兒童體外膜肺支持下腦死亡判定☆

黃慧敏 王靜 李易娟 郭予雄 徐桂興 唐雯 梁玉堅

體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是一種用于難治性心臟和/或呼吸衰竭重癥患者高級生命支持的治療模式，在維持心肺功能穩(wěn)定的同時，也加大了神經(jīng)功能評估的難度，特別在疑似腦死亡患者的自主呼吸激發(fā)試驗（apnea test，AT）判定實施中提出了新的挑戰(zhàn)。根據(jù)國內(nèi)外個案報告[1-3]，近期關(guān)于腦死亡標(biāo)準的國際指南，提出相關(guān)補充意見[4]，國內(nèi)專家也相應(yīng)對ECMO下腦死亡判定方法提出專家修改建議[5]，明確ECMO治療期間腦死亡判定仍需遵循原有方法的基本原則。但臨床順利實施AT仍存重大挑戰(zhàn)，目前國內(nèi)少見相關(guān)案例的實施經(jīng)驗報告。本文回顧性分析兩個中心的循環(huán)不穩(wěn)定重癥兒童ECMO使用下實施腦死亡判定過程，以期為臨床醫(yī)生更好地實施兒童腦死亡判定提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年1月至2021年12月于本院及廣東省人民醫(yī)院接受ECMO支持的重癥兒童，共計598例，其中在ECMO治療期間接受腦死亡判定病例共3例。評估得到患者家屬知情同意。本研究符合倫理委員會所制定的倫理學(xué)標(biāo)準。

1.2 研究方法 收集患兒病史及腦死亡判定過程，并對目前國內(nèi)外文獻報道的ECMO下腦死亡評估案例進行整理和分析（表1），總結(jié)相關(guān)經(jīng)驗。

1.2.1 腦死亡判定方法 第一步，由兩位具有資質(zhì)的臨床醫(yī)生分別進行2次腦死亡判定（兩次間隔＞12 h），根據(jù)我國兒童腦死亡判定標(biāo)準[6]（深昏迷、腦干反射消失、無自主呼吸）進行臨床初步判定。第二步，進行自主呼吸激發(fā)試驗，驗證自主呼吸消失。第三步，進行腦死亡確認試驗，腦電圖、經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler, TCD）、短潛伏期體感誘發(fā)電位（short-latency somatosensory evoked potential, SLSEP），3項中至少2項符合。上述 3 個步驟均符合腦死亡判定標(biāo)準時，判定為腦死亡。

1.2.2 ECMO下自主呼吸激發(fā)試驗方法

1.2.2.1 開始試驗條件 ①膀胱溫度或肛溫≥35℃（中心體溫 ＞35℃）。②收縮壓達到同年齡正常值。如存在低血壓，應(yīng)予升壓藥物。③預(yù)氧合（提前10 min將呼吸機吸氧濃度調(diào)至100%或調(diào)高ECMO的氧濃度）使動脈氧分壓（PaO2）≥200 mmHg。④動脈二氧化碳分壓（PaCO2）35 ～45 mmHg，如低于這一標(biāo)準，可減少呼吸頻率或下調(diào)ECMO氣流量，慢性二氧化碳潴留者PaCO2可＞45 mmHg。

1.2.2.2 步驟 ①將ECMO氧濃度調(diào)至100%； ②撤離呼吸機，氣管插管內(nèi)吸氧； ③每5～10 min查動脈血氣，逐漸下調(diào)ECMO氣流量；④密切觀察血氧飽和度，胸、腹部有無呼吸運動；⑤試驗結(jié)束后恢復(fù)原來的ECMO氣流量及機械通氣

1.2.2.3 結(jié)果判定 PaCO2≥60 mmHg且 PaCO2超過原有水平20 mmHg，仍無呼吸運動，即可判定為無自主呼吸。自主呼吸激發(fā)試驗過程中如出現(xiàn)血氧飽和度下降至85%、血壓下降、心率減慢以及心律失常等，即刻終止試驗，并宣告本次自主呼吸激發(fā)試驗失敗。

