費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的治療進(jìn)展

畢丹霞 李雙月 裴仁治

費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血?。≒hiladelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia,Ph+ALL）由t（9；22）（q34；q11）易位引起，占急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）的20%～30%。顯帶分析顯示，9號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的c-ABL原癌基因易位至22號(hào)染色體長(zhǎng)臂的斷裂點(diǎn)簇集區(qū)（BCR），形成BCR-ABL融合基因（BCR-ABL fusion gene,BCR-ABL），即t（9；22）（q34；q11）易位產(chǎn)生了異常的BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本，編碼BCR-ABL嵌合激酶，破壞細(xì)胞正常的增殖、存活和自我更新的信號(hào)通路，導(dǎo)致白血病發(fā)生[1]。在伊馬替尼問世之前，Ph+ALL患者長(zhǎng)期生存率低于20%。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,TKI）改善了 Ph+ALL患者的預(yù)后[2-3]。TKI聯(lián)合化療或者糖皮質(zhì)激素序貫異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）是Ph+ALL的一線治療方案[4]。另外，抗CD19和抗CD22抗體以及嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）療法，使得Ph+ALL的治療格局得到了顯著改善[5]?，F(xiàn)就Ph+ALL的治療進(jìn)展作一綜述。

1 TKI

1.1 伊馬替尼 伊馬替尼是第一代TKI。初發(fā)Ph+ALL患者接受伊馬替尼聯(lián)合化療治療后，完全緩解率提高到90%以上[1]。心力衰竭、肝功能異?；颊邞?yīng)慎用[6]。BCR-ABL1激酶結(jié)構(gòu)域突變是伊馬替尼常見的耐藥機(jī)制，40%初發(fā)Ph+ALL患者存在伊馬替尼耐藥突變，這限制了其使用[1]。

1.2 達(dá)沙替尼 達(dá)沙替尼是第二代TKI，其效力是伊馬替尼的325倍。Kiyomi等[7]研究顯示，62例初發(fā)Ph+ALL患者接受達(dá)沙替尼聯(lián)合高劑量環(huán)磷酰胺、硫酸長(zhǎng)春新堿、鹽酸阿霉素和地塞米松（hyperfractionated cyclophosphamide,vincristine sulfate,doxorubicin hydrochloride,and dexamethasone,hyper-CVAD）治療，完全分子學(xué)反應(yīng)率為74%，5年總生存率為48%。達(dá)沙替尼可透過血腦屏障，對(duì)于伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（central nervous system leukemia,CNSL）的Ph+ALL患者，可增加達(dá)沙替尼劑量進(jìn)行治療；達(dá)沙替尼治療時(shí)體液潴留（尤其是胸腔積液）較常見，這可能與免疫反應(yīng)有關(guān)[8]。因此有慢性呼吸道疾病的患者，尤其是肺功能異常的患者，更應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。T315I、F317和V299L突變會(huì)導(dǎo)致達(dá)沙替尼耐藥[1]。

1.3 尼洛替尼 尼洛替尼是第二代TKI，在體外可有效對(duì)抗多種耐藥的BCR-ABL突變。有研究證實(shí)初發(fā)Ph+ALL接受尼洛替尼聯(lián)合多藥化療，完全緩解率為91%，2年總生存率為72%[1]。尼洛替尼可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速等心律失常，且心血管不良反應(yīng)發(fā)生率高，因此低鉀血癥、長(zhǎng)QT綜合征、心血管疾病患者禁用[6]。尼洛替尼也同樣存在因突變（如E255V、Y253H或T315I）導(dǎo)致的耐藥問題[1]。

1.4 氟馬替尼 氟馬替尼為中國(guó)自主研發(fā)的第二代TKI。在近期一項(xiàng)研究中，Ph+ALL患者接受氟馬替尼聯(lián)合多藥化療誘導(dǎo)治療，療效顯著，7例初發(fā)Ph+ALL和2例復(fù)發(fā)Ph+ALL患者均在第28天達(dá)完全緩解，中位總生存期未達(dá)到，不良反應(yīng)可控，無患者死亡。該研究還指出，氟馬替尼對(duì)V299L、F317L、F317I突變有較強(qiáng)抑制作用，而對(duì)CD117抗原或干細(xì)胞因子配體受體（CD 117 antigen or stem cell factor ligand receptor,c-Kit）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（Platelet-derived growth factor receptor,PDGFR）激酶活性抑制作用較弱[9]。

