三陰性乳腺癌臨床及超聲表現(xiàn)與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性分析

常乾坤，白春強(qiáng)，王偉芳，丁智超

0 引 言

三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)均為陰性的乳腺癌，在所有乳腺癌中約占15%～20%[1]。TNBC與其他類型乳腺癌相比，具有組織學(xué)級(jí)別高、發(fā)病年齡早、預(yù)后差及易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)[2]。有研究認(rèn)為，早期發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)TNBC的預(yù)后管理有較高的價(jià)值[3]。但有關(guān)臨床病理特征及超聲表現(xiàn)對(duì)TNBC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素分析的研究較少，因樣本量的不同，研究結(jié)果各不相同。本研究旨在探討TNBC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2017年6月至2021年5月在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺外科197例TNBC女性患者的臨床資料。年齡30～81歲，平均年齡(53.8±9.6)歲。依據(jù)是否出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為轉(zhuǎn)移組(n=64)和非轉(zhuǎn)移組(n=133)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為TNBC者；②單側(cè)單發(fā)病灶者；③術(shù)前行常規(guī)乳腺超聲檢查并有完整超聲及臨床病理資料者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床或病理學(xué)資料不完整者；②術(shù)前接受局部放療、內(nèi)分泌治療及全身化療者。本研究已經(jīng)過承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：CYFYLL2022012)，患者均簽署知情同意書。

1.2儀器與方法應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀(Philips EPIQ5、Philips EPIQ7)，L12-5線陣探頭，選用乳腺模式?；颊咂脚P位，雙手抱頭，充分暴露雙側(cè)乳腺及腋下，以乳頭為中心采用時(shí)鐘法放射狀掃查，切面相互覆蓋，避免盲區(qū)，發(fā)現(xiàn)腫物后，以點(diǎn)鐘方向記錄腫物位置，參照美國(guó)放射學(xué)會(huì)第5版乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)[4]及乳腺疾病超聲檢查質(zhì)量控制專家共識(shí)(2019版)[5]中的描述對(duì)乳腺腫物進(jìn)行評(píng)估，包括腫塊位置、直徑、縱橫比、形態(tài)、邊緣、內(nèi)部回聲、內(nèi)部血流、是否鈣化、后方回聲變化、腋窩淋巴結(jié)超聲情況及距乳頭距離等。

所有標(biāo)本經(jīng)石蠟包埋、切片后進(jìn)行HE染色及免疫組織化學(xué)檢查。HE染色標(biāo)本記錄內(nèi)容包括病理類型、組織學(xué)分級(jí)。免疫組化檢測(cè)ER、PR、HER-2、Ki-67、P53的表達(dá)情況，ER、PR結(jié)果：當(dāng)視野中腫瘤細(xì)胞核著色細(xì)胞數(shù)<1%為陰性，≥1%為陽(yáng)性。HER2結(jié)果：0或1+為陰性，3+為陽(yáng)性，2+為HER2表達(dá)不確定，需進(jìn)一步用熒光原位雜交(fluorescence in situ hyberdization，F(xiàn)ISH)擴(kuò)增來(lái)驗(yàn)證[6]。ER、PR、HER2均陰性為TNBC患者。

1.3評(píng)估指標(biāo)腫塊位置分為外上、外下、內(nèi)上及內(nèi)下象限；腫物直徑分為≤2 cm、2～5 cm、>5 cm；形態(tài)分為規(guī)則、不規(guī)則；邊緣分為光整、模糊；內(nèi)部回聲分為均勻、不均勻；按Adler等[7]半定量法觀察腫物內(nèi)血流信號(hào)并進(jìn)行分級(jí)，0-Ⅰ級(jí)定義為乏血供，Ⅱ-Ⅲ級(jí)定義為富血供；鈣化分為有鈣化、無(wú)鈣化；后方回聲變化分為無(wú)變化、衰減、增強(qiáng)；腋窩淋巴結(jié)超聲分為陽(yáng)性、陰性，符合以下任一項(xiàng)表現(xiàn)即視為陽(yáng)性：淋巴結(jié)呈圓形或縱橫比<2，皮質(zhì)厚度超過2 mm，中央髓質(zhì)變薄，淋巴結(jié)門偏移或消失，淋巴結(jié)血流形態(tài)的異常；距乳頭距離≤2 cm為中央?yún)^(qū)，>2 cm為周圍區(qū)。由2位高年資主治醫(yī)師分別觀察圖像并記錄數(shù)據(jù)，如意見不一致則由1位副主任醫(yī)師共同商討，達(dá)成一致后記錄數(shù)據(jù)。

記錄患者年齡、絕經(jīng)情況、體重指數(shù)、組織學(xué)分級(jí)、P53、Ki-67等。將患者分為≤45歲，>45歲、≤55歲和>55歲三個(gè)年齡組；絕經(jīng)情況分為絕經(jīng)、未絕經(jīng)；體重指數(shù)(BMI)分為≥25 kg/m2和<25 kg/m2兩組；組織學(xué)分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)為低級(jí)別組，Ⅱ～Ⅲ、Ⅲ級(jí)為高級(jí)別組；P53按陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)進(jìn)行分級(jí)：≥10%定義為陽(yáng)性；采用中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)，定義Ki-67增殖指數(shù)≤14%為低增殖組，>14%為高增殖組[8]。