2 結(jié)果

2.1 病例1 患兒，男，2歲5個月，因“溺水心肺復(fù)蘇后1 d余”外院轉(zhuǎn)入。患兒溺水被救上岸后對刺激無反應(yīng)，無自主呼吸及心跳，即予心肺復(fù)蘇5 min，送當(dāng)?shù)蒯t(yī)院氣管插管、機械通氣、持續(xù)胸外按壓、擴容、血管活性藥物等處理，約半小時后患兒恢復(fù)心率，血氧飽和度及血壓逐漸回升，但仍處于昏迷狀態(tài)，無自主呼吸，存在心力衰竭，需持續(xù)血管活性藥物、呼吸機輔助通氣，生命體征不穩(wěn)定，病情危重，由救護車轉(zhuǎn)入中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院。入院查體：深昏迷，GCS評分3分，雙側(cè)瞳孔散大，直徑約8 mm，四肢肌張力減弱，肌力0級，深淺反射未引出，腦膜刺激征陰性。腦干反射：雙側(cè)瞳孔對光反射、雙側(cè)角膜反射消失、頭眼反射、前庭眼反射、咳嗽反射消失。較高呼吸機參數(shù)（BIPAP模式，PIP 26 cmH2O，RR 28次/min，PEEP 15 cmH2O，F(xiàn)iO296%，Ti 0.7 s）支持下，SPO2維持在90%～95%，多巴胺、多巴酚丁胺、去甲腎上腺素和腎上腺素聯(lián)合使用下血壓波動在89～110 mmHg /52～70 mmHg，心率160～180次/min，心音低鈍。心臟彩超示：全心運動普遍減低，左心室射血分數(shù) 22%。分別于入院26 h和42.5 h行自主呼吸激發(fā)試驗示無自主呼吸（表2）。入院第10 h行VA-ECMO治療，ECMO治療后10 h、24 h分別行經(jīng)顱多普勒超聲示腦血流信號消失，腦電圖示電靜息。

2.2 病例2 患兒，女，12歲，因“使用煤氣熱水器洗澡時昏迷、心肺復(fù)蘇后2 d余”由外院轉(zhuǎn)入。患兒在洗澡房被發(fā)現(xiàn)昏迷，呼吸、心跳停止，予持續(xù)心肺復(fù)蘇并120送當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，立即呼吸機輔助通氣、反復(fù)腎上腺素推注、去甲腎上腺素、多巴胺治療，心跳未恢復(fù)，血乳酸持續(xù)＞15 mmol/L，入院20 min后建立ECMO生命支持，循環(huán)狀態(tài)逐漸改善，復(fù)蘇后并發(fā)多器官功能損傷（急性腎損傷3期、彌漫性血管內(nèi)凝血、急性胰腺炎），予CRRT、輸血及血制品等支持治療，損傷臟器功能逐漸恢復(fù)，但仍持續(xù)昏迷，為進一步診治轉(zhuǎn)至中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院。入院查體：深昏迷，GCS評分3分，雙側(cè)瞳孔等大，直徑4 mm，全身散在瘀點、瘀斑，四肢肌張力減弱，肌力0級，深淺反射未引出，腦膜刺激征陰性。腦干反射：雙側(cè)瞳孔對光反射、雙側(cè)角膜反射消失、頭眼反射、前庭眼反射、咳嗽反射消失。并分別于入院57 h和78 h行自主呼吸激發(fā)試驗示無自主呼吸（表2）。分別于入院第3天、第4天行腦電圖示電靜息（兩次間隔＞12 h），SLSEP示刺激正中神經(jīng)雙側(cè)N9存在，N13、P14、N18和 N20消失，均符合腦死亡判定標(biāo)準[6]。