1.5 博舒替尼 博舒替尼是一種SRC和ABL激酶抑制劑，其效力大約是伊馬替尼的200倍。Kota等[10]研究發(fā)現(xiàn)，初發(fā)Ph+ALL患者單用博舒替尼治療，完全分子學(xué)反應(yīng)率為43%。與其他TKI相比，博舒替尼安全性較好，長(zhǎng)期使用的心血管不良事件較少。因此，心血管功能較差的Ph+ALL患者可使用博舒替尼治療。與伊馬替尼相比，博舒替尼克服與耐藥性相關(guān)突變的能力更強(qiáng)，但仍然無法克服T315I突變[1]。

1.6 普納替尼 普納替尼是第三代TKI，與ABL1的親和力高，對(duì)T315I突變的Ph+ALL有效。Jabbour等[4]研究發(fā)現(xiàn)，普納替尼聯(lián)合hyper-CVAD方案誘導(dǎo)治療初發(fā)Ph+ALL患者，3年無事件生存率為70%。在一項(xiàng)多中心的前瞻性試驗(yàn)中，44例不能耐受化療和移植的老年P(guān)h+ALL患者接受普納替尼聯(lián)合潑尼松誘導(dǎo)治療，完全分子學(xué)反應(yīng)率為41%，中位無事件生存期為14.31個(gè)月[11]。Leotta等[12]發(fā)現(xiàn)，攜帶T315I突變的Ph+ALL 患者移植后接受普納替尼維持治療2年總生存率為40%?？梢娖占{替尼治療T315I突變的Ph+ALL療效顯著。但是BCR-ABL復(fù)合突變可能使Ph+ALL患者對(duì)普納替尼產(chǎn)生臨床耐藥性。如E255V/T315I突變與T315I突變相比，前者對(duì)普納替尼的抗藥性提高了20倍以上[13]。普納替尼心血管毒性反應(yīng)顯著，心功能不全、高血壓患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。普納替尼的心血管毒性反應(yīng)與劑量相關(guān)，目前有多項(xiàng)研究在尋找最合適的劑量來優(yōu)化其療效和安全性[13]。

1.7 奧雷巴替尼 奧雷巴替尼是第三代TKI，可抑制BCR-ABL激酶和多種與腫瘤相關(guān)的激酶，包括KIT、FLT3、PDGFR和FGFR1等，對(duì)T315I突變的抑制活性比普納替尼更強(qiáng)。對(duì)多種TKI耐藥的慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myeloid leukemia,CML）患者分別進(jìn)行普納替尼和奧雷巴替尼治療，30.8個(gè)月時(shí)完全緩解率分別為55%和86%，主要分子學(xué)反應(yīng)率分別為22%和40%[14]。并且奧雷巴替尼的心血管不良反應(yīng)明顯低于普納替尼，因不良反應(yīng)終止治療比例較低，可能是Ph+ALL患者一種合適的選擇[15]。目前奧雷巴替尼治療難治性CML和Ph+ALL的1b期研究正在進(jìn)行中。

1.8 ABL001 ABL001是一種針對(duì)BCR-ABL1的肉豆蔻酰基團(tuán)結(jié)合口袋的變構(gòu)抑制劑，對(duì)包括T315I突變?cè)趦?nèi)的多數(shù)突變都具有活性。在一項(xiàng)研究中，既往至少接受過2種TKI治療的CML慢性期患者接受ABL001或博舒替尼治療，24周時(shí)ABL001組的主要分子學(xué)反應(yīng)率為26%，博舒替尼為13%，且ABL001組安全性良好[16]。目前ABL001與普納替尼聯(lián)用治療Ph+ALL的研究正在進(jìn)行中。

