誤診為結核性腦膜炎自身免疫性膠質纖維酸性蛋白星形細胞病1例

蔡彤彤 朱勇冬 周厚仕 林麒 張玉虎

自身免疫性膠質纖維酸性蛋白星形細胞?。╝utoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy）是一種新近發(fā)現的中樞神經系統(tǒng)自身免疫性疾病，臨床上相對罕見、表現多樣且無特異性。現報告汕頭市中心醫(yī)院神經內科 2021年5月收治的1例誤診為結核性腦膜炎的GFAP星形細胞病患者，分析其臨床表現、影像特征、診療情況，以期提高臨床工作者對其認識，避免誤診及漏診。

1 臨床資料

患者，男，58歲，因“發(fā)熱1個月，加重伴亂語3 d”于2021年5月1日入院?；颊呷朐呵?個月無明顯原因出現發(fā)熱，多于午后及夜間出現，最高未超過38°C，伴有盜汗、體質量下降，服用抗感染、解熱鎮(zhèn)痛藥物第二天晨起體溫可恢復至正常，未引起重視。3 d前出現高熱，體溫最高達39.5°C，伴有亂語，而來我院急診，擬“發(fā)熱、亂語查因”收入我科。自起病以來，患者輕微頭痛，無頭暈，無惡心、嘔吐，無畏寒、寒顫，食欲睡眠差，二便正常，體質量較前下降約3 kg。

入院查體：體溫38.6℃，脈搏105次/min，呼吸20次/min，血壓120 mmHg /75 mmHg，神志清楚，精神疲乏，定向力正常，記憶力和計算力粗測略有下降，雙側瞳孔等圓等大，直徑約2.5 mm，對光反射靈敏，鼻唇溝對稱，構音清，咽反射存在，舌居中，四肢肌張力正常，四肢肌力4+級，雙側指鼻試驗準確，跟膝脛試驗及 Romberg征不配合，四肢腱反射（+），雙側Babinski征（-），腦膜刺激征可疑陽性。

入院診治：三大常規(guī)、生化全套、甲狀腺功能、止凝血、傳染病八項、腫瘤標志物、風濕三項、免疫五項、抗核抗體譜、降鈣素原、PPD、T-SPOT均未見異常，ESR 39 mm/h（正常值0～20 mm/h）。胸部+全腹部CT示：①雙肺下葉少許炎癥，主動脈硬化；②脂肪肝；③左腎小結石，前列腺鈣化。全身PET-CT未見異常代謝征象。24 h視頻腦電圖，正常范圍腦電圖。腰椎穿刺，腦脊液壓力210 mmH2O（正常值80～180 mmH2O）、常規(guī)檢查+生化組合示，白細胞0.140×109/L（正常值0～0.008×109/L），淋巴細胞比例99%，氯化物116.1 mmol/L（正常值120～132 mmol/L），葡萄糖 3.07 mmol/L（正常值 2.8～4.5 mmol/L）(對應血糖 6.94 mmol/L)，蛋白1.61 g/L（正常值0.15～0.45 g/L），涂片找菌未見異常；腦脊液病原微生物高通量二代測序：陰性。頭顱MRI+增強：左側額葉皮層下、放射冠及雙側側腦室旁少許腔隙性梗死灶，見圖1。

圖 1 入院后首次頭部MRI+增強 僅可見左側額葉皮層下、放射冠及雙側側腦室旁少許腔隙性梗塞灶，在增強上（D～F）無明顯強化。

入院后給予阿昔洛韋及頭孢曲松抗病毒、抗感染，激素（地塞米松10 mg，每天1次）抗炎，甘露醇脫水?；颊呷杂邪l(fā)熱，體溫最高達40°C，伴有畏寒及肢體抖動，意識障礙加重（昏睡），復查腰椎穿刺，腦脊液壓力150 mmH2O、常規(guī)檢查+生化組合示白細胞0.138×109/L，淋巴細胞 97.8%，氯化物 115.3 mmol/L，葡萄糖 1.8 mmol/L（對應血糖5.0 mmol/L），蛋白 0.91 g/L，涂片找菌未見異常，腦脊液病原微生物二代測序陰性，結核分枝桿菌及利福平耐藥檢測（XPERT MTB/RIF）陰性?？紤]患者入院前1個月已存在發(fā)熱、盜汗、消瘦等結核中毒癥狀，腦脊液淋巴細胞增多、葡萄糖和氯化物下降、蛋白升高，積極抗感染、抗病毒、抗炎并未奏效，給予經驗性抗結核治療，增加地塞米松用量至20 mg抗炎，第二天患者體溫恢復正常，復查頭顱MRI+增強：雙側側腦室、基底節(jié)區(qū)、丘腦斑片狀、條索狀異常信號，提示炎癥可能，見圖2。再次行腰椎穿刺：腦脊液壓力、白細胞、葡萄糖和氯化物正常，蛋白1.45 g/L，中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘四項中腦脊液抗GFAP抗體陽性（1:100）。

圖2 入院后復查頭部MRI+增強 可見雙側側腦室、基底節(jié)區(qū)、丘腦斑片狀、條索狀T2- flair高信號（B、C，黑色箭頭）在增強上（D-F）可見輕微強化。