2 結(jié) 果

2.1 超聲表現(xiàn)與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組患者腫物縱橫比、形態(tài)、邊緣等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),象限、直徑、腋窩淋巴結(jié)超聲比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表 1 TNBC患者腫物超聲表現(xiàn)比較[n(%)]

2.2臨床病理特征與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組患者年齡、是否絕經(jīng)、P53比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),組織學(xué)分級(jí)、體重指數(shù)、Ki-67比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表 2 TNBC患者臨床病理特征比較[n(%)]

2.3TNBC患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析將象限、直徑、腋窩淋巴結(jié)超聲、組織學(xué)分級(jí)、體重指數(shù)、Ki-67納入二元Logistic回歸進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示象限(OR=0.589)、腋窩淋巴結(jié)超聲(OR=8.491)為TNBC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素(P<0.05)。見表3。

表 3 TNBC患者臨床病理特征及超聲表現(xiàn)與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性分析

3 討 論

隨著早期乳腺癌檢出率的增加，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率略有下降，但仍有50%～75%患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此準(zhǔn)確評(píng)估是否出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)乳腺癌的臨床分期和手術(shù)方案的制訂非常重要。

目前指南認(rèn)為淋巴結(jié)體積增大、呈圓形、縱橫比<2、皮質(zhì)厚度超過2 mm、淋巴結(jié)門偏移或消失、淋巴結(jié)血流形態(tài)異常等是超聲診斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可靠指征[5]。乳腺癌患者發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移早期階段，癌細(xì)胞最先侵犯淋巴管及邊緣竇，從而出現(xiàn)局部皮質(zhì)增厚現(xiàn)象；大量癌細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí)，出現(xiàn)淋巴結(jié)體積增大、呈圓形。侵犯淋巴結(jié)門時(shí)，破壞脂肪組織、髓質(zhì)淋巴竇，導(dǎo)致淋巴結(jié)門偏移或消失。由于腫瘤新生血管的產(chǎn)生，正常門型血流受破壞，淋巴結(jié)出現(xiàn)周邊型或混合型血流分布[9]。因TNBC癌組織分化程度差、腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)力強(qiáng)、較早發(fā)生淋巴結(jié)浸潤(rùn)等原因，有研究結(jié)果提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況是TNBC患者的獨(dú)立預(yù)后影響因素，約50%TNBC患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，主要病理類型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，且大多數(shù)組織學(xué)分級(jí)為Ⅲ級(jí)[10-11]。本研究結(jié)果顯示，腋窩淋巴結(jié)超聲情況轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可作為預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素。本研究中腋窩淋巴結(jié)超聲情況預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為75%，假陽(yáng)性率為25.5%，提示有一部分腋窩淋巴結(jié)超聲陽(yáng)性患者淋巴結(jié)聲像圖雖符合轉(zhuǎn)移征象，有可能是免疫反應(yīng)增生引起，并非真正的轉(zhuǎn)移。

關(guān)于腫物所在象限是否是預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素文章較多，多數(shù)研究顯示腫物所在象限不能作為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[12-13]。但在本研究中發(fā)現(xiàn)，TNBC腫物所在象限在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且可作為預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素。分析原因可能為：1本研究中樣本量為197例，與相關(guān)研究比較，樣本量大；2可能與乳腺淋巴管的回流有關(guān)，本研究中腫物多位于外上象限(64.5%)，乳房外側(cè)和上部大部分淋巴液引流至腋窩淋巴結(jié)，內(nèi)側(cè)淋巴液大部分引流至胸骨旁淋巴結(jié)，這可能是外上象限的腫物更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的原因。

因TNBC具有侵襲性強(qiáng)、快速增殖等特點(diǎn)，早期腫物可表現(xiàn)形態(tài)規(guī)則，隨著腫物直徑增長(zhǎng)，腫物形態(tài)不規(guī)整、邊緣分葉及成角改變更明顯，這種形態(tài)學(xué)的改變也體現(xiàn)出TNBC逐漸浸潤(rùn)進(jìn)展的過程[14-15]。本研究單因素分析中，腫物直徑呈現(xiàn)與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，但在多因素分析中腫物直徑、邊緣、形態(tài)、縱橫比、內(nèi)部回聲、后方回聲變化等與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)性。盡管原發(fā)灶超聲表現(xiàn)在一定程度上能反映出侵襲程度，但在提示腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上的作用仍有限。提示我們需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證二者是否存在相關(guān)性。

本研究組織學(xué)分級(jí)、Ki-67在單因素分析中與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，但其與P53一樣在多因素分析中均未呈現(xiàn)出與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。上述病理因素與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究與既往有關(guān)報(bào)道結(jié)論差異較大[16-19]，這可能與樣本量有關(guān)，還可能與不同醫(yī)院對(duì)標(biāo)志物的判定界值不同有關(guān)。

綜上所述，本研究顯示腫物位于外上象限、腋窩淋巴結(jié)超聲陽(yáng)性對(duì)TNBC患者是否出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有提示作用。本研究不足之處在于樣本量少，仍需收集數(shù)據(jù)完善，對(duì)TNBC患者淋巴結(jié)負(fù)荷進(jìn)行進(jìn)一步研究。