2 造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）

在TKI時(shí)代，allo-HSCT是Ph+ALL患者獲得完全緩解的首選治療方法。研究認(rèn)為微小殘留病（minimal residual disease,MRD）持續(xù)陽性或IKZF1plus突變的血液學(xué)完全緩解患者和復(fù)發(fā)后再次獲得完全緩解的患者應(yīng)盡快行allo-HSCT，移植后予TKI維持治療[3]。Candoni等[5]的研究中，Ph+ALL患者接受TKI治療后行allo-HSCT，1、2、5年總生存率分別為69.6%、61.1%和50.3%。減低強(qiáng)度（reduced-intensity conditioning,RIC）預(yù)處理方案可能是移植前MRD陰性的老年或無法耐受清髓性預(yù)處理方案的Ph+ALL患者可行的治療方案[5]。一項(xiàng)Ⅱ期研究報(bào)道，中位年齡60歲的初發(fā)Ph+ALL患者接受RIC allo-HSCT，5年生存率為62%，5年無病生存率為49%[17]。

移植前MRD陽性的Ph+ALL患者預(yù)后顯著差于移植前MRD陰性的患者[3]。對(duì)于移植前MRD陽性的Ph+ALL患者，單倍體相合（haploidentical,HID）HSCT是比全相合（matched donor,MD）HSCT更好的選擇。在一項(xiàng)研究中，移植前MRD陽性的Ph+ALL患者接受HIDHSCT或MD-HSCT，4年累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為14.8%和56.4%（P＜0.05），4年生存率分別為80.5%和35.9%（P＜0.05）[18]。該研究證明HID-HSCT有較強(qiáng)的移植物抗白血病效應(yīng)，但需警惕移植物抗宿主病發(fā)生率較高。

對(duì)于無法耐受allo-HSCT或無合適供體的患者，可考慮行自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation,auto-HSCT）。有研究表明，allo-HSCT的治療相關(guān)死亡率顯著高于auto-HSCT，約為 auto-HSCT 的5 倍[2]。Ponvilawan 等[19]研究中，auto-HSCT治療初發(fā)或復(fù)發(fā)Ph+ALL患者，生存率與allo-HSCT相近，但復(fù)發(fā)率較高。在另一項(xiàng)研究中，65例移植前達(dá)完全緩解的Ph+ALL患者分別接受auto-HSCT、MD-HSCT、HID-HSCT，3年生存率、無白血病生存率和累計(jì)復(fù)發(fā)率無顯著差異，但在54例移植前未達(dá)完全緩解的Ph+ALL患者中，auto-HSCT的累計(jì)復(fù)發(fā)率高于allo-HSCT（P＜0.05）[20]。

3 免疫治療

3.1 博納吐單抗（blinatumomab,Blina） Blina是一種雙特異性抗體，它能同時(shí)與CD3+細(xì)胞毒性T細(xì)胞和CD19+B細(xì)胞結(jié)合，使得內(nèi)源性T細(xì)胞識(shí)別并清除CD19+的ALL細(xì)胞。Couturier等[21]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，26例復(fù)發(fā)或難治（relapsed/refractory,R/R）Ph+ALL患者采用Blina聯(lián)合普納替尼治療，安全緩解率為96%，中位生存期為20個(gè)月。在一項(xiàng)Ⅱ期研究中，R/R Ph+ALL患者單用Blina治療或接受TKI（伊馬替尼、達(dá)沙替尼或普納替尼）聯(lián)合化療治療，兩組的完全緩解或完全緩解伴血液學(xué)不完全恢復(fù)率分別為36%和27%，中位生存期分別為7.1個(gè)月和6.0個(gè)月[22]。King等[23]提出，Blina聯(lián)合普納替尼、達(dá)沙替尼等多種TKI用于Ph+ALL患者的鞏固治療，完全分子學(xué)反應(yīng)率達(dá)88%。這表明對(duì)于Ph+ALL患者，Blina聯(lián)合TKI是一種有效的鞏固策略。Blina的不良反應(yīng)包括細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome,CRS）、感染、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、膿毒血癥等。嚴(yán)重的CRS可使用IL-6抑制劑托珠單抗治療[21-23]。

3.2 奧英妥珠單抗（inotuzumab ozogamicin,InO） InO是一種靶向CD22的抗體偶聯(lián)藥物。在一項(xiàng)針對(duì)R/R Ph+ALL患者的研究中，InO組與化療組完全緩解或完全緩解伴血液學(xué)不完全恢復(fù)率分別為73%和56%。盡管InO療效顯著，但單藥治療易發(fā)生耐藥，因此更推薦InO聯(lián)合TKI的療法[24]。國(guó)外研究表明，InO聯(lián)合博舒替尼治療R/R Ph+ALL或CML患者，完全緩解或完全緩解伴血液學(xué)不完全恢復(fù)率為83%，中位生存期為13.5個(gè)月。提示InO聯(lián)合TKI治療R/R Ph+ALL是一種安全有效的治療方法[25]。InO常見的不良反應(yīng)包括感染、血細(xì)胞減少、靜脈阻塞性肝病（veno-occlusive disease,VOD）等。使用InO時(shí)，必須仔細(xì)考慮VOD發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，使其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降至最低[26]。

