,PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，又稱(chēng)AKT）/mTOR信號(hào)通路，可阻止淋巴細(xì)胞下游信號(hào)通路激活，阻斷T細(xì)胞共刺激分子，抑制T細(xì)胞激活、遷移到靶器官，抑制炎癥因子，修飾T細(xì)胞分化，從而預(yù)防GVHD[24]。阿巴西普是一種由細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4,CTLA4）和免疫球蛋白G1組成的全人源化重組融合蛋白，可通過(guò)阻斷CD28和CD80/CD86結(jié)合從而抑制T細(xì)胞的增殖。一項(xiàng)Ⅱ期多中心臨床試驗(yàn)研究表明，接受URD allo-HSCT患者使用阿巴西普（10 mg/kg，移植前1天，移植后第5、第14和第28天使用）+CNI/MTX預(yù)防GVHD，與對(duì)照組（CNI/MTX）相比，移植100 d時(shí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)aGVHD的發(fā)生率顯著下降（30.0%比2.3%，P＜0.01），而Ⅱ～Ⅳ級(jí)aGVHD發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（53.0%比44.9%，P＞0.05），移植12個(gè)月時(shí)治療相關(guān)死亡率顯著改善且并不影響復(fù)發(fā)率[25]。未來(lái)需進(jìn)一步開(kāi)展多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究以及延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間來(lái)明確阿巴西普的療效。

維多珠單抗是一種靶向α4β7整合素的人源化單克隆抗體，通過(guò)抑制α4β7整合素與黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1（mucosal addressin cell adhesion molecule 1,MAdCAM-1）的相互作用來(lái)發(fā)揮效應(yīng)。已知α4β7整合素在介導(dǎo)naive和活化的淋巴細(xì)胞遷移至腸道相關(guān)淋巴組織和固有層中發(fā)揮關(guān)鍵作用。MAdCAM-1主要在腸道內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，在T細(xì)胞歸巢到腸道中扮演重要角色[26-28]。一項(xiàng)研究表明，與發(fā)生皮膚aGVHD或沒(méi)有發(fā)生aGVHD的患者相比，接受allo-HSCT并發(fā)生腸道aGVHD患者naive和記憶T細(xì)胞中α4β7整合素表達(dá)顯著增加[29]。Chen等[30]開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅰ期開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用維多珠單抗（300 mg，移植前1天，移植后第13、第42天使用）聯(lián)合他克莫司和MTX預(yù)防GVHD，allo-HSCT術(shù)后100 d，患者Ⅱ～Ⅳ級(jí)aGVHD發(fā)生率為19.0%，未發(fā)生Ⅳ級(jí)和Ⅲ～Ⅳ級(jí)腸道aGVHD，1年OS和NRM分別為84.71%和5.60%。Maraviroc是趨化因子受體5（chemokine receptor 5,CCR5）的拮抗劑，研究表明CCR5是介導(dǎo)淋巴細(xì)胞募集到靶組織（主要是肝臟和腸道）的關(guān)鍵趨化因子[31-32]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，惡性血液病患者服用Maraviroc、他克莫司和MTX預(yù)防GVHD，移植180 d后Ⅱ～Ⅳ級(jí)aGVHD發(fā)生率為22.0%，Ⅲ～Ⅳ級(jí)aGVHD發(fā)生率為5.0%，1年中重度cGVHD發(fā)生率為8.0%，GRFS和OS分別為46.0%和70.0%[33]。以上兩種藥物都顯示了良好的降低GVHD發(fā)生率而不損傷免疫重建以及增加感染和疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，然而這些結(jié)果都是基于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)獲得的，未來(lái)還需Ⅲ期臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

利用DNA去甲基化或組蛋白去乙?；幬镎{(diào)節(jié)基因啟動(dòng)子的表達(dá)可影響T細(xì)胞極化，使naive T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞并減少GVHD的發(fā)生[34-36]。前期小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙?；敢种苿﹙orinostat具有抑制前炎性細(xì)胞因子釋放、誘導(dǎo)吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO）生成從而調(diào)節(jié)抗原提呈細(xì)胞、增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能而不影響GVL效應(yīng)等特征[37]。Choi等[38]報(bào)道接受MAC allo-HSCT的高危血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，GVHD預(yù)防方案為他克莫司、MTX和vorinostat，移植后100 d時(shí)，Ⅱ～Ⅳ級(jí)aGVHD發(fā)生率為22.0%，Ⅲ～Ⅳ級(jí)aGVHD發(fā)生率為8.0%；移植后1年cGVHD累積發(fā)生率、復(fù)發(fā)率、NRM、GFRS和OS分別為29.0%、19.0%、16.0%、47.0%和76.0%。相關(guān)性分析顯示，與未接受vorinostat預(yù)防的患者相比，接受vorinostat治療患者外周血單個(gè)核細(xì)胞組蛋白乙?；鰪?qiáng)，IL-6水平減低。然而vorinostat的確切療效還需要通過(guò)大樣本、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證。