2.3 病例3 患兒，男，11歲，因“猝倒14 h，心肺復(fù)蘇成功后13 h”外院轉(zhuǎn)入?；純夯顒訒r突然倒地，呼之不應(yīng)，15～30 min后送至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，發(fā)現(xiàn)無自主呼吸及心跳，搶救1 h后恢復(fù)自主心跳及微弱呼吸，呼吸機輔助通氣，脈搏118次/min，血壓測不出，多巴胺、去甲腎上腺素升壓治療稍好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)至廣東省人民醫(yī)院進一步治療。入院查體：深昏迷, GCS評分3分，全身可見花斑紋，雙側(cè)瞳孔等大，直徑1.5 mm，對光反射極遲鈍，雙側(cè)角膜反射消失，咳嗽反射消失，四肢濕冷，CRT＞3 s，足背動脈搏動微弱。四肢肌張力減弱，肌力0級，深淺反射未引出，腦膜刺激征陰性。入院后大劑量血管活性藥下血壓不能維持，心臟彩超示：主動脈瓣狹窄（重度），三尖瓣返流（中度），二尖瓣返流（輕度），左室收縮功能減退，EF 30%。入院6 h予ECMO支持治療，入院11 h腦干反射：雙側(cè)瞳孔對光反射、雙側(cè)角膜反射消失、頭眼反射、前庭眼反射、咳嗽反射消失。分別于入院第94 h和110 h行自主呼吸激發(fā)試驗示無自主呼吸（詳見表2）。分別于入院第3天、第4天行腦電圖示電靜息，SLSEP示雙側(cè)正中神經(jīng)N9、N13存在，P14、N18、N20消失。TCD示雙側(cè)大腦中動脈、基底動脈、腦血流信號消失。

上述3例根據(jù)我國兒童腦死亡診斷標(biāo)準[6]，均符合腦死亡判定標(biāo)準，均已排除引起可逆性昏迷的因素?；仡檱鴥?nèi)外文獻，目前報告的ECMO下腦死亡判定兒童文獻共6篇[2-3,7-10]，來自5個國家，年齡為4個月～17歲，共13個病例，所有案例臨床檢查存在腦干反射消失，其中11例實施AT判定，4例行腦電圖、3例行TCD、1例行SLSEP的確認試驗（表1）。通過AT判定腦死亡的患兒中，7例實施了2次AT判定，4例只行1次判定，總AT判定次數(shù)為18例次，具體判定方法如表2所示。

表1 文獻報告的體外膜肺下兒童腦死亡判定案例

表2 國內(nèi)外兒童自主呼吸激發(fā)試驗方法的比較

3 討論

腦死亡是包括腦干在內(nèi)的全腦功能不可逆轉(zhuǎn)喪失。自主呼吸激發(fā)試驗是腦死亡判定的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但對自身心肺功能差和無連續(xù)血流的VAECMO患者是一項重大挑戰(zhàn)。ECMO支持下的患者即使在暫停機械通氣時也能通過膜氧合器維持血液中良好的二氧化碳分壓及PH狀態(tài)，因此ECMO支持下AT判定在遵循原有AT原則基礎(chǔ)上，其操作流程更為特殊和復(fù)雜。ECMO患者病情通常更為復(fù)雜、危重，對該部分患兒進行AT判定，可能導(dǎo)致低氧血癥、低血壓，危機患兒生命，因此部分研究認為ECMO患者如不能進行自主呼吸試驗，應(yīng)以輔助檢查替代。兒童ECMO下AT判定的相關(guān)研究較少，探尋相對安全的AT判定實施方式，可更好的完善對ECMO兒童腦死亡的判定流程。本文通過分享國內(nèi)兩個中心判定經(jīng)驗及結(jié)合國外案例報告，為我國兒童ECMO下腦死亡判定的安全實施提供參考。