3.3 CAR-T治療 CAR-T是一種新型的細(xì)胞免疫治療方法，它通過對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾來表達(dá)針對(duì)腫瘤抗原的嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor,CAR）。在多項(xiàng)Ⅰ、Ⅱ期研究中，使用CAR-T細(xì)胞療法治療R/R ALL患者的完全緩解率為68%～97%[27]。在一項(xiàng)回顧性研究中，14例R/R Ph+ALL患者接受CD19 CAR-T治療，完全緩解率為93%[28]。Gu等[29]發(fā)現(xiàn)，56例R/R Ph+ALL患者接受CAR-T治療，完全緩解或完全緩解伴血液學(xué)不完全恢復(fù)率達(dá)91.1%，MRD陰性率為67.9%。這些研究說明CD19 CAR-T治療Ph+ALL療效顯著。Yang等[30]研究顯示，85.7%含T315I突變的R/R Ph+ALL患者在首次接受CD19 CAR-T療法后達(dá)完全緩解或完全緩解伴血液學(xué)不完全恢復(fù)，說明CAR-T療法對(duì)含T315I突變的R/R Ph+ALL患者療效顯著。此外，有研究對(duì)34例CD19 CAR-T細(xì)胞治療失敗的R/R Ph+ALL患者進(jìn)行了CD22 CAR-T細(xì)胞治療，80%患者達(dá)完全緩解或完全緩解伴血液學(xué)不完全恢復(fù)[31]。這說明靶向CD22 CAR-T細(xì)胞治療R/R Ph+ALL療效顯著。CAR-T療法的不良反應(yīng)主要包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、CRS、神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)等[27]。

3.4 免疫治療與移植 對(duì)于血液學(xué)復(fù)發(fā)或MRD增加的患者，allo-HSCT是首選治療方法[3]。allo-HSCT前未達(dá)完全緩解的患者預(yù)后很差，主要是由于挽救方案療效不佳。2例老年R/R Ph+ALL患者接受InO聯(lián)合Blina治療后均達(dá)完全緩解，隨后行allo-HSCT，患者耐受性良好。顯示InO-Blina序貫療法可作為allo-HSCT前的一種合理治療方案[32]。有研究認(rèn)為，Blina是治療后達(dá)完全緩解的R/R Ph+ALL患者最佳選擇，因?yàn)锽lina可以維持MRD陰性且不良反應(yīng)更低[33]。Kong等[34]認(rèn)為CAR-T橋接allo-HSCT也是一種有效的治療方法，21個(gè)月生存率達(dá)80%。在一項(xiàng)Ⅱ期研究中，高危ALL患者allo-HSCT后接受Blina維持治療，1年生存率為85%，無患者因復(fù)發(fā)死亡。因此，Blina是allo-HSCT后合適的維持治療策略[35]。

4 其他藥物

維奈托克是一種BCL-2抑制劑，在過表達(dá)BCL-2的腫瘤細(xì)胞中具有細(xì)胞毒活性。BCL-2和BCR-ABL1雙靶向抗白血病藥物聯(lián)用可能是Ph+ALL患者有效的治療策略。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，維奈托克聯(lián)合普納替尼、地塞米松治療R/R Ph+ALL患者，完全緩解或完全緩解伴血液學(xué)不完全恢復(fù)率為83%，1年生存率為82%[36]。

阿西替尼是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑。據(jù)報(bào)道，1例含有T315I突變且對(duì)普納替尼耐藥的Ph+ALL患者接受阿西替尼挽救性治療，生存期為9.3個(gè)月[37]。但阿西替尼對(duì)于Ph+ALL患者的療效仍需要進(jìn)行更大規(guī)模的臨床前和臨床研究。