4 減少allo-HSCT后復(fù)發(fā)

移植后疾病復(fù)發(fā)是造血干細(xì)胞移植領(lǐng)域的一大難題。多項(xiàng)研究表明haplo-HSCT具有更強(qiáng)的GVL效應(yīng)，但高危血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者是否首選haplo-HSCT仍需大樣本、多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行明確。除了選擇合適的供者，臨床還需深入探索更優(yōu)化的預(yù)處理方案。在降低預(yù)處理方案毒性的同時(shí)，需考慮allo-HSCT的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者獲得更大的腫瘤細(xì)胞殺傷能力。此外，患者還需定期檢測(cè)MRD，根據(jù)MRD的結(jié)果和疾病的狀態(tài)及時(shí)調(diào)整治療策略以減少?gòu)?fù)發(fā)。

4.1 早期減停免疫抑制劑 早期免疫抑制劑減停有助于移植患者免疫系統(tǒng)恢復(fù)，增強(qiáng)GVL效應(yīng)，是預(yù)防和減少血液系統(tǒng)惡性腫瘤移植患者復(fù)發(fā)最為簡(jiǎn)單有效的措施，尤其對(duì)高危復(fù)發(fā)患者。但Wang等[39]建議對(duì)接受haplo-HSCT 100 d、臍帶血造血干細(xì)胞移植（umbilical cord blood transplantation,UCBT）或MSD移植60 d內(nèi)減停免疫抑制劑仍需謹(jǐn)慎，以免患者發(fā)生嚴(yán)重aGVHD。

4.2 供者淋巴細(xì)胞輸注（donor lymphocyte infusion,DLI） DLI具有明確GVL效應(yīng)，臨床中已被用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者移植后復(fù)發(fā)的誘導(dǎo)治療和維持緩解。然而，早期行DLI存在誘發(fā)嚴(yán)重aGVHD風(fēng)險(xiǎn)。因此，DLI適用于有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)但沒(méi)有活動(dòng)性急性GVHD患者。一項(xiàng)回顧性臨床研究報(bào)道高危血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受Flu+安吖啶+Ara-c（FLAMSA）方案序貫RIC allo-HSCT，與未接受DLI預(yù)防的患者相比，接受DLI預(yù)防患者移植后7年OS和6年LFS顯著提升，分別為31.0%比67.0%和38.0%比68.0%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）[40]。一項(xiàng)配對(duì)研究顯示，高危急性白血病患者行MAC haplo-HSCT和DLI預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，5年OS（67.8%比41.3%）和LFS（64.6%比33.9%）均顯著高于未接受DLI的患者（均P＜0.01），而cGVHD累積發(fā)生率和NRM未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[41]。

4.3 靶向藥物維持治療 Philadelphia染色體陽(yáng)性（Ph+）的ALL患者接受allo-HSCT后可用分子靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKI）預(yù)防復(fù)發(fā)。移植后使用第一代TKI伊馬替尼預(yù)防或行搶先治療，患者移植后1.5～3年和5年OS分別為62.0%～92.0%和74.5%～86.7%。1.5～5年無(wú)病生存率為60.4%～92.0%。使用第二代TKI抑制劑達(dá)沙替尼作為Ph+ALL患者allo-HSCT后的維持治療，移植后1.4～3年OS為87.0%～100.0%，無(wú)病生存率為89.0%～100.0%[42]。FMS樣酪氨酸激酶3基因（fms like tyrosine kinase 3 gene,FLT3）是表達(dá)在造血干祖細(xì)胞表面的一種跨膜酪氨酸激酶受體，主要通過(guò)激活PI3K、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MARK）和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白5（signal transducer and activator of transcription 5,STAT5）信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞的增殖和存活，最常見(jiàn)的突變?yōu)榻^(qū)內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（internal tandem duplication,ITD）突變[43]。伴有FLT3突變的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受allo-HSCT后使用FLT3抑制劑維持治療可改善患者預(yù)后[44-45]。一項(xiàng)Ⅲ期開(kāi)放標(biāo)簽隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，伴有FLT3-ITD突變的急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML）患者移植后接受索拉菲尼維持治療，與未接受索拉菲尼維持治療的患者相比，移植后1年CIR顯著降低（24.5%比7.0%，P＜0.01）[46]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與接受 allo-HSCT前MRD陽(yáng)性的患者相比，F(xiàn)LT3-ITD陽(yáng)性患者在接受allo-HSCT前，MRD陰性的患者最能從移植后索拉菲尼的維持治療中獲益[45]。其他靶向FLT3的抑制劑如米哚妥林維持治療可減少AML復(fù)發(fā)和延長(zhǎng)患者生存期[46]。第二代靶向FLT3的抑制劑吉瑞替尼目前正在進(jìn)行Ⅲ期多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床研究，以明確其在allo-HSCT后的維持作用。目前，歐洲血液和骨髓移植協(xié)會(huì)急性白血病工作組建議FLT3-ITD突變患者行allo-HSCT移植后根據(jù)患者耐受性不同，維持治療至少持續(xù)2年[47]。