ECMO下二氧化碳清除與氣流量大小密切相關(guān)，降低ECMO氣流量是實施AT判定最常用的方式。但氣流量減少的同時會影響氧合，GIANI等[11]報告8%的ECMO患者在AT實施過程中因伴有嚴重低氧血癥（PaO2＜40 mmHg）而中止試驗。因此，把握好AT過程中氣流量降低的程度及速度是成功完成AT的關(guān)鍵。國家衛(wèi)生健康委員會腦損傷質(zhì)控評價中心在2021年發(fā)布了《腦死亡判定標(biāo)準與操作規(guī)范：專家補充意見（2021）》[5]，推薦通過下調(diào)氣流量至0.5～1 L/min進行ECMO下的AT判定。雖然兒童AT判定標(biāo)準與成人相似，但兒童并非成人的縮版，不同年齡段的具體操作方法可能存在差異，而目前兒童ECMO下AT判定報道的經(jīng)驗尚少，因此指南暫未出臺兒童ECMO氣流量下降程度及速度的具體建議[12]。本文總結(jié)了國內(nèi)兩個中心判定情況及目前國內(nèi)外已報告的經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)除案例6第一次判定和案例7沒有下調(diào)氣流量外，所有兒童案例的AT均需將ECMO氣流量降至≤1 L/min才能完成，其下降程度與AT實施前氣流量水平可能有關(guān)。若判定前氣流量在4.5 L/min以上，則氣流量降至1 L/min即可完成AT。但相當(dāng)多的案例（9/24，37.5%）需將氣流量降至＜0.5 L/min才能完成AT。此外，同樣是2歲左右的兒童（案例6、7、11和本文病例1），其氣流量下降波動在0.1 ～1 L/min，跨度較大，說明氣流量下降程度與年齡可能關(guān)系不大，但與AT前氣流量水平可能有關(guān)，此關(guān)系有待進一步研究探討。

設(shè)置ECMO氣流量下降速度，在不同醫(yī)院存在差別，有的采用直接下降氣流量方法，有的采取逐漸下調(diào)氣流量方法，孰優(yōu)孰劣，目前尚不清楚。但鑒于氣流量下降的目標(biāo)值個體差異較大，可能后者更有助于AT的順利完成。我國最新的腦死亡判定專家補充意見同樣主張采用逐漸下調(diào)氣流量的方法[5]，這可能也與逐漸下調(diào)法AT的不良反應(yīng)發(fā)生率較低有關(guān)。目前報道的24例次兒童AT試驗中，采用逐漸下調(diào)氣流量方式的AT未出現(xiàn)不良反應(yīng)，采用直接下調(diào)氣流量方法的21例次中4例次（4/21，19.0%）發(fā)生低血壓或低血氧。本文報告的病例2和案例XI也是采用逐漸下調(diào)氣流量方式完成。建議可采取5～10 min根據(jù)血氣情況下調(diào)1次ECMO氣流量，每次下調(diào)1～1.5 L/min的方法逐步下調(diào)氣流量，若AT前氣流量在＜1 L/min，可予直接下調(diào)。

此外，完成ECMO下AT實施的另一方式是通過呼吸機或ECMO氧合器在循環(huán)血液中加入CO2。該方法可以使PaCO2的升高更快，減少AT測試時間，并減輕與低氧血癥相關(guān)的潛在并發(fā)癥，因此當(dāng)案例3 A在以下調(diào)氣流量方式實施AT過程中出現(xiàn)嚴重低氧血癥時加用循環(huán)輸注CO2的方式以完成試驗。此外案例7也是通過該方式順利完成AT。由于二氧化碳是一種直接的血管舒張劑，理論上可能會導(dǎo)致低血壓發(fā)生風(fēng)險增加，在此過程中可以用回路泵血流的血流動力學(xué)支持，以及按需給予血管活性藥物維持血壓。目前兒童病例報道中沒有看到相關(guān)不良反應(yīng)的報告，但由于報告的案例較少，其安全性仍需進一步研究探討。

兒童ECMO下腦死亡判定是一項重大挑戰(zhàn),目前發(fā)表的ECMO下腦死亡評估方法中自主呼吸激發(fā)試驗是判定的關(guān)鍵，也是實踐活動中遇到問題最多的部分。不同國家的具體實施方法存在差異。本文通過報道國內(nèi)兩個中心的判定過程及總結(jié)國內(nèi)外案例報道經(jīng)驗，為我國兒童ECMO下腦死亡判定的安全實施提供更好的參考。