5 治療方案的選擇

5.1 誘導(dǎo)治療方案 目前年輕的初發(fā)Ph+ALL患者大多采用TKI聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)ALL誘導(dǎo)方案（如hyper-CVAD方案或多藥化療方案等）治療。雖然該方案緩解率高，但是感染及血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，老年或有嚴(yán)重合并癥的初發(fā)患者耐受性差[7，11]。這些患者可采用強(qiáng)度更小的“無化療”誘導(dǎo)方案，即TKI聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。多項(xiàng)研究已證實(shí)，該方案完全緩解率接近100%，不良反應(yīng)可控，誘導(dǎo)治療死亡率很低[17，38]。但是這種低強(qiáng)度方案腫瘤細(xì)胞清除不足，容易出現(xiàn)耐藥克隆而復(fù)發(fā)。

針對(duì)上述問題，日本學(xué)者提出了一種新的治療策略，該誘導(dǎo)方案分兩步，第一步采用達(dá)沙替尼聯(lián)合糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)治療直至患者達(dá)完全緩解，其目的是最大程度減少患者誘導(dǎo)治療期間的死亡率；第二步采用達(dá)沙替尼聯(lián)合強(qiáng)化化療，其目的是清除MRD、加深緩解程度。結(jié)果顯示該方案完全緩解率達(dá)100%，MRD陰性率達(dá)52.6%，3年生存率為80.5%，3年無進(jìn)展生存率為66.2%[39]。因此，TKI聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可推薦為初發(fā)Ph+ALL患者的誘導(dǎo)治療方案。

5.2 TKI的選擇 目前Ph+ALL患者使用的TKI多為第二代抑制劑如達(dá)沙替尼和尼洛替尼，因?yàn)槠湫Я?qiáng)，與ABL1的親和力高，對(duì)許多伊馬替尼耐藥的BCR-ABL1激酶結(jié)構(gòu)域突變具有活性，并且達(dá)沙替尼具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透能力[1]。然而，目前還不清楚使用這些TKI是否會(huì)改善預(yù)后。一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究分析比較了接受伊馬替尼或達(dá)沙替尼聯(lián)合多藥化療方案的初發(fā)Ph+ALL患者4年生存率和無進(jìn)展生存率。伊馬替尼組和達(dá)沙替尼組的4年生存率分別為69.2%和88.4%（P＜0.05），4年無進(jìn)展生存率分別為48.9%和71.0%（P＜0.01），4年累計(jì)復(fù)發(fā)率率分別為34.4%和19.8%（P＜0.01）[40]。對(duì)于發(fā)生T315I突變的Ph+ALL患者，普納替尼或奧雷巴替尼是有效的選擇。一項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)，初發(fā)Ph+ALL患者接受普納替尼聯(lián)合hyper-CVAD方案治療，完全緩解率為99%，完全分子學(xué)反應(yīng)率為83%，5年生存率為71%，5年無進(jìn)展生存率為67%[4]。接受該方案治療的患者與之前接受達(dá)沙替尼聯(lián)合hyper-CVAD方案治療的患者相比，無進(jìn)展生存率和生存率明顯升高[7]。

綜上所述，目前的研究結(jié)果并沒有顯示哪一代TKI有明顯優(yōu)勢(shì)，如何選擇更多依賴于患者合并癥、耐受性和ABL1基因突變情況。而普納替尼顯示出高抗白血病活性和低復(fù)發(fā)率，是一種合適的選擇，但需注意當(dāng)其與hyper-CVAD聯(lián)合使用時(shí)，毒性反應(yīng)較大。此外鞘內(nèi)化療對(duì)預(yù)防CNSL至關(guān)重要，即使使用達(dá)沙替尼治療的患者，也應(yīng)行鞘內(nèi)注射。

6 小結(jié)

TKI的使用顯著改善了Ph+ALL的預(yù)后，新的治療方法使患者有了更多的選擇。臨床應(yīng)為患者定制個(gè)體化治療方案。對(duì)于年齡較大、合并癥多的患者，可采用TKI聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或降低強(qiáng)度的方案誘導(dǎo)治療。年輕患者可采用TKI聯(lián)合激素或者強(qiáng)烈化療方案誘導(dǎo)治療。誘導(dǎo)治療后MRD陰性患者行allo-HSCT。如果MRD陽性，可采用Blina、InO或者CAR-T清除MRD再行allo-HSCT。對(duì)于沒有合適的供體而無法行allo-HSCT的患者，auto-HSCT也是一種選擇。