4.4 表觀調(diào)控藥物維持治療 去甲基化藥物的免疫調(diào)節(jié)活性使其在腫瘤微環(huán)境和抗原提呈過(guò)程中發(fā)揮重要作用。近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床研究就接受allo-HSCT的高危AML或MDS患者應(yīng)用去甲基化藥物維持治療的療效展開(kāi)探討。一項(xiàng)Ⅱ期開(kāi)放標(biāo)簽多中心隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道高危AML患者接受allo-HSCT后隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組[接受重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,rhG-CSF）和小劑量地西他濱維持治療]和對(duì)照組（未接受rhG-CSF和地西他濱維持治療），兩組2年CIR分別為15.0%和38.3%（P＜0.01），2年cGVHD累積發(fā)生率未見(jiàn)顯著差異。分析發(fā)現(xiàn)使用rhG-CSF和小劑量地西他濱維持治療可改變患者淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量，具體表現(xiàn)為自然殺傷細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)增加，CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)未見(jiàn)顯著變化[48]。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，與未接受移植后阿扎胞苷維持治療組相比，AML和MDS患者行allo-HSCT治療后接受阿扎胞苷維持治療組EFS和OS顯著提升[49]。除去甲基化藥物外，組蛋白去乙?；敢种苿┮部赏ㄟ^(guò)糾正白血病細(xì)胞染色質(zhì)的表觀遺傳紊亂而發(fā)揮作用。Kalin等[50]報(bào)道高危AML患者allo-HSCT后接受組蛋白去乙?；敢种苿┡帘人舅麊嗡幘S持治療或帕比司他聯(lián)合地西他濱維持治療均能夠降低白血病的復(fù)發(fā)率，所有接受allo-HSCT的患者2年OS和PFS分別為50.0%和49.0%。但帕比司他聯(lián)合地西他濱是否具有協(xié)同作用或疊加作用還有待商榷。

4.5 新型免疫療法 嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cells,CAR-T）療法是近年發(fā)展較快的新型細(xì)胞免疫療法，在靶向CD19 CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)B系急性淋巴細(xì)胞白血?。˙ cell acute lymphoblastic leukemia,B-ALL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）中臨床療效顯著[51-55]。CAR-T與腫瘤細(xì)胞表面抗原特異性結(jié)合后可精準(zhǔn)殺傷靶細(xì)胞，且不依賴(lài)主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex,MHC）分子，克服了腫瘤細(xì)胞下調(diào)MHC分子造成的免疫逃逸[56-57]。一項(xiàng)研究報(bào)道，難治復(fù)發(fā)B-ALL患者接受CD19或CD22 CAR-T治療后橋接allo-HSCT，1年OS和EFS分別為87.7%和73.0%；惡性血液病患者在CAR-T治療后快速橋接allo-HSCT，可有效延長(zhǎng)難治復(fù)發(fā)B-ALL患者的無(wú)病生存率[58]。一項(xiàng)多中心回顧性研究表明，難治復(fù)發(fā)B-ALL患者接受CD19 CAR-T治療后橋接haplo-HSCT，與未橋接haplo-HSCT的對(duì)照組相比，2年OS（77.0%）和LFS（65.6%）均顯著高于對(duì)照組（36.4%和32.8%，均P＜0.01）。難治復(fù)發(fā)B-ALL患者接受CD19 CAR-T治療后MRD陰性橋接haplo-HSCT患者OS和LFS顯著提高，疾病復(fù)發(fā)減少[59]。隨著對(duì)CAR-T療法理解的加深以及新靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)，靶向CD33、CD123、自然殺傷細(xì)胞活化型受體和C-型凝集素樣分子1等針對(duì)難治復(fù)發(fā)AML的CAR-T臨床試驗(yàn)正在逐步開(kāi)展[57]。除了CART療法，靶向CD19和CD3的雙特異性T細(xì)胞銜接抗體blinatumomab和靶向CD22的抗體-藥物偶聯(lián)物inotuzumab對(duì)腫瘤細(xì)胞也具有強(qiáng)大的殺傷能力，研究發(fā)現(xiàn)blinatumomab和inotuzumab可以誘導(dǎo)難治復(fù)發(fā)B-ALL患者達(dá)到深度緩解從而為后續(xù)的allo-HSCT及其他細(xì)胞療法提供機(jī)會(huì)。然而治療最佳時(shí)機(jī)與免疫治療制劑的選擇及應(yīng)答持續(xù)時(shí)間仍需多中心大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證[60]。

5 小結(jié)

造血干細(xì)胞移植是一項(xiàng)系統(tǒng)性工程，預(yù)處理方案、供者的選擇、GVHD的預(yù)防及移植后的管理和維持治療都會(huì)影響患者預(yù)后。隨著移植技術(shù)的提高、新藥的開(kāi)發(fā)以及檢測(cè)手段的不斷進(jìn)步，未來(lái)血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的臨床療效將會(huì)取得顯著的進(jìn)步。