最后診斷：自身免疫性GFAP星形膠質細胞病。予甲潑尼龍及免疫球蛋白沖擊治療，患者癥狀好轉出院，激素逐步減量，加用嗎替麥考酚酯加強免疫抑制治療。3個月后復診，復查頭顱MRI增強提示病灶基本消退，腦脊液抗GFAP抗體陽性（1:32）。

2 討論

膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidprotein, GFAP）具有調節(jié)突觸、維持星形膠質細胞形態(tài)穩(wěn)定、參與血腦屏障形成等生物學功能[1]。2016年首次將GFAP免疫球蛋白G（GFAP immunoglobulin G，GFAP-IgG）作為特異性標記物命名自身免疫性膠質纖維酸性蛋白星形細胞?。╝utoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy）[2]。該病臨床相對罕見且表現無特異性，容易誤診及漏診，常見癥狀有發(fā)熱、頭痛、意識障礙以及癲癇發(fā)作[3]。目前其發(fā)病機制尚不完全明確，先前研究提示可能與腫瘤和感染相關。FLANAGAN等[4]的研究隊列中有34%的患者檢出腫瘤，相較于國外患者，HUANG等[5]納入的40例患者僅有5例檢出腫瘤，本例患者PET-CT檢查同樣未發(fā)現腫瘤。LONG等[6]納入19例患者，僅有2例患者有單純皰疹病毒感染，且除單純皰疹病毒[7]外并未有其他病原微生物被證實與GFAP星形膠質細胞病有關。本例患者兩次腦脊液病原微生物高通量測序均陰性，也提示感染并不能完整解釋該病的發(fā)病機制。因為GFAP是細胞內抗原，GFAP抗體不能在細胞膜和它結合，所以GFAP-IgG是否為致病仍存在爭議，目前認為它可能介導了細胞毒性T細胞反應，引起炎癥細胞募集，最終使神經組織受到攻擊，出現相應神經功能障礙[8-9]。

該病的主要病理改變是血管周圍炎癥、星形膠質細胞和神經元丟失。血管周圍炎癥垂直于側腦室旁分布的特點使我們可以在頭顱MRI增強觀察到線狀和斑片狀強化的改變[6]。MRI是該病首選的檢查手段，LONG等[6]納入的19例患者有17例MRI檢出異常，其中8例表現為垂直于側腦室線性增強的特征性改變。FANG等[2]和FLANAGAN等[4]的研究也表明約50%患者在MRI上會出現特征性影像改變，其它非特異的影像表現包括腦室旁和雙側丘腦后部T2-flair高信號、軟腦膜及室管膜增強[10]。本例患者復查的頭顱MRI可以看到基底節(jié)區(qū)、丘腦條索狀、斑片狀T2-flair高信號，但表現并不典型。

GFAP星形膠質細胞病患者腦脊液壓力可以正?；蛘咻p度升高，大部分腦脊液常規(guī)和生化呈現淋巴細胞增多、蛋白升高的非特異性炎癥改變[4]。不同于感染性腦膜炎，因為沒有病原微生物的糖酵解消耗，GFAP星形膠質細胞病與其他中樞神經系統(tǒng)免疫性疾病一樣，通常不會出現腦脊液葡萄糖和氯化物降低，正是這種類似結核性腦膜炎的腦脊液改變給我們的診治過程增加了很多困難。雖然本例患者PPD、T-SPOT、XPERT、腦脊液病原微生物高通量測序結果均不支持結核性腦膜炎的診斷，但在抗感染、抗病毒、激素抗炎治療后腦脊液葡萄糖和氯化物仍進行性下降，病情惡化，加上入院前已有1個月的發(fā)熱、盜汗、消瘦癥狀，使得我們不能完全排除結核性腦膜炎的診斷并且經驗性地給予了抗結核治療。YANG等[11]曾報告2例GFAP星形膠質細胞病，2例患者均表現發(fā)熱、頭痛，腦脊液淋巴細胞增多，蛋白升高，葡萄糖下降，但沒有像本例患者一樣出現氯化物下降。本例患者腦脊液葡萄糖和氯化物下降的原因仍不明確，日本學者[3,12]發(fā)現部分GFAP星形膠質細胞病患者腦脊液ADA水平會出現短暫性升高，腦脊液ADA 水平升高通常被認為是結核性腦膜炎的特點，ADA＞8 U/L 高度提示結核性腦膜炎[13]，但GFAP星形膠質細胞病腦脊液葡萄糖、氯化物下降與ADA升高是否關聯(lián)目前仍不清楚。

GFAP星形細胞病急性期的治療主要為激素和丙種球蛋白沖擊以及血漿置換，維持階段的方案主要是激素、免疫抑制劑口服序貫治療。70%患者對激素反應良好，但有部分患者對治療反應不佳并且容易復發(fā)[14]。對于存在廣泛中樞神經系統(tǒng)損傷和抗體高滴度的患者，單純使用激素或丙種球蛋白沖擊通常療效不佳，對于此類患者，復合血漿交換、蛋白A免疫吸附[15]以及使用免疫抑制可能有臨床獲益[16]，因此，對本例患者，加用嗎替麥考酚酯強化免疫抑制治療。

綜上所述，本文報告了1例臨床癥狀、腦脊液改變與結核性腦膜炎非常類似的GFAP星形細胞病，這在臨床上非常罕見，極易誤診，這提示在臨床上遇到此類患者，應想到GFAP星形細胞病[17-18]，盡早完善GFAP-IgG檢測并給予有力的免疫抑制治療，特別是MRI可以看到特征性